Los científicos vincularon cambios genéticos con el cáncer infantil
, por Nadia Jaber
Las variantes estructurales ocurren cuando se eliminan, duplican o introducen cromosomas enteros (amarillos y morados) o trozos grandes de un cromosoma (morados o rosas) durante la división celular.
En un nuevo estudio se identificó un conjunto de cambios genéticos que es probable que influyan en la formación del cáncer en los niños. Según los hallazgos, los cambios genómicos que afectan a trozos grandes de ADN, llamados variantes estructurales, son un factor responsable de alrededor del 1 % al 6 % de los tumores sólidos infantiles.
Las variantes estructurales ocurren cuando hay trozos grandes del genoma que se eliminan, se añaden, se duplican, se invierten o cambian de lugar durante la división celular. Los investigadores se centraron en las variantes estructurales de la línea germinal, es decir, las que están presentes al nacer y se suelen heredar de uno de los padres.
El equipo del estudio analizó los genomas de más de 1700 niños con neuroblastoma, sarcoma de Ewing u osteosarcoma. Para comparar, también analizaron los genomas de los padres de los niños y de otros adultos que no eran familiares (no emparentados) y que no tenían cáncer.
Descubrieron que, en comparación con los adultos sin cáncer, los niños con cáncer tenían más variantes estructurales con pronóstico de que cambiarían la función de un gen. Además, en comparación con las niñas, era mucho más probable que los varones tuvieran variantes estructurales que incluían trozos muy grandes de ADN.
Los resultados del estudio que financió el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se publicaron el 3 de enero en la revista Science.
“Desde la perspectiva de la investigación, este [estudio] es como abrir [una] nueva ruta”, comentó el codirector del estudio, el doctor Ryan Collins, biólogo computacional del Instituto Oncológico Dana-Farber. “Demuestra que esta es una clase entera de variaciones genéticas que... desempeña una función en el riesgo de una persona de tener cáncer en una etapa temprana de la vida, al menos en las tres enfermedades que estudiamos”, comentó el doctor Collins.
Los hallazgos ayudarán a que los investigadores “entiendan mejor las características biológicas iniciales que llevan a estas enfermedades”, indicó el otro codirector del estudio, el doctor Riaz Gillani, oncólogo pediatra del Instituto Oncológico Dana-Farber.
Y al entender mejor, esperamos que los científicos encuentren tratamientos que se dirijan con precisión a esas características biológicas, agregó el doctor Gillani. Explicó que estos tratamientos dirigidos tendrían varias ventajas sobre el método poco preciso de la quimioterapia y la radioterapia vigente que se usa para tratar la mayoría de los tumores sólidos infantiles.
Causas genéticas del cáncer infantil
Los daños en el ADN que alteran el funcionamiento de las células, sobre todo la manera en que se forman y se multiplican, causan el cáncer.
En los adultos, se piensa que el cáncer tarda décadas en aparecer ya que el daño en el ADN se acumula con el tiempo, sobre todo por la exposición a carcinógenos y errores naturales que ocurren cuando las células se multiplican.
Pero en los niños que tienen cáncer antes de cumplir un año, la historia es muy diferente. Estos niños no vivieron lo suficiente para acumular muchos daños en el ADN por los carcinógenos y los errores naturales en el ADN, por lo que muchos expertos sospechan que los cánceres infantiles se deben en su mayoría a cambios genéticos hereditarios.
En la actualidad, los cambios genéticos hereditarios se identifican como causantes del 8 % al 10 % de los cánceres infantiles, algo parecido a lo que se observa en los tumores de los adultos.
Pero ese cálculo se basa casi por completo en estudios sobre “cambios y variaciones pequeñas en el genoma”, como los cambios de una sola letra en el código del ADN, comentó la doctora Jaime Guidry Auvil, directora de la Oficina de Intercambio de Datos del NCI. La doctora Guidry Auvil dirigió varios proyectos del genoma del cáncer infantil, pero no participó en el nuevo estudio.
Las variantes estructurales, que afectan de 50 a más de 1 millón de letras de ADN, han sido más difíciles de estudiar porque hay limitaciones en las técnicas tradicionales de secuenciación del ADN, explicó el doctor Collins.
“Solo hace poco empezamos a entender cómo detectar estos tipos de reordenamientos de la línea germinal en el genoma humano”, comentó.
Las variantes estructurales alteran genes clave
Para identificar las variantes estructurales de la línea germinal que aumentan el riesgo de cáncer infantil, el equipo comparó el ADN de alrededor de 1700 niños con cáncer, más de 900 padres de esos niños y más de 6000 adultos sin cáncer no emparentados.
La persona promedio posee miles de variantes estructurales, explicó el doctor Collins, y los investigadores encontraron más de 5000 variantes estructurales de la línea germinal en cada participante del estudio.
Pero, en comparación con los padres y los adultos no emparentados, los niños tenían un promedio de 6 a 10 variantes estructurales más cuyo pronóstico indicaba que cambiarían el funcionamiento de un gen. En muchos casos, la variante estructural eliminaba un trozo grande de un gen.
Se observó que el porcentaje de las variantes que afectaban a genes conocidos del cáncer o genes que causan cánceres hereditarios era bajo. Por ejemplo, un conjunto pequeño de variantes estructurales en los niños con sarcoma de Ewing y neuroblastoma anularon la actividad de genes conocidos del cáncer que ayudan a reparar el ADN dañado.
Otras variantes estructurales afectaron a genes esenciales para la formación del órgano o tejido donde se originó el cáncer. El neuroblastoma, por ejemplo, se inicia en las células nerviosas, y varios genes importantes para la formación de las células nerviosas tuvieron cambios estructurales en los niños con neuroblastoma.
Estos hallazgos resaltan la importancia de examinar las variantes estructurales a gran escala, comentó la doctora Guidry Auvil. “Por fortuna, tenemos datos de la secuenciación del genoma completo de muchos proyectos de cáncer infantil para analizar”, añadió y dio ejemplos, como la Investigación con Aplicaciones Terapéuticas para Generar Tratamientos Eficaces (TARGET), el Programa de Investigación Infantil Gabriella Miller Kids First y la Iniciativa de Datos sobre el Cáncer Infantil.
Los niños varones con cáncer tienen más variantes estructurales grandes
Los investigadores también se concentraron en variantes estructurales grandes, es decir, que incluían más de 1 millón de letras del ADN. Las variantes estructurales grandes aumentan el riesgo de algunos trastornos del desarrollo, por lo que el equipo dedujo que quizás también influían en el cáncer infantil.
Como sospecharon, en comparación con los adultos, era más probable que los niños tuvieran una variante estructural grande.
Pero la sorpresa fue descubrir que la diferencia se debió por completo a la frecuencia alta de variantes estructurales en los niños varones con cáncer, cuya probabilidad de tener variantes estructurales grandes era mucho mayor que la de los hombres sin cáncer.
De nuevo, muy pocas de esas variantes afectaban a genes conocidos del cáncer. Por el contrario, aparecían dispersos al azar por todo el genoma.
Ese hallazgo es desconcertante e interesante, indicó el doctor Collins, porque casi garantiza que “es probable que haya genes de riesgo específicos del cáncer infantil que aún no hemos descubierto”.
“Tenemos que profundizar más que lo que hacemos en la investigación tradicional [de genes del cáncer conocidos], sobre todo en estos tumores que aparecen en los niños de muy corta edad”, coincidió la doctora Guidry Auvil.
“Debemos analizar todos los datos con la mente un poco más abierta”, agregó.
En general, los investigadores calcularon que las variantes estructurales intervienen en la formación del 1 % al 6 % de los neuroblastomas, los sarcomas de Ewing y los osteosarcomas. Es un cálculo que es limitado porque el número de niños en el estudio es relativamente bajo y se excluyeron ciertos tipos de variantes estructurales por cuestiones técnicas, señaló el equipo.
No hay una sola causa del cáncer infantil
Los cambios genéticos de la línea germinal son los que están presentes en todas las células del cuerpo al nacer. Los investigadores descubrieron en el estudio que casi todas las variantes estructurales de la línea germinal presentes en el ADN de los niños con cáncer se heredaron de uno de los padres.
Pero como los padres de estos niños no tenían cáncer, el hallazgo indica que es probable que haya otros factores en juego, explicó el doctor Collins.
Se tiende a pensar “en la causa y el gen” del cáncer, comentó el doctor Gillani, pero el cáncer rara vez es el resultado de una sola causa.
El doctor Collins añadió que “el siguiente paso obvio es adoptar una visión integral de todo lo que está en los genomas de estos niños”, es decir, las variantes estructurales, así como las mutaciones pequeñas y otros cambios genéticos. “Ya hay estudios de seguimiento en curso sobre ese enfoque”, comentó.
La doctora Guidry Auvil estuvo de acuerdo y dijo: “Creo que perjudicamos a los pacientes de cáncer si no recopilamos toda la información posible sobre lo que pasa en los cuerpos de los pequeños y comenzamos a analizar todos estos hallazgos en conjunto”, incluso “cuándo, dónde y cómo ocurren estos eventos [genéticos]” durante el desarrollo infantil.