Se aprobó el tovorafenib para algunos niños con glioma de grado bajo
, por Sharon Reynolds
Resonancia magnética de un niño con un glioma de grado bajo cerca del cerebelo.
El 23 de abril, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó la aprobación acelerada para el uso del tovorafenib (Ojemda) en niños de 6 meses o más de edad con glioma de grado bajo, un tumor de encéfalo, con cambios en un gen llamado BRAF.
La aprobación es para tumores que no es posible extirpar por completo o que reaparecieron después de la cirugía. Para recibir el tovorafenib, los niños también deben haber recibido un tratamiento sistémico anterior, como la quimioterapia antes de la cirugía.
El año pasado también se aprobó una combinación de dos medicamentos, el dabrafenib (Tafinlar) y el trametinib (Mekinist), que también se dirigen a cambios en BRAF y a otros genes relacionados en las células tumorales. Pero aquella combinación de medicamentos no se usa para tratar tumores con cambios en el gen BRAF llamados reordenamientos o fusiones, en los que partes del gen cambian de lugar o se unen a partes de otros genes.
Las fusiones son los cambios más comunes en BRAF que aparecen en niños y adolescentes con gliomas de grado bajo, explicó la doctora Lindsay Kilburn, del Children's National Hospital, que estuvo a cargo del estudio que fundamentó la nueva aprobación. Por este motivo, no se puede usar la combinación de dabrafenib con trametinib en muchos niños que necesitan tratamiento, añadió.
El tovorafenib se dirige a células cancerosas con fusiones específicas en BRAF y otros cambios en el gen, incluso mutaciones. En el estudio de 77 pacientes que condujo a la aprobación acelerada, llamado FIREFLY-1, los tumores se achicaron o desaparecieron por completo en casi el 70 % de los niños tratados con tovorafenib.
Muchos de estos tumores seguían siendo más pequeños o no habían vuelto por más de un año cuando se publicaron los resultados iniciales del estudio en noviembre de 2023.
Aún se vigilan a los participantes del estudio para evaluar durante cuánto tiempo es posible suprimir el crecimiento tumoral, indicó la doctora Kilburn. "Pero observar que [las respuestas duran] uno o dos años [hasta ahora] es muy emocionante", añadió.
Un tumor de encéfalo de grado bajo, pero persistente
Los gliomas de grado bajo no son, a primera vista, tan malignos como otros tumores de encéfalo, explicó la doctora Sadhana Jackson, de la División de Oncología Pediátrica del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), que no participó en el estudio.
Por ejemplo, a diferencia del glioblastoma, que se disemina rápido e invade el tejido encefálico, los gliomas de grado bajo son de crecimiento lento y causan daño al presionar contra las partes cercanas al encéfalo a medida que se agrandan.
Según la ubicación en el encéfalo, algunos gliomas de grado bajo solo se curan con cirugía. Pero otros, si están cerca de estructuras sensibles del encéfalo, no se pueden eliminar por completo, indicó la doctora Jackson.
"Además, un problema con los gliomas de grado bajo es que a algunos les gusta volver a crecer", aunque al principio parezca que se eliminaron por completo con la cirugía, subrayó.
Por el momento, a la mayoría de los niños con tumores que no es posible extirpar por completo o que reaparecen después de la cirugía se les administra quimioterapia. En algunos casos, la quimioterapia frena el crecimiento tumoral durante mucho tiempo. Sin embargo, estos medicamentos tienen efectos secundarios importantes y la quimioterapia requiere varias citas periódicas en el hospital, señaló la doctora Jackson.
A diferencia de la quimioterapia, el tovorafenib se administra por vía oral, en pastilla o líquido, una vez a la semana y en casa.
"[El glioma de grado bajo] suele ser una enfermedad crónica durante la infancia, así que los niños pasan por múltiples terapias", comentó la doctora Kilburn. Recibir un tratamiento que se puede tomar en casa una vez a la semana, añadió, "es un avance genial desde la perspectiva de la calidad de vida".
Frenar el crecimiento tumoral durante meses o años
La elaboración inicial del tovorafenib estuvo a cargo de una compañía llamada Sunesis Pharmaceuticals, que recibió el fondos del programa de Investigaciones Innovadoras en Pequeñas Empresas (SIBR) del NCI. Luego, Day One Biopharmaceuticals, que financió el estudio FIREFLY-1, compró el medicamento.
En el estudio, los participantes de 6 meses a 25 años de edad recibieron el medicamento en ciclos de cuatro dosis semanales durante todo el tiempo que parecía beneficiarles. Muchos participantes en el estudio ya habían recibido numerosos tratamientos anteriores, incluso otros medicamentos dirigidos a BRAF.
Aunque el resultado principal que se midió en el estudio fue el achicamiento del tumor, la disminución en el número y la gravedad de los síntomas, aunque no hubiera también un cambio importante en el tamaño tumoral, fue motivo para continuar el tratamiento, explicó la doctora Kilburn.
Después de 2 años, se ofreció a los participantes la opción de continuar con el tratamiento con tovorafenib o tomar un descanso prolongado, llamado descanso farmacológico. Si un tumor volvía a crecer otra vez, se reiniciaba el tratamiento con tovorafenib.
Cuando se publicaron los primeros resultados de FIREFLY-1 en noviembre, los participantes habían tomado tovorafenib durante una media de casi 16 meses; además, dos tercios aún tomaban el medicamento.
En alrededor del 70 % de los niños cuyos tumores tenían una fusión en BRAF y el 50 % de los niños cuyos tumores tenían una mutación en BRAF llamada V600 presentaron alguna reducción del tamaño tumoral medible. En general, de los 46 niños cuyos tumores se achicaron, en 12 desaparecieron los tumores por completo (respuesta completa).
Muchas de estas respuestas tumorales duraron largos períodos. Algunas ya habían durado casi 2 años en el momento en que se publicaron los datos iniciales del estudio. Aún se vigilan a los participantes para evaluar por cuánto tiempo se mantienen las respuestas al tratamiento.
Los efectos secundarios más comunes fueron los cambios en el color del cabello, la anemia (una disminución de los glóbulos rojos), los cambios en los biomarcadores sanguíneos que a veces son un signo temprano de lesión renal y problemas de la piel, como una erupción cutánea grave. Aunque se consideró que la mayoría de los efectos secundarios se podía manejar, 9 participantes interrumpieron antes el tratamiento por la gravedad de los efectos secundarios.
Los investigadores del estudio también observaron que el crecimiento normal de los niños fue más lenta durante el tratamiento con tovorafenib.
Los tumores de encéfalo, inclusivo los gliomas de grado bajo, también pueden causar retrasos en el crecimiento, indicó la doctora Kilburn. Por lo tanto, se realizará un control de los participantes de FIREFLY-1 para ver si se reanuda el crecimiento normal al final del tratamiento con tovorafenib y si el tratamiento tiene efectos a largo plazo sobre el crecimiento.
Es importante que los niños y los familiares entiendan que todos los tratamientos sistémicos presentan efectos secundarios, pero el beneficio del tratamiento a veces superar el efecto de los problemas que causa el crecimiento tumoral que no se detiene, subrayó la doctora Jackson.
Pero a veces algunos de estos efectos secundarios son permanentes, añadió, lo que "resalta la importancia de la atención de supervivencia [durante toda la vida] de estos niños".
Más herramientas
A partir de los resultados prometedores de FIREFLY-1, se realizó un estudio clínico aleatorizado más amplio, llamado FIREFLY-2, para comparar el tovorafenib con la quimioterapia como tratamiento inicial para los niños con gliomas de grado bajo con fusiones, reordenamientos o mutaciones en BRAF o en varios genes relacionados.
En un estudio clínico independiente, se compara la terapia dirigida con selumetinib (Koselugo) con quimioterapia como tratamiento inicial después de la cirugía para niños con glioma de grado bajo, ya sea que los tumores tengan o no cambios en BRAF. El selumetinib bloquea la actividad de una proteína llamada MEK, que es parte de la misma red de comunicación que promueve el crecimiento en las células de glioma que las proteínas BRAF mutantes.
"Ambos estudios serán de suma importancia para [decidir] si estas terapias dirigidas se integrarán antes en el tratamiento", afirmó la doctora Kilburn.
"Hasta hace 10 años, no había manera de apuntar en forma directa a estos [cambios genéticos] conocidos en estos tumores", explicó la doctora Jackson. "La aprobación [del tovorafenib] es excelente para los niños y es fantástico contar con más herramientas".