Una combinación de medicamentos con inhibidores de JAK mejoró la inmunoterapia en dos estudios clínicos

1 de octubre de 2024, por Nadia Jaber

En dos estudios clínicos separados se encontró que una clase de medicamentos que impiden la inflamación quizás mejore la eficacia de las inmunoterapias de uso común. En ambos estudios (uno de personas con cáncer de pulmón y otro de personas con linfoma) agregar un inhibidor de JAK a un inhibidor de puntos de control inmunitario achicó los tumores en más de la mitad de los participantes. 

Por lo general, los inhibidores de puntos de control inmunitario, que son tratamientos estándar para docenas de tipos de cáncer, solo funcionan en alrededor del 15 % al 60 % de las personas. Pero cuando funcionan, estos tratamientos a veces producen efectos asombrosos, como derretir los tumores metastásicos y evitar que regresen por años. 

Durante la última década, los científicos han buscado formas de hacer que estos medicamentos sirvan para más pacientes. En los nuevos estudios, los investigadores exploraron una posible función de los inhibidores de JAK, que disminuyen la inflamación crónica y se usan para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, como la artritis reumatoide y la psoriasis. 

Los resultados son impresionantes por varios motivos, comentaron los expertos. En el estudio de cáncer de pulmón, la combinación achicó los tumores de un número mucho mayor de participantes de lo que se suele observar con un inhibidor de puntos de control inmunitario solo. En el estudio de linfoma, todos los participantes ya se habían tratado con un inhibidor de puntos de control inmunitario que había dejado de ser eficaz. Ambos estudios se publicaron el 21 de junio en la revista Science.

En los estudios, también se descubrió por qué los inhibidores de JAK y los inhibidores de puntos de control inmunitario funcionan bien juntos. Los inhibidores de puntos de control inmunitario desencadenan la actividad de células inmunitarias que destruyen el cáncer, llamadas células T (o linfocitos T). Según los resultados de los estudios, los inhibidores de JAK revitalizan las células T agotadas, preparándolas para que los inhibidores de puntos de control inmunitario mejoren su rendimiento contra los tumores. 

Según el doctor Grégoire Altan-Bonnet, del Laboratorio de Inmunología Oncológica Integrativa (LICI) del NCI, estos hallazgos resaltan una tendencia importante. “Nos estamos volviendo más sofisticados en la forma en que manipulamos la respuesta inmunitaria [frente al cáncer]”, dijo el doctor Altan-Bonnet, que no participó en ninguno de los estudios. 

En ambos estudios participaron personas con distintos tipos de cáncer, tratadas con distintos inhibidores de JAK e inhibidores de puntos de control inmunitario, y que recibieron cada medicamento en distintos momentos, señaló el doctor y licenciado en Medicina Andy Minn, uno de los investigadores principales del estudio de cáncer de pulmón.

“Y, sin embargo, en ambos llegamos a la misma conclusión, que para mí es muy extraordinario y brinda mucha motivación y esperanza de que estamos bien encaminados”, comentó el doctor Minn, de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y director del Centro para la Inmunoterapia, Señalización Inmunitaria y Radiación de la Fundación Mark (MFCIIR). 

Pero aún hay mucho por descubrir sobre esta combinación, según el investigador principal del estudio del linfoma, el doctor John Teijaro, del Instituto de Investigación Scripps en California. “Todavía nos falta bastante para entender cómo funciona esto, cuál es el mejor tratamiento para los pacientes, cuál es el mejor inhibidor de JAK, cuándo se debe administrar y en qué dosis. Todas son preguntas pendientes que hay que investigar”, dijo.

El momento de la inflamación tumoral

Las proteínas JAK son las dianas a las que se dirigen los inhibidores de JAK y controlan las riendas de numerosas funciones celulares, como la inflamación y la actividad de las células inmunitarias. Una vez que empezaron a usar los inhibidores de puntos de control inmunitario, los científicos reunieron rápido muchas pruebas de que las proteínas JAK también son esenciales para la eficacia de estos medicamentos. 

Hasta ahora se pensaba que bloquear las proteínas JAK con inhibidores de JAK solo haría que los inhibidores de puntos de control inmunitario fueran menos eficaces.

Pero el doctor Minn y el doctor Teijaro descubrieron que lo contrario también podía ser cierto. El grupo del doctor Minn observó que en los ratones los tumores que volvieron después del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario tenían una actividad alta de los genes regulados por JAK. Por otra parte, el equipo del doctor Teijaro descubrió que los inhibidores de JAK reanimaron las células T que destruyen el cáncer. 

“Teníamos muchos datos que apuntaban en esta dirección paradójica”, comentó el doctor Minn. A los investigadores se les ocurrió una nueva idea: ¿y si el momento de usar las proteínas JAK y los inhibidores de puntos de control inmunitario es importante? 

“Y, según lo que observamos, creemos que ese es el caso”, señaló el doctor Minn. 

Sospechan que la aparición rápida y breve de una inflamación inicial provocada por JAK activa las células T. Y que esto facilita que los inhibidores de puntos de control inmunitario quiten el freno de las células T para que estas destruyan los tumores. Pero si las proteínas JAK siguen enviando señales sin parar, la inflamación se vuelve crónica y las células T que destruyen el cáncer se “cansan”, lo que se conoce como agotamiento de las células T. Además, tratar los tumores con inflamación crónica mediante el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario es como seguir presionando el botón de encendido de un juguete con pilas que ya no funcionan. 

Por lo tanto, ambos grupos decidieron estudiar si los inhibidores de JAK podían calmar la inflamación crónica, pero conservando el chispazo inicial que activaba los inhibidores de puntos de control inmunitario.

Rescatar los inhibidores de puntos de control inmunitario

Ambos grupos de investigadores comenzaron por probar la estrategia de combinar medicamentos en ratones implantados con distintos tipos de cáncer. Ambos equipos encontraron que la combinación de un inhibidor de JAK con un inhibidor de puntos de control inmunitario retrasó el crecimiento tumoral mucho más que cualquiera de los dos medicamentos por sí solos. 

Con el entusiasmo de estos hallazgos, el doctor Minn y sus colegas iniciaron un estudio clínico de 21 personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico. Todos los pacientes recibieron pembrolizumab (Keytruda), un inhibidor de puntos de control inmunitario, e itacitinib, un inhibidor de JAK.  

El tratamiento achicó parcial o completamente los tumores de 14 de los 21 participantes (el 67 %). Y mantuvo bajo control los tumores durante una mediana de más de 2 años. En cambio, en otros estudios clínicos los tumores se achicaron en menos de la mitad de las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico cuando recibieron pembrolizumab como tratamiento inicial. Y en las personas cuyos tumores se achicaron, el tratamiento suele detener el crecimiento tumoral tan solo por unos meses. 

El doctor Teijaro y sus colegas contactaron a los investigadores de la Universidad de Minnesota que probaban el ruxolitinib (Jakafi), un inhibidor de JAK, y el nivolumab (Opdivo), un inhibidor de puntos de control inmunitario en un estudio clínico de 19 personas con linfoma de Hodgkin. Todos los participantes habían recibido antes un inhibidor de puntos de control inmunitario que no les sirvió o que apenas sirvió. 

Cuando los inhibidores de puntos de control inmunitario fracasan en las personas con linfoma de Hodgkin, quedan pocas opciones de tratamiento, señaló el doctor Teijaro. “Para ese momento, hay [un cáncer con] resistencia a la mayoría [de los medicamentos]. Esta es una población de pacientes muy difícil de tratar”, comentó.

Pero cuando se reintrodujo el nivolumab con el ruxolitinib, los tumores se achicaron en 10 personas (53 %), 6 de las cuales tuvieron tumores que desaparecieron por completo. A los 2 años de iniciar el estudio, el 46 % de los participantes no tenían signos de que el cáncer estaba volviendo (supervivencia sin progresión). En cambio, en un estudio clínico pequeño de personas con linfoma que recibieron nivolumab con otro medicamento cuando el nivolumab solo dejó de funcionar, la supervivencia sin progresión a 2 años fue del 23 %.

Los efectos secundarios fueron infrecuentes en los dos estudios, y ninguno de los pacientes en el estudio del linfoma tuvo que suspender el tratamiento por los efectos secundarios, comentó otro miembro del equipo de Scripps, el doctor Jaroslav Zak. 

“Ni siquiera debido a la anemia, que es bastante común con el ruxolitinib; la mayoría de estos pacientes no tuvieron anemia ni ningún efecto secundario [relacionado con las células sanguíneas] que fuera tan grave como para dejar el tratamiento”, agregó.  

Células T y células mieloides reactivadas

Cuando investigaron más a fondo, ambos grupos observaron que el tratamiento combinado alteró de forma considerable el número y las actividades de varias células inmunitarias, tanto en pacientes como en ratones. 

Como esperaban, observaron que en muchos pacientes los tratamientos aumentaron el número de células T fortalecidas. Sin embargo, otros datos indicaron que hay un límite en cuanto a lo que los inhibidores de JAK pueden hacer si las células T de un paciente están agotadas por completo, señaló el doctor Altan-Bonnet. Este quizás sea el motivo de que la combinación de medicamentos no funcionó para todos.

Al parecer, los inhibidores de JAK también hacen algo más que ayudar a las células T agotadas, comentó el doctor Zak. Añadió que en el estudio del linfoma el tratamiento produjo “un cambio aún más marcado en las células mieloides”, sobre todo en las personas cuyos tumores desaparecieron por completo. 

Las células mieloides son células inmunitarias que frenan a las células T o las ayudan a multiplicarse. Explicó que el inhibidor de JAK mejoró la probabilidad de que las células mieloides causaran más beneficio que daño. 

Estos resultados generan “esperanzas de modulación [celular] mieloide en el contexto del tratamiento del cáncer”, señaló el doctor Zak. “Nos ha ido muy bien con la modulación de las células T mediante inhibidores de puntos de control, la terapia de células T con CAR y la terapia de células T adoptivas. Pero creo que estamos muy atrasados con la modulación de las células mieloides, aunque sabemos la importancia que tienen estas células” para el éxito de la inmunoterapia, señaló.

A largo plazo, estos hallazgos sobre células inmunitarias específicas podrían ayudar a los investigadores a saber más sobre la dosis y el momento óptimos para las inmunoterapias, escribieron los doctores Massimo Gadina y John O’Shea, del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel (NIAMSD), en un comentario sobre los estudios.