Tres medicamentos evitan mejor la enfermedad de injerto contra huésped después de trasplantes de células madre
, por Carmen Phillips
Un régimen de tres medicamentos fue más eficaz que la terapia estándar para evitar la enfermedad de injerto contra huésped en las personas con cánceres de la sangre que recibieron trasplantes alogénicos de células madre con buena compatibilidad.
Los trasplantes en los que usan células madre de un donante son tratamientos esenciales para las personas con cánceres de la sangre como el linfoma y la leucemia. Sin embargo, los trasplantes de donantes, conocidos como trasplantes alogénicos, también presentan un riesgo importante de un efecto secundario grave y potencialmente fatal: la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
En un estudio clínico grande se identificó una forma más eficaz de disminuir el riesgo de esta complicación peligrosa.
En el estudio clínico, que el NCI financió en parte, se asignó al azar a unas 430 personas que tuvieron un trasplante alogénico para recibir uno de dos tratamientos para prevenir la EICH: el régimen estándar con dos medicamentos (tacrólimus y metotrexato) o un régimen más nuevo con tres medicamentos (a base la quimioterapia con ciclofosfamida). Todos los pacientes del estudio recibieron trasplantes de donantes muy compatibles.
Después de 1 año de recibir el trasplante, el 53 % de las personas en el grupo de tres medicamentos no tuvieron EICH ni recaída del cáncer, en comparación con el 35 % de las personas en el grupo de dos medicamentos. Los hallazgos se informaron el 22 de junio en la New England Journal of Medicine.
"Es claro que la diferencia es muy amplia" entre los grupos, dijo el doctor Javier Bolaños-Meade, del Centro Oncológico Integral Sidney Kimmel de la Universidad de Johns Hopkins, que fue el investigador principal del estudio. “Es la primera vez desde la década de los ochenta que se demuestra que algo es claramente superior” al tratamiento estándar de dos medicamentos.
El tratamiento con el régimen de tres medicamentos, que también incluye el tacrólimus y el micofenolato, no condujo a infecciones más graves ni a un aumento del riesgo de que el cáncer regresara, continuó el doctor Bolaños-Meade.
Señaló que ambos hallazgos son importantes, en particular, porque otros tratamientos protegen con eficacia contra la EICH, pero con el riesgo de que ocurran infecciones más peligrosas o regrese el cáncer.
“Si [el paciente] no presenta EICH, pero tiene una recaída, no se puede considerar un éxito”, explicó el doctor Bolaños-Meade.
Un tratamiento eficaz pero con una posible desventaja grave
En muchas personas con cánceres de la sangre, los trasplantes alogénicos de células madre curan la enfermedad.
Los trasplantes, sin embargo, a veces tienen consecuencias físicas importantes en algunas personas. Incluso cuando se usan medidas preventivas, hasta la mitad de las personas que reciben un trasplante alogénico de células madre tienen EICH. Esta enfermedad ocurre cuando las células inmunitarias que permanecen en las células madre donadas (el injerto) consideran que las células sanas del paciente (el huésped) como extrañas o peligrosas, y las atacan.
La EICH que se presenta poco después del trasplante se conoce como EICH aguda. Si se presenta meses después del trasplante se llama EICH crónica.
Las erupciones cutáneas dolorosas, las náuseas intensas y la diarrea se encuentran entre los síntomas más comunes de la EICH aguda, indicó la doctora Salyka Sengsayadeth, especialista en el tratamiento de cánceres de la sangre en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt. Además, si estos síntomas son lo muy graves, causan la muerte, comentó la doctora Sengsayadeth.
Estos mismos síntomas también son comunes en la EICH crónica, junto con otros síntomas como llagas frecuentes en la boca, fatiga y debilidad, y dificultad para respirar. Señaló que los síntomas de la EICH crónica, "suelen afectar más que nada la calidad de vida [de las personas]", aunque en ocasiones también son mortales.
La combinación de metotrexato con los medicamentos conocidos como inhibidores de la calcineurina (siendo el tacrólimus el de uso más común) fue el tratamiento estándar para evitar la EICH desde la década de los ochenta. El doctor Bolaños-Meade integra un equipo de Hopkins que abrió el camino en el estudio del régimen a base de ciclofosfamida, no solo en las personas con cáncer sino también en quienes reciben trasplantes de células madre para afecciones de salud no cancerosas, como la enfermedad de células falciformes.
En este nuevo estudio, el equipo de investigación quería confirmar los hallazgos de un estudio clínico más pequeño que indicaba con solidez que el régimen de tres medicamentos a base de ciclofosfamida lograba una disminución sustancial del riesgo de EICH en quienes reciben trasplantes muy compatibles.
El régimen a base de ciclofosfamida demuestra múltiples ventajas
El estudio se realizó en 37 centros oncológicos de los Estados Unidos con el auspicio de la Red de Estudios Clínicos de Trasplantes de Sangre y Médula Ósea (BMT CTN). Alrededor de la mitad de los participantes tenían leucemia mieloide aguda; el resto tenía otras formas de leucemia, linfoma o un cáncer de la sangre llamado síndrome mielodisplásico .
Antes del trasplante, todos los pacientes del estudio recibieron un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida. Los regímenes de acondicionamiento permiten que las células madre donadas se instalen mejor en la médula ósea y se reproduzcan.
El beneficio del régimen de tres medicamentos logró algo más que la mejora en la supervivencia sin recaída y sin EICH después de 1 año. En particular, cuando las personas tratadas con el régimen a base de ciclofosfamida tuvieron EICH aguda o crónica, esta solía ser menos grave. Además, fue menos probable que las personas que recibieron el régimen de tres medicamentos necesitaran tratamiento para suprimir una respuesta inmunitaria descontrolada a causa del trasplante.
Sin embargo, las concentraciones de plaquetas tardaron más en normalizarse en las personas del grupo de tres medicamentos que en las personas del grupo de tratamiento estándar (las concentraciones bajas de plaquetas aumentan el riesgo de hemorragia interna), y también tuvieron una tasa más alta de infecciones de grado bajo.
Debido al tiempo de seguimiento limitado (mediana de 1 año), no hubo diferencia en el tiempo de supervivencia general de los pacientes de cada grupo. El equipo continuará siguiendo a los participantes para rastrear la supervivencia y otras medidas, indicó el doctor Bolaños-Meade.
Cambios en el tratamiento con trasplantes alogénicos
El entusiasmo por el régimen a base de ciclofosfamida en quienes recibieron trasplantes bien compatibles comenzó cuando se informaron los resultados del estudio más pequeño en 2019, aclaró la investigadora principal del estudio, la doctora Shernan Holtan, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota.
En combinación con los resultados de este estudio más grande, que se presentaron a fines del año pasado en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH), ya se observa la repercusión en la atención del paciente.
“Escucho de colegas de todo el mundo que en la práctica ya están cambiando las normas”, según los hallazgos del estudio, continuó la doctora Holtan. "Este régimen a base de ciclofosfamida se podría convertir en el nuevo tratamiento estándar [para trasplantes alogénicos de células madre], en especial, si consideramos la disminución en la gravedad de la EICH crónica y aguda".
Otro aspecto muy importante del estudio es que la mediana de edad de los participantes fue de 66 años, recalcó el doctor Bolaños-Meade. La mayoría de las personas que reciben un diagnóstico de leucemia mieloide aguda tienen 65 o más años. Además, señaló que hace unos 10 años la mayoría de los oncólogos no estaban dispuestos a ofrecer a los pacientes de esa edad un trasplante de células madre.
Pero eso cambió con la llegada del acondicionamiento de intensidad reducida, y las mejoras en el manejo de las complicaciones y los efectos secundarios del trasplante.
Ahora está claro, enfatizó, que los trasplantes alogénicos de células madre son "algo que podemos hacer para nuestros pacientes que son 'mayores'", dijo. En Hopkins, continuó, “no tenemos límite de edad para recibir un trasplante”.
En Vanderbilt, todavía no hubo un cambio para usar el régimen a base de ciclofosfamida en los pacientes como los de este estudio, explicó la doctora Sengsayadeth. Pero ella espera que esto cambie.
Sin embargo, eso no significa que todos los pacientes recibirán el régimen de tres medicamentos. Como es posible que la ciclofosfamida afecte el corazón, a veces es preferible la combinación de tacrólimus con metotrexato para las personas con afecciones cardíacas, en particular, si son de edad más avanzada, indicó.
La transición al uso del régimen de tres medicamentos debería ser "bastante fluida", continuó la doctora Sengsayadeth. El motivo es que ya se usa con frecuencia para las personas que reciben trasplantes alogénicos semicompatibles, llamados trasplantes haploidénticos, que conllevan un riesgo más alto de EICH que los trasplantes compatibles.
La doctora Holtan explicó que se comprobó que el régimen a base de ciclofosfamida fue eficaz en los niños y adultos que recibieron un acondicionamiento más intenso antes de un trasplante alogénico, y en las personas que recibieron trasplantes de donantes no emparentados incompatibles.
Ahora hay más opciones disponibles para protegerse contra la EICH. En diciembre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el medicamento abatacept (Orencia), para proteger contra la EICH aguda a las personas que reciben trasplantes alogénicos, explicó.
La mejor manera de usar el abatacept sigue siendo un desafío para quienes están en el campo de los trasplantes, agregó, y el régimen a base de ciclofosfamida tiene ventajas, como el "costo que, en comparación, es más bajo y... la eficacia en la prevención de la EICH crónica".