Menos efectos secundarios en primer estudio clínico con terapia de células T con CAR remodeladas
, por por el Equipo del NCI
Los investigadores del NCI remodelaron el CD19 con CAR original: reemplazaron los dominios bisagra y transmembrana y, en el dominio de unión del CD19, en vez de un fragmento de proteína murina (de ratón) usaron un fragmento similar de proteína humana.
Durante varias décadas, los científicos del NCI trabajaron de forma exhaustiva para formular un tratamiento novedoso que a la larga sentó las bases para la creación del axicabtagén ciloleucel (Yescarta), una terapia de células T con CAR para adultos con linfoma.
Aunque la terapia logra remisiones de larga duración en algunos pacientes con cáncer muy avanzado, también produce efectos secundarios neurológicos como problemas en el habla, temblores, delirio y convulsiones. Algunos efectos secundarios a veces son graves o mortales.
Por ese motivo, en 2017, los investigadores del NCI modificaron el diseño original de la célula T con CAR para crear una terapia más segura y eficaz. Ahora, los resultados del primer estudio clínico de las células T con CAR remodeladas indican que quizá hayan logrado parte de su meta.
La nueva terapia causó muchos menos efectos secundarios neurológicos que la terapia original en un estudio anterior, y tuvo la misma eficacia. Los resultados se publicaron el 20 de enero en la revista Nature Medicine.
"Es extraordinario que de los 20 pacientes que participaron en este estudio, solo uno presentó efectos secundarios neurológicos graves", destacó la doctora Jennifer Brudno, investigadora adjunta del Centro de Investigación Oncológica del NCI.
"Esto es un avance significativo en lo que sabemos ahora sobre cómo funcionan las células T con CAR y cómo hacer que la terapia con estas sea más segura", comentó el doctor y licenciado en Medicina David Maloney, director médico de inmunoterapia celular del Centro de Investigación Oncológica Fred Hutchinson, que no participó en el estudio.
El doctor Maloney agregó que, sin embargo, el estudio tiene limitaciones debido al número pequeño de participantes y el tiempo breve durante el que se siguieron los desenlaces de los pacientes.
Células T con un nuevo CAR
Las terapias de células T con CAR arman a las células T del propio paciente (un tipo de glóbulo blanco) con una proteína especializada llamada receptor de antígeno quimérico (CAR). Este receptor ayuda a que las células T encuentren y destruyan el cáncer de la persona.
El CAR que remodeló el equipo del NCI tiene algunas diferencias con respecto al original. Por ejemplo, se cambiaron dos secciones (llamadas dominios bisagra y transmembrana) del CAR original. Además, se sustituyó otra sección que originalmente era un fragmento de proteína murina, por un fragmento similar de origen humano. No obstante, al igual que la original, el nuevo CAR actúa también sobre CD19, una molécula que recubre la superficie de las células del linfoma.
En estudios de laboratorio anteriores, los investigadores encontraron que las células T armadas con el nuevo CAR retrasaron el crecimiento en ratones. En comparación con las originales, las nuevas células T con CAR produjeron concentraciones menores de unas sustancias llamadas citocinas.
Los científicos aún no entienden por completo cómo las células T con CAR producen efectos secundarios neurológicos, pero es posible que, en parte, sea debido a las citocinas. Las citocinas causan también el síndrome de liberación de citocinas, otro efecto secundario de la terapia de células T con CAR que a veces es mortal.
A partir de estos resultados prometedores, el equipo puso en marcha el primer estudio en seres humanos que usó las células T con CAR remodeladas.
Menos citocinas, menos efectos secundarios neurológicos
En el nuevo estudio clínico, la doctora Brudno y sus colegas usaron la nueva terapia de las células T con CAR para tratar a 20 pacientes con linfoma de células B.
En general, 4 pacientes (20 %) presentaron cierta toxicidad neurológica: 3 pacientes tuvieron efectos leves y 1 (5 %) tuvo efectos graves que desaparecieron pronto después de recibir tratamiento con un corticoesteroide (medicamento que inhibe el sistema inmunitario).
En un estudio anterior de la terapia de células T con CAR en el que participaron 22 personas con linfoma de células B, 17 (77 %) presentaron algo de toxicidad neurológica, incluso 11 pacientes, 50 %, que tuvieron síntomas graves.
En el estudio nuevo, 2 pacientes (10 %) tuvieron síndrome de liberación de citocinas grave, en comparación con 4 pacientes (18 %) en el estudio anterior. La doctora Brudno dijo que "parece favorable que [los índices sean] similares, pero es difícil saber si [el síndrome de liberación de citocinas] en definitiva es menos frecuente" con la nueva terapia.
Los científicos indicaron en sus hallazgos que la concentración de citocinas fue más baja en la sangre de los pacientes tratados con la nueva terapia que en los pacientes que recibieron la terapia original. Esto tal vez explique por qué la nueva terapia causó menos efectos secundarios neurológicos.
En ambos estudios, los investigadores usaron los mismos métodos para calificar la gravedad de la toxicidad neurológica y del síndrome de liberación de citocinas, aclaró la doctora Brudno, quien agregó que, si bien hay otras similitudes entre los dos estudios (se llevaron a cabo en el mismo centro, por ejemplo), es complicado comparar los resultados de estudios independientes.
Células T con CAR duraderas
Un problema de las terapias de células T con CAR actuales es que las células no duran mucho tiempo en el cuerpo del paciente. En parte, esto se debe a que el sistema inmunitario humano no reconoce las proteínas de origen murino y destruye las células T con CAR.
Una de las metas del equipo era crear células T con CAR que resistieran por más tiempo. Dedujeron que las células T con un CAR hecho por completo con proteínas humanas podría durar más que las células con un CAR de proteínas de origen murino.
La doctora Brudno explicó que si el sistema inmunitario del paciente pasa por alto los CAR hechos con proteínas de origen humano, entonces las células T con CAR quizá duren más y sean más eficaces.
Es posible que eso sea lo que sucede con la nueva terapia. Un mes después de recibir el tratamiento, se detectaron concentraciones de células T con CAR más altas en la sangre de los pacientes que recibieron la nueva terapia, en comparación con los pacientes que recibieron la terapia original.
El doctor Maloney expresó que estos resultados son alentadores y se deberían explorar en estudios futuros.
Aunque las nuevas células T con CAR parecen durar más tiempo que las células T con CAR originales, no fueron más eficaces. En ambos estudios, más de la mitad (55 %) de los participantes presentaron remisión completa.
La doctora Brudno manifestó que es "alentador" ver "la muy buena eficacia de este producto de células T con CAR, además de la baja toxicidad".
Un rediseño informativo
La terapia de células T con CAR produce una gran variedad de efectos neurológicos, de muy leves a graves o mortales, explicó la doctora Brudno.
Estos efectos secundarios se observan en todas las terapias de células T con CAR ahora disponibles (dos que aprobó la FDA y una pendiente de aprobación), señaló el doctor Maloney. En otros estudios, los índices de toxicidad neurológica grave oscilaron entre 5 y 50 %.
Hay otros estudios clínicos en los que se prueban otras terapias de células T con CAR que también se rediseñaron para aumentar su seguridad, indicó el doctor Maloney. Agregó que el nuevo estudio del NCI identifica aspectos del diseño de la célula T con CAR que hasta ahora no se sabía que alteraban la toxicidad neurológica.
"Pero la forma de convertir esto en un nuevo producto comercial o mejorar uno existente es un tema muy distinto", mencionó el doctor. Producir una terapia de células T con CAR para cada paciente es un proceso costoso y complejo que solo es posible en centros muy especializados.
Por el momento, el equipo del NCI a cargo del doctor James Kochenderfer, se concentra en realizar estudios clínicos de diferentes terapias de células T con CAR para personas con otro tipo de cáncer de la sangre: mieloma múltiple.