La salud de los microbios intestinales tal vez afecte la supervivencia después del trasplante de células madre
, por el Equipo del NCI
Imagen, producida por un microscopio electrónico de barrido, de un grupo de bacterias del género Enterococci resistentes a la vancomicina.
El cuerpo de todos los seres humanos contiene billones de bacterias, virus y hongos que conforman la flora microbiana normal. Estos microbios afectan muchos aspectos de la salud. En estudios recientes se indicó que tal vez influyan en el riesgo y la proliferación del cáncer, y en la respuesta a los tratamientos de esta enfermedad.
También parecen afectar el riesgo de muerte después de un trasplante de células madre hematopoyéticas. En un nuevo estudio financiado por el NCI, los investigadores encontraron que la salud de las bacterias intestinales estaba vinculada a la supervivencia de las personas con cánceres de la sangre que habían recibido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Estos hallazgos son acordes a lo observado en pacientes tratados en centros de todo el mundo.
En los trasplantes alogénicos de células madre, se usan altas dosis de quimioterapia o radioterapia para destruir las células madre de la médula ósea del paciente que forman la sangre. Luego, mediante la infusión de células madre de un donante (llamadas injerto), se reemplazan las células destruidas, se produce médula nueva y se reconstruye el sistema inmunitario del receptor.
Este proceso tiene el potencial de eliminar algunos cánceres producidos por células en la médula ósea, como leucemias y linfomas. También conlleva el riesgo de producir daños, incluso infecciones, enfermedad de injerto contra huésped (donde determinadas células inmunitarias del donante atacan el tejido normal del receptor del trasplante) y la muerte.
En el nuevo estudio, las personas cuya flora microbiana intestinal se volvió menos diversa después del trasplante presentaron un riesgo mayor de muerte por cualquier causa en las semanas posteriores al tratamiento. (Cuando se pierde la diversidad, disminuye la cantidad de tipos diferentes de bacterias y, en algunos casos, la flora microbiana puede terminar siendo dominada por una sola especie de bacterias). Las personas que pierden la diversidad en su flora microbiana intestinal tienen también una mayor probabilidad de morir por la enfermedad de injerto contra huésped.
Los resultados del estudio se publicaron el 27 de febrero en la revista New England Journal of Medicine.
Si bien los resultados no prueban que la pérdida de la diversidad microbiana influya en forma directa en la mortalidad, destacan la importancia de saber más sobre cómo los tratamientos del cáncer afectan la flora microbiana y viceversa, explicó el doctor y licenciado en Medicina Marcel van den Brink, del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering, quien estuvo a cargo de la investigación.
Es necesario investigar más para entender cómo proteger a la flora microbiana durante los tratamientos intensivos del cáncer, como los trasplantes de células madre, agregó el doctor.
"Una de las maneras de encarar el estudio de la flora microbiana es que se trata del último órgano [del cuerpo humano] que hemos descubierto", puntualizó el doctor van den Brink. "Y antes de dejar que el paciente pase por una terapia estresante como el trasplante alogénico, deseamos asegurarnos de que todos los órganos del paciente están funcionando bien".
Cuestiones de uniformidad
En estudios previos que se realizaron en hospitales individuales se indicó que las personas que se someten a trasplantes alogénicos de células madre suelen presentar perturbaciones en la flora microbiana intestinal (por ejemplo, un aumento de la cantidad de especies de bacterias que tienen el potencial de causar enfermedades y la pérdida general de la diversidad).
Estos cambios en la flora microbiana intestinal se asociaron a un aumento del riesgo de sufrir daños. Por ejemplo, en esos estudios se concluyó que, cuando una sola especie llegó a dominar las bacterias intestinales, las personas presentaban un mayor riesgo de infecciones de la sangre. Además, el uso de antibióticos después de un trasplante, que puede perturbar la flora microbiana, se asocia a un mayor riesgo de muerte por cualquier causa y, en particular, por la enfermedad de injerto contra huésped.
Pero no había estado claro si los mencionados riesgos son uniformes entre diferentes instituciones o zonas del mundo.
"Hay tantas variables en juego a nivel local, incluso la forma en que tratamos a nuestros pacientes y las influencias ambientales y genéticas sobre la flora bacteriana que varía en las diferentes regiones geográficas", dijo el doctor Steven Pavletic, especialista en trasplantes de células madre en el Centro de Investigación Oncológica del NCI, quien no participó en el estudio.
A fin de observar con mayor detenimiento si se presentan cambios similares en la flora microbiana intestinal después de un trasplante en diferentes centros de investigación alrededor del mundo, el doctor van den Brink y sus colegas estudiaron los cambios en la flora microbiana intestinal de las personas que se realizaron el procedimiento en cuatro centros de tres países: dos en los Estados Unidos (en Nueva York y Carolina del Norte), uno en Alemania y uno en Japón.
Los investigadores obtuvieron casi 9000 muestras de materia fecal de aproximadamente 1350 personas que se sometieron a trasplantes alogénicos de células madre, antes y después del procedimiento.
Usaron un tipo de análisis genómico llamado secuenciación del ARN ribosómico 16S para determinar los tipos de bacterias en el intestino y su abundancia relativa en diferentes momentos. Luego buscaron asociaciones entre la diversidad de la flora microbiana intestinal y la supervivencia después de un trasplante, así como la incidencia de la enfermedad de injerto contra huésped.
Reducción de la diversidad
En los cuatro centros, el equipo observó una reducción en la diversidad de la flora microbiana intestinal durante el transcurso del proceso de trasplante. La mediana de diversidad disminuyó en más de cuatro veces en Nueva York, más del triple en Carolina del Norte, más del doble en Japón y casi el doble en Alemania.
A fin de evaluar si esta pérdida de diversidad estaba asociada a la mortalidad, los investigadores usaron como punto de referencia la mediana de diversidad hallada en uno de los centros en los EE. UU. En todos los centros, las personas con más de la mediana de diversidad presentaron un riesgo menor de muerte. Las personas con menos de esa mediana de la cantidad de diversidad en la flora microbiana intestinal presentaron cerca de 30 a 50 % más de riesgo de muerte en las primeras tres semanas después del trasplante, en comparación con quienes tenían una flora microbiana intestinal más diversa, incluso después de tomar en cuenta otros factores de riesgo.
Los investigadores estudiaron también la asociación en los subgrupos, incluso en pacientes que recibieron un tipo de trasplante llamado reducción de células T. En este proceso, se eliminan del injerto las células inmunitarias que se conocen como células T antes del trasplante. Este proceso tal vez reduzca el riesgo de la enfermedad de injerto contra huésped.
No hubo asociación entre la diversidad de flora microbiana y el riesgo de muerte en personas que recibieron los injertos sin células T. No obstante, entre las personas que recibieron injertos con células T, quienes tenían una mayor diversidad de flora microbiana intestinal presentaron, en forma específica, un riesgo menor de muerte por la enfermedad de injerto contra huésped.
"Esto indica que la pérdida de diversidad de la flora microbiana no es en sí la causa de muerte después del trasplante", concluyó el doctor Pavletic. En pacientes con pérdida de la diversidad de la flora microbiana, un desenlace desfavorable después del trasplante tal vez lo determine el daño en el tubo gastrointestinal, posiblemente causado por las células T del donante.
Perturbaciones tempranas
Los investigadores encontraron también que, en forma general, la pérdida de la diversidad ocurrió incluso antes de que los pacientes se sometieran al trasplante. Compararon muestras de materia fecal de unos 600 participantes del estudio (obtenidas entre 6 y 30 días antes del trasplante) con cerca de 350 muestras de voluntarios sanos.
Las muestras de materia fecal de antes del trasplante de personas con cáncer ya presentaban una disminución considerable de la diversidad bacteriana que las de los voluntarios sanos. Esta pérdida temprana de diversidad se asoció a un aumento del riesgo de muerte después del trasplante en los pacientes de Nueva York, pero no en los pacientes de otros grupos.
Algunas posibles explicaciones de esta pérdida temprana son, por ejemplo, uso excesivo de antibióticos, daños producidos por quimioterapia y otros tratamientos usados antes del trasplante, y perturbaciones en la alimentación normal del paciente, explicó el doctor van den Brink.
Posibles intervenciones y precauciones
Se podrían poner a prueba muchas estrategias para ver si el cuidado de la flora microbiana mejora los desenlaces después del trasplante de células madre, puntualizó el doctor van den Brink. El doctor explicó que estas incluyen una mayor limitación en el uso de antibióticos, apoyo alimentario para mantener una dieta equilibrada y estrategias para cambiar en forma directa la configuración de la flora microbiana, como los trasplantes fecales o el uso de complementos probióticos. (En los trasplantes fecales, las muestras de materia fecal de un donante sano se transfieren a los intestinos del paciente).
En la actualidad, las estrategias para cambiar en forma directa la flora microbiana son de mayor riesgo, agregó el doctor, porque los científicos no saben con certeza cómo está formada la flora microbiana sana y normal.
"Todo el mundo está tratando de entender cuáles son los microbios buenos y cuáles son los microbios malos", prosiguió el doctor van den Brink. "Pienso que es una manera demasiado simple de tratar de entender la función de la flora microbiana, porque en última instancia, nos confrontamos a una ecología. Lo que vive en nuestros intestinos es como la selva, donde todos estos microbios trabajan juntos".
El doctor van den Brink aconseja en forma específica a sus pacientes que se van a someter a trasplantes alogénicos de células madre, a no tomar probióticos de venta libre por su cuenta. Hace varios años, cuando los resultados de los estudios indicaron que la alteración de la flora microbiana podría mejorar la eficacia de los inhibidores de punto de control inmunitario, algunos oncólogos observaron un pequeño incremento en el consumo de complementos probióticos en los pacientes.
"Pero cuando hicieron una encuesta y estudiaron a los pacientes que estaban haciendo eso por su cuenta, sus desenlaces fueron peores", advirtió el doctor. No saben por qué, pero el doctor van den Brink supone que los complementos podrían haber afectado la diversidad de la flora microbiana en forma negativa.
Dijo que "esa es la razón por la cual recalco, no hay que ir a la farmacia local y empezar a comprar todas las pastillas disponibles que supuestamente pueden hacer algo en la flora". "Hay mucho que necesitamos aprender, y no hay ninguna duda de que existen riesgos"