Estudio murino indica haber un mecanismo que relaciona la obesidad con el riesgo de cáncer colorrectal
, por Equipo del NCI
Un ratón obeso (izquierda) y un ratón de peso normal (derecha).
Investigadores han identificado un mecanismo biológico que podría explicar una asociación vieja entre la obesidad y un riesgo mayor de cáncer colorrectal en los humanos. En ratones, encontraron los investigadores, el insumo excesivo de calorías reducen la producción de una hormona que activa una vía de señalización implicada en la supresión de la formación de tumores en el colon y el recto.
La expresión de la hormona, guanilina, la cual es producida solo en el colon y actúa allí, se reduce en individuos obesos.
Con base en sus resultados, los investigadores identificaron un fármaco existente, el linaclotide (Linzess®), que es semejante a la guanilina, y cuya expresión se reduce en individuos obesos. El fármaco está siendo evaluado ahora en estudios con humanos por su potencial de responder a los cambios biológicos asociados con la obesidad y con un riesgo mayor de cáncer colorrectal.
El estudio, dirigido por el doctor Scott Waldman, de la Universidad Thomas Jefferson de Filadelfia, apareció en Cancer Research el 15 de enero.
El riesgo de presentar cáncer colorrectal es mayor entre los individuos obesos que entre los delgados. Aunque esta asociación se ha reportado en muchos estudios, no se conoce el mecanismo (o mecanismos) por el que la obesidad pueda promover el cáncer.
En este estudio, el doctor Waldman y sus colegas siguieron investigando los resultados de estudios anteriores que, en los humanos y en animales, la falta de guanilina contribuye a la formación de cáncer de colon al silenciar la expresión de su receptor en las células epiteliales que revisten el intestino. Este receptor, llamado guanilato ciclasa C (GUCY2C), actúa como supresor de tumores al regular la regeneración frecuente del epitelio intestinal.
Para investigar si la obesidad está asociada con este proceso, los investigadores estudiaron ratones alimentados con una dieta rica en grasa, lo que causó obesidad, o con una dieta rica en hidratos de carbono, lo cual no causó obesidad. Sin importar con cual dieta se alimentaron los ratones, los investigadores encontraron que la expresión de guanilina se redujo y que el epitelio intestinal mostró cambios característicos de formación de tumores.
Además, una cepa de ratones que no llegan a ser obesos en respuesta a una dieta rica en grasa también mostró una expresión reducida de guanilina y evidencia de cambios epiteliales asociados con cáncer cuando fueron alimentados con esta dieta. Al contrario, ratones con una tendencia genética a aumentar de peso sin ingerir calorías adicionales mantuvieron concentraciones normales de la hormona. Finalmente, en ratones obesos que habían sido alimentados con una dieta rica en grasa, las concentraciones de guanilina regresaron a lo normal después de 4 semanas en una dieta con restricción de calorías aun cuando los ratones no experimentaron algún adelgazamiento de consideración.
Estas observaciones sugieren que “la supresión de guanilina...refleja la cantidad de calorías ingeridas, más que el tipo de calorías” u otros cambios metabólicos o inflamatorios relacionados de ordinario con la obesidad, escribieron los autores. Este resultado fue una sorpresa porque es por medio de estos cambios metabólicos que se cree con frecuencia que la obesidad conduce al cáncer.
Experimentos ulteriores sugirieron que el exceso de calorías puede reducir la expresión de guanilina al inducir una reacción de tensión en las células llamada respuesta de proteínas desplegadas. La respuesta de proteínas desplegadas se activa normalmente cuando las proteínas desplegadas o plegadas erróneamente se acumulan en el retículo endoplásmico. Esta respuesta a la tensión ha sido implicada también en varias enfermedades.
“Este estudio identifica, con bastante convicción, uno de los posibles mecanismos que relacionan al cáncer colorrectal y la obesidad”, comentó el doctor Asad Umar, jefe del Grupo de Investigación Gastrointestinal y Otros Cánceres de la División de Prevención del Cáncer del NCI. “Los investigadores identifican también una posible intervención que podría eliminar los efectos negativos de una dieta rica en calorías”.
Cuando los investigadores usaron instrumentos genéticos para remplazar la hormona faltante en los ratones, ellos restauraron la actividad supresora de tumores e impidieron el cáncer—aun en animales que siguieron consumiendo calorías en exceso. “Este estudio demuestra que si se puede evitar la falta de hormona, se puede evitar también la formación de tumores”, dijo el doctor Waldman en un comunicado de prensa.
El linaclotide, una tableta, es semejante estructuralmente a la guanilina y se une al receptor de GUCY2C. La esperanza es que el fármaco, el cual ha sido aprobado para tratar a algunos pacientes con síndrome de colon irritable, podría activar el receptor supresor de tumores y ayudar a evitar que sucedan los cambios cancerosos en pacientes obesos.
NCI está financiando un estudio clínico en fase inicial que evalúa si el tratamiento con linaclotide puede inducir los cambios en las vías moleculares semejantes a los que se ven en este estudio.
“Si se confirma que funciona en humanos, entonces eso proveerá una base para estudios de prevención de cáncer colorrectal en humanos”, dijo el doctor Umar.