La prevención y el control de las náuseas y los vómitos (NyV) son de suma importancia en el tratamiento de los pacientes con cáncer. Las NyV inducidos por la quimioterapia son uno de los efectos secundarios agudos más comunes y angustiantes del tratamiento del cáncer; se presentan en hasta un 80 % de los pacientes y pueden tener un efecto importante en la calidad de vida. Las NyV también producen las siguientes manifestaciones:
En este resumen, a menos que se indique lo contrario, se tratan temas relacionados con la evidencia científica y las prácticas referidas a los adultos. La evidencia y la aplicación a la práctica referida a los niños a veces difieren bastante de la información pertinente a los adultos. Cuando la información específica sobre la atención de los niños esté disponible, se resumirá bajo su propio encabezado.
Las náuseas son la experiencia subjetiva de una sensación desagradable en forma de onda que se siente en la parte posterior de la garganta o el epigastrio, y que a veces culmina en vómito (emesis). El vómito (emesis) es la expulsión forzosa del contenido del estómago, el duodeno o el yeyuno por la cavidad oral. Las arcadas son movimientos gástricos y esofágicos que se producen al vomitar, pero sin expulsión de vómito; también se conocen como arcadas secas.
Se ha avanzado en la comprensión de los mecanismos neurofisiológicos que controlan las náuseas y los vómitos (NyV). Ambos están controlados o mediados por el sistema nervioso central, pero por mecanismos diferentes. El sistema nervioso autónomo controla las náuseas. El vómito se produce por la estimulación de un reflejo complejo que incluye una convergencia de estímulos aferentes de las siguientes zonas:[1,2]
Los neurotransmisores (como la serotonina, la sustancia P y la dopamina) que se encuentran en la CTZ, el centro del vómito (que se cree que se ubica en el núcleo del tracto solitario) y las células enterocromafines en el tubo gastrointestinal liberan impulsos eferentes. Estos impulsos se transmiten a los músculos abdominales, el centro de salivación y el centro respiratorio. La contribución relativa de estas vías múltiples que culminan en los síntomas de NyV es compleja. Se plantea que es la responsable de la emetogenicidad variable (emetogenicidad intrínseca y factores atenuantes [es decir, dosis, vía de administración y duración de la exposición]) y el perfil emetógeno (es decir, el momento del inicio, la gravedad y la duración de los síntomas) de las sustancias.[3,4]
Aunque la mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia tienen riesgo de presentar náuseas y vómitos (NyV), el inicio, la gravedad, los desencadenantes y la duración varían. Los factores relacionados con el tumor, el tratamiento y el paciente contribuyen a la presentación de las NyV; entre ellos, la ubicación del tumor, los fármacos quimioterapéuticos empleados y la exposición a la radiación.[1-3]
Entre los factores relacionados con el paciente se incluyen los siguientes:
Otros factores causales son los siguientes:
Los médicos deben estar atentos a todos los factores y causas posibles de las NyV; en especial, en los pacientes de cáncer que reciben varios tratamientos y medicamentos. Para obtener más información sobre las NyV causados por los opioides, consultar la sección Efectos adversos en el resumen El dolor y el cáncer.
Las náuseas y los vómitos (NyV) se clasifican como agudos, diferidos, anticipatorios, intercurrentes, resistentes al tratamiento y crónicos, como se indica a continuación:[7-9]
El Instituto Nacional del Cáncer publica terminología descriptiva para la notificación de eventos adversos (consultar el Cuadro 1). Se presenta una escala con grados de gravedad para cada término.
| Efecto adverso | Grado | Descripción |
|---|---|---|
| IV = intravenoso; NPT = nutrición parenteral total; NyV = náuseas y vómitos (emesis). | ||
| aAdaptado del Instituto Nacional del Cáncer.[12] | ||
| bDefinición: trastorno que se caracteriza por una sensación de mareo o el impulso de vomitar. | ||
| cDefinición: trastorno que se caracteriza por el acto reflejo de expulsar los contenidos del estómago a través de la boca. | ||
| Náuseasb | 1 | Pérdida de apetito sin alteración de los hábitos de alimentación |
| 2 | Ingesta oral reducida sin pérdida importante de peso, deshidratación o desnutrición | |
| 3 | Ingesta oral insuficiente de calorías o líquidos; se indica alimentación por sonda, NPT u hospitalización | |
| 4 | No se asignó un grado | |
| 5 | No se asignó un grado | |
| Vómitosc | 1 | No se indica intervención. |
| 2 | Hidratación IV ambulatoria; se indica intervención médica | |
| 3 | Se indica alimentación por sonda, NPT u hospitalización | |
| 4 | Consecuencias que ponen en peligro la vida; se indica una intervención urgente | |
| 5 | Muerte | |
La prevalencia de las náuseas y vómitos anticipatorios (NVA) varía debido a cambios en la definición y los métodos de evaluación.[1] Las náuseas anticipatorias se manifiestan en cerca del 29 % de los pacientes que reciben quimioterapia (alrededor de 1 de cada 3 pacientes), mientras que los vómitos anticipatorios se presentan en el 11 % de los pacientes (alrededor de 1 de cada 10 pacientes).[2] Con la llegada de nuevos fármacos, como los antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3), se anticipó que la prevalencia de las NVA disminuiría; no obstante, en los estudios se han observado resultados contradictorios. En un estudio se encontró una incidencia menor de NVA[3] y en otros 3 estudios se encontraron tasas de incidencia comparables.[2,4,5] Según parece, los fármacos que afectan el receptor 5-HT3 disminuyen los vómitos posteriores a la quimioterapia pero no las náuseas posteriores a la quimioterapia,[2,5] y no es evidente el efecto en las NVA.
Aunque se han propuesto otros mecanismos teóricos,[6] parece que las NVA se explican mejor a partir del condicionamiento clásico (también conocido como pavloviano o respuesta condicionada).[7] Según el condicionamiento clásico, un estímulo que antes era neutro (por ejemplo, olores del entorno de la quimioterapia) provoca una respuesta condicionada (por ejemplo, NVA) después de que la persona pasa por una combinación de estímulos o situaciones de aprendizaje. En la quimioterapia antineoplásica, las primeras infusiones de quimioterapia constituyen las situaciones de aprendizaje. En algunos pacientes, los fármacos quimioterapéuticos constituyen los estímulos incondicionados que provocan náuseas y vómitos (NyV) después de la quimioterapia. Los fármacos se combinan con una serie de estímulos ambientales neutros (por ejemplo, los olores, la presencia del personal de oncología o la sala de quimioterapia). Estos estímulos, que antes eran neutros, se convierten entonces en estímulos condicionados que provocan NVA en los próximos ciclos de quimioterapia. Las NVA no son indicios de un trastorno psicopatológico sino, más bien, una respuesta aprendida y que, en otras situaciones de la vida (por ejemplo, intoxicación con alimentos), produce una conducta de evitación adaptativa.
En varios estudios de correlación se respalda de forma empírica el condicionamiento clásico. Por ejemplo, la prevalencia de las NVA antes del tratamiento con cualquier quimioterapia es infrecuente; pocos pacientes sufren de NVA sin el antecedente de náuseas después de una quimioterapia previa.[8] Además, en la mayoría de los estudios se encontró lo siguiente: 1) una probabilidad más alta de NVA a medida que aumenta el número de infusiones de quimioterapia; y 2) la intensidad de las NVA aumenta a medida que los pacientes se acercan al momento de recibir la infusión.[9] En un estudio experimental, se observó que una bebida nueva se podía convertir en un estímulo condicionado y provocar náuseas cuando se combinaba con algunos tratamientos de quimioterapia.[10]
Se han investigado muchas variables como posibles factores de riesgo que se correlacionan con la incidencia de NVA. No hay consenso sobre cuáles factores predicen las NVA. Sin embargo, es improbable que un paciente con menos de 3 de las primeras 8 características que se mencionan a continuación presente NVA. Un examen de detección después de la primera infusión de quimioterapia podría identificar a los pacientes con el riesgo más alto.[11]
Variables para las que se identificó una correlación con las náuseas y vómitos anticipatorios
Los antieméticos no parecen controlar las NVA una vez que comienzan;[2] sin embargo, se han investigado varias intervenciones conductuales.[19] Entre otras, se encuentran las siguientes:
El relajamiento muscular progresivo con imaginería guiada, la hipnosis y la desensibilización sistemática han sido los métodos más estudiados y se deben considerar como tratamiento. Cuando se identifican NVA, se debe tener en cuenta la derivación del paciente a un psicólogo o psiquiatra con capacitación y experiencia específicas en la atención de pacientes de cáncer. Cuanto antes se identifiquen las NVA, mayores son las probabilidades de que el tratamiento sea eficaz; por lo tanto, la detección temprana y derivación son esenciales. Sin embargo, los médicos y el personal de enfermería subestiman la incidencia de las NyV inducidos por la quimioterapia.[[26][Nivel de evidencia II]
Sin duda, el aspecto más importante de las NVA es la prevención de las NyV agudos o diferidos relacionados con la quimioterapia. La mayoría de los antieméticos no han mostrado beneficios para el tratamiento de las NVA, pero el empleo de estos durante la quimioterapia puede tener un efecto considerable de disminución en la incidencia de las NVA. La única clase de medicamentos que ha demostrado beneficio en algunos estudios son las benzodiazepinas; con más frecuencia, el lorazepam.[27][Nivel de evidencia IV]
La incidencia de las náuseas y vómitos (NyV) agudos relacionados con la quimioterapia de riesgo moderado o alto oscila entre un 30 % y un 90 %.[1-3] Esto produce morbilidad considerable y afecta negativamente la calidad de vida. Sin embargo, en los últimos años, se empezaron a comercializar muchos medicamentos y combinaciones de antieméticos nuevos lo que disminuyó en forma drástica la incidencia y gravedad de esta temida complicación. Los factores de riesgo son, entre otros, los siguientes:
Por ejemplo, si un fármaco con potencial emetógeno bajo se administra en dosis altas a veces se produce un aumento dramático de la capacidad de inducir NyV.[4] Es infrecuente que las dosis estándar de citarabina produzcan NyV, aunque, a menudo se presentan con las dosis altas. Otro factor que influye es el empleo de combinaciones farmacológicas. Dado que la mayoría de los pacientes reciben quimioterapia combinada, es necesario considerar el potencial emetógeno de todos los fármacos combinados y las dosis individuales.[5-9]
Otros factores de riesgo son los siguientes:[10]
La American Society of Clinical Oncology (ASCO) formuló un sistema de calificación de los fármacos quimioterapéuticos y su respectivo riesgo de producir emesis aguda y diferida.[10] Para obtener más información, consultar el Cuadro 2.
| Riesgo alto | Riesgo moderado | Riesgo bajo | Riesgo mínimo |
|---|---|---|---|
| aA partir de Hesketh et al.[10] | |||
| Se documentó emesis en más del 90 % de los pacientes. | Se documentó emesis en un 30 % a un 90 % de los pacientes. | Se documentó emesis en un 10 % a un 30 % de los pacientes. | Se documentó emesis en menos del 10% de los pacientes. |
| Combinación de antraciclina y ciclofosfamida | Alemtuzumab | Aflibercept | Bevacizumab |
| Carmustina | Azacitidina | Atezolizumab | Bleomicina |
| Cisplatino | Bendamustina | Belinostat | Busulfano |
| Ciclofosfamida (≥1500 mg/m2) | Carboplatino | Blinatumomab | Cladribina |
| Dacarbazina | Clofarabina | Bortezomib | Daratumumab |
| Dactinomicina | Ciclofosfamida (<1500 mg/m2) | Brentuximab | Fludarabina |
| Mecloretamina | Citarabina (>1000 mg/m2) | Cabazitaxel | Nivolumab |
| Streptozotocina | Daunorrubicina | Carfilzomib | Obinutuzumab |
| Doxorrubicina | Cetuximab | Ofatumumab | |
| Epirrubicina | Citarabina (<1000 mg/m2) | Pembrolizumab | |
| Idarrubicina | Docetaxel | Pralatrexato | |
| Ifosfamida | Elotuzumab | Ramucirumab | |
| Irinotecán | Eribulina | Rituximab | |
| Inyección de irinotecán liposomal | Etopósido | Trastuzumab | |
| Oxaliplatino | Fluorouracilo | Vinblastina | |
| Romidepsina | Gemcitabina | Vincristina | |
| Temozolomida | Ipilimumab | Vinorelbina | |
| Tiotepa | Ixabepilona | ||
| Trabectedina | Metotrexato | ||
| Mitomicina | |||
| Mitoxantrona | |||
| Nab-paclitaxel | |||
| Necitumumab | |||
| Paclitaxel | |||
| Panitumumab | |||
| Doxorrubicina pegilada liposomal | |||
| Pemetrexed | |||
| Pertuzumab | |||
| Temsirólimus | |||
| Topotecán | |||
| Trastuzumab-emtansina | |||
La ASCO ofrece un resumen sobre los fármacos quimioterapéuticos orales y su respectivo riesgo de producir emesis aguda y diferida.[10] Para obtener más información, consultar el Cuadro 3.
| Riesgo alto | Riesgo moderado | Riesgo bajo | Riesgo mínimo |
|---|---|---|---|
| aA partir de Hesketh et al.[10] | |||
| Se documentó emesis en más del 90 % de los pacientes. | Se documentó emesis en un 30 % a un 90 % de los pacientes. | Se documentó emesis en un 10 % a un 30 % de los pacientes. | Se documentó emesis en menos del 10 % de los pacientes. |
| Altretamina | Bosutinib | Afatinib | Clorambucilo |
| Procarbazina | Cabozantinib | Alectinib | Erlotinib |
| Ceritinib | Axitinib | Gefitinib | |
| Crizotinib | Capecitabina | Hidroxiurea | |
| Ciclofosfamida | Cobimetinib | Melfalán | |
| Imatinib | Dabrafenib | Metotrexato | |
| Lenvatinib | Dasatinib | Pomalidomida | |
| Temozolomida | Etopósido | Ruxolitinib | |
| Trifluridina-tipiracilo | Everólimus | Sorafenib | |
| Vinorelbina | Fludarabina | Tioguanina | |
| Ibrutinib | Vemurafenib | ||
| Idelalisib | Vismodegib | ||
| Ixazomib | |||
| Lapatinib | |||
| Lenalidomida | |||
| Olaparib | |||
| Osimertinib | |||
| Nilotinib | |||
| Palbociclib | |||
| Panobinostat | |||
| Pazopanib | |||
| Ponatinib | |||
| Regorafenib | |||
| Sonidegib | |||
| Sunitinib | |||
| Talidomida | |||
| Trametinib | |||
| Vandetanib | |||
| Venetoclax | |||
| Vorinostat | |||
Las NyV diferidos (o tardíos) se presentan más de 24 horas después de la administración de quimioterapia. Las NyV diferidos se vinculan con la administración de dosis altas de cisplatino, ciclofosfamida y otros fármacos (por ejemplo, doxorrubicina e ifosfamida) durante 2 o más días consecutivos.[1,11,12]
Varias organizaciones (incluso la American Society of Clinical Oncology, la National Comprehensive Cancer Network y el Pediatric Oncology Group of Ontario) publicaron directrices sobre antieméticos para sus miembros. El PDQ no avala directrices específicas, pero los ejemplos se encuentran en la bibliografía.[1-4]
Para las náuseas y vómitos (NyV) relacionados con el tratamiento, lo más común es la intervención con antieméticos. El tratamiento con antieméticos se fundamenta en el control neuroquímico del vómito. A pesar de que no se comprende bien el mecanismo exacto, se sabe que los neurorreceptores periféricos y la zona desencadenante de los quimiorreceptores (CTZ) contienen receptores de serotonina, histamina (H1 y H2), dopamina, acetilcolina, opioides y muchos otros neurotransmisores endógenos.[5,6] Muchos antieméticos actúan al bloquear de manera competitiva los receptores de estas sustancias, las cuales inhiben la estimulación de los nervios periféricos en la CTZ y, tal vez, en el centro del vómito.
En las directrices actuales [2,7] se recomienda que para el tratamiento previo a la quimioterapia de las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ) se tenga en cuenta el potencial emetógeno de los fármacos quimioterapéuticos seleccionados. Para los pacientes sometidos a regímenes con alto potencial emetógeno, se recomienda el uso de una combinación de un antagonista del receptor de 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3), antagonista del receptor de neurocinina-1 (NK-1) y dexametasona con olanzapina o sin esta, antes de la quimioterapia. Para la prevención de la emesis diferida, se recomienda el uso de aprepitant (si se elige como antagonista del receptor de NK-1 antes de la quimioterapia), olanzapina y dexametasona. Las directrices se diferencian según se administre un régimen profiláctico de 3 o 4 fármacos para la quimioterapia de emetogenicidad alta. En una de las directrices, se ofrece la opción de prescindir de un antagonista del receptor de NK-1 por completo cuando se utilizan la dexametasona, palonosetrón y olanzapina.[7]
Para los pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena, se emplea una combinación de un antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona antes de la quimioterapia. Es posible que los pacientes que reciben carboplatino (área bajo la curva ≥4 mg/ml) también reciban el antagonista del receptor de NK-1. Después de la quimioterapia, se recomienda un antagonista del receptor 5-HT3, dexametasona, o ambos para prevenir la emesis diferida.
Para los regímenes con potencial emetógeno bajo, se recomienda dexametasona o un antagonista del receptor 5-HT3. Para los regímenes con riesgo emetógeno mínimo, no se recomienda profilaxis.[2,7]
En las directrices sobre antieméticos,[2,7] se incluyen los antagonistas orales del receptor 5-HT3 como terapia opcional para la prevención de la emesis diferida, pero el grado de comprobación científica que sustenta esta práctica es bajo.[8]
En estudios se indica con claridad que los pacientes presentan más NVIQ agudos y diferidos que lo que perciben los profesionales de la salud.[8-10] En un estudio se indicó que los pacientes con expectativa alta de náuseas parecen presentar más náuseas después de la quimioterapia.[11] Además, se han utilizado fármacos vigentes y nuevos para la profilaxis de las NVIQ agudos y diferidos, pero no se han estudiado para las NVIQ establecidos. En un estudio, se informó del uso eficaz de palonosetrón intravenoso (IV) y dexametasona para prevenir las NVIQ en pacientes que reciben quimioterapia en múltiples días.[12]
En el Cuadro 4 se resumen las recomendaciones para la quimioterapia previa y la quimioterapia posterior según el potencial emetógeno.
| Categoría de riesgo emético | Directrices de la ASCO | Directrices de la MASCC | Directrices de la NCCN |
|---|---|---|---|
| 5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; ABC = área bajo la curva; ASCO = American Society of Clinical Oncology; MASCC = Multinational Association of Supportive Care in Cancer; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; NK-1 = neurocinina-1. | |||
| aAdaptado de la National Comprehensive Cancer Network,[7] Roila et al.,[13] y Hesketh et al.[2] | |||
| bEl orden de los antieméticos de la lista no indica preferencia. | |||
| Riesgo alto (>90 %) | Antes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 4 fármacos: antagonista de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona y olanzapina. | Antes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 3 fármacos: antagonista del receptor de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona | Antes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 3 fármacos: antagonista del receptor de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona |
| Nota: Según el tipo de antagonista del receptor de NK-1 que se use, la dosis puede ser ≥1 día | |||
| Se recomienda continuar la administración de olanzapina y dexametasona durante los días 2–4 | O bien, olanzapina (5–10 mg), palonosetrón (0,25 mg) y dexametasona (12 mg) antes de la quimioterapia, seguidos por olanzapina (5–10 mg) diaria durante los días 2–4 | ||
| Solo para las combinaciones de antraciclina y ciclofosfamida, administración continuada durante los días 2–4 | o Antes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 4 fármacos: antagonista del receptor de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona y olanzapina. | ||
| Nota: Según el tipo de antagonista del receptor de NK-1 que se use, la dosis puede ser ≥1 día | Se recomienda continuar la administración de olanzapina y dexametasona durante los días 2–4 | ||
| Nota: Según el tipo de antagonista del receptor de NK-1 que se use, la dosis puede ser ≥1 día | |||
| Riesgo moderado (30–90 %) | Antes de la quimioterapia, se recomienda: carboplatino ABC ≥4 mg/ml por minuto, una combinación de 3 fármacos del antagonista de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona | Antes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 3 fármacos: antagonista de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona | Se recomienda una combinación de 2 fármacos (antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona) seguida de dexametasona (8 mg) durante los días 2–3o bien, monoterapia de antagonista del receptor de 5-HT3 durante los días 2–3 |
| Para pacientes que reciben quimioterapias de riesgo emético moderado (salvo por carboplatino ABC ≥4 mg/ml por minuto), antes de la quimioterapia se recomienda una combinación de 2 fármacos: antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona | Para pacientes que reciben quimioterapias de riesgo emético moderado (salvo por carboplatino), antes de la quimioterapia se recomienda una combinación de 2 fármacos: antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona | O bien, olanzapina (5–10 mg), palonosetrón (0,25 mg) y dexametasona (12 mg) antes de la quimioterapia, seguidos por olanzapina (5–10 mg) diaria durante los días 2–3 | |
| Para los pacientes que reciben ciclofosfamida, doxorrubicina, oxaliplatino y otros antineoplásicos de riesgo emético moderado con náuseas diferidas conocidas, es posible ofrecer dexametasona durante los días 2–3 a fin de prevenir la emesis diferida | Para los pacientes que reciben ciclofosfamida, doxorrubicina u oxaliplatino, es posible ofrecer dexametasona durante los días 2–3 a fin de prevenir la emesis diferida | O bien, se recomienda antes de la quimioterapia, una combinación de 3 fármacos (antagonista del receptor de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona), seguida de dexametasona (8 mg) durante los días 2–3 | |
| Nota: Según el tipo de antagonista del receptor de NK-1 que se use, la dosis puede ser ≥1 día | |||
| Riesgo bajo (10–30 %) | Se recomienda una dosis única del antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona (8 mg) | Se recomienda una dosis única del antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona o antagonista de los receptores de dopamina | Se recomienda una dosis única del antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona (8–12 mg), metoclopramida (10–20 mg) o proclorperazina (10 mg) |
| Riesgo mínimo (<10 %) | No se administran antieméticos en forma rutinaria antes ni después de la quimioterapia. | No se recomienda profilaxis de rutina | No se recomienda profilaxis de rutina |
La mayoría de los fármacos con actividad antiemética probada se clasifican en uno de los grupos siguientes:
Aunque en el Cuadro 5 se mencionan todas las vías de administración, la vía intramuscular (IM) solo se utiliza cuando no se dispone de otra vía de acceso. La administración IM es dolorosa, se relaciona con absorción errática del fármaco y es posible que produzca un absceso estéril o fibrosis tisular. Esto es de importancia especial cuando se debe administrar más de 1 o 2 dosis de un fármaco.
| Categoría farmacológica | Medicamento | Dosis | Vía de administración disponible | Comentario(s) | Referencia(s) |
|---|---|---|---|---|---|
| 5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; IM = intramuscular; IV = intravenoso; NK-1 = neurocinina-1; NVIQ = náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia; SC = subcutáneo; SEP = síntomas extrapiramidales; SL = sublingual; VO = vía oral; VR = vía rectal. | |||||
| aEn ocasiones, es difícil obtener dolasetrón del fabricante. | |||||
| Antagonistas de la dopamina: fenotiacinas | Clorpromazina | 10–25 mg VO cada 4–6 horas | VO, IM | Prolonga el intervalo QT | [14,15][Nivel de evidencia II] |
| 25–50 mg IM cada 3–4 horas | |||||
| Proclorperazina | 25 mg VR cada 12 horas | VO, IM, IV, VR | Menos sedación, pero aumenta el riesgo de SEP | [14] | |
| 5–10 mg VO/IM/IV cada 6–8 horas | |||||
| Prometazina | 12,5–25 mg cada 4–6 horas | VO, IM, IV, VR | Vesicante | [14][Nivel de evidencia IV] | |
| Antiemético de efecto débil | |||||
| Antagonistas de la dopamina: butirofenonas | Haloperidol | 0,5–5 mg cada 24 horas en dosis divididas | VO, IV, IM | Uso para tratamiento | [16][Nivel de evidencia III] |
| Uso infrecuente para profilaxis | |||||
| Prolonga el intervalo QT | |||||
| Droperidol | 1–2,5 mg/dosis cada 2–6 horas | IV, IM | Prolonga el intervalo QT | [14,16][Nivel de evidencia III] | |
| Uso principal para tratamiento | |||||
| Antagonistas de la dopamina: benzamidas sustituidas | Metoclopramida | Prevención de las NVIQ: 1–2 mg/kg IV por 1 dosis antes de la quimioterapia; luego por 2 dosis cada 2 horas; luego por 3 dosis cada 3 horas | VO, IM, IV | Los SEP se relacionan con las dosis más altas; pacientes <30 años | [14] |
| Tratamiento previo con difenhidramina para prevenir los SEP | |||||
| Tratamiento de NVIQ: 10-40 mg VO cada 4–6 horas; hasta 0,5 mg/kg VO cada 6 horas | Mejora el vaciamiento gástrico | ||||
| Trimetobenzamida | 300 mg VO cada 6–8 horas | VO, IM | No se comercializa en los Estados Unidos | [14,17][Nivel de evidencia II] | |
| 200 mg IM cada 6–8 horas | |||||
| Antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3) | Dolasetróna | 100 mg dentro de la hora previa a la quimioterapia | VO | La formulación IV se retiró del mercado por prolongación del intervalo QTc | [14] |
| Granisetrón | 1–2 mg VO o 10 µg/kg hasta 1 mg IV dentro de 1 hora después de la quimioterapia | IV, VO, tópico, SC | Cuando se aplica 24 horas antes de la quimioterapia, el parche transdérmico se puede dejar en su lugar ≤1 semana | [14] | |
| 3,1 mg/24 horas, transdérmico | |||||
| 10 mg SC ≥30 minutos antes de la quimioterapia | SC de efecto prolongado; no administrar más de 1 vez cada 7 días | ||||
| Ondansetrón | 0,15 mg/kg IV 30 minutos antes de la quimioterapia; luego se repite al cabo de 4 y 8 horas; máximo: 16 mg/24 horas | VO, IV | Evitar las dosis IV >16 mg debido a la prolongación del QTc | [14,16][Nivel de evidencia I] | |
| 24 mg VO 30 minutos antes de la quimioterapia de emetogenicidad alta de 1 solo día | |||||
| 8 mg VO 30 minutos antes de la quimioterapia de riesgo emetógeno moderado, seguido de 8 mg a las 8 horas y luego 8 mg VO cada 12 horas durante 1–2 días | Se comprobó en estudios posteriores que el efecto de la dosis de 8 mg IV es equivalente al de dosis más altas | ||||
| Palonosetrón | 0,25 mg IV o 0,5 mg VO 30 minutos antes de la quimioterapia en el día 1 | IV, VO | [14] | ||
| Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor NK-1) | Aprepitant | 125 mg antes de la quimioterapia en el día 1, luego 80 mg cada día x 2 días | VO | Inhibidor enzimático de CYP3A4 | [14] |
| Inductor enzimático de CYP2C9 | |||||
| Aprepitant, emulsión | 130 mg antes de la quimioterapia en el día 1 | IV | Dosis equivalente a 150 mg de fosaprepitant | [14] | |
| Inhibidor enzimático de CYP3A4 | |||||
| Inductor enzimático de CYP2C9 | |||||
| Fosaprepitant | 150 mg antes de la quimioterapia en el día 1 | IV | Inhibidor enzimático de CYP3A4 | [14] | |
| Inductor enzimático de CYP2C9 | |||||
| Netupitant (combinado con palonosetrón) | Netupitant 300 mg y palonosetrón 0,5 mg antes de la quimioterapia en el día 1 | VO | Inhibidor enzimático de CYP3A4 | [14] | |
| Fosnetupitant (combinado con palonosetrón) | Fosnetupitant 235 mg y palonosetrón 0,25 mg prequimioterapia en el día 1 | IV | Inhibidor enzimático de CYP3A4 | [14,18] | |
| Rolapitant | 180 mg antes de la quimioterapia en el día 1 | VO, IV | Se presentaron reacciones anafilácticas con la infusión IV | [14] | |
| El intervalo entre las dosis debe ser ≥14 días | |||||
| Inhibidor enzimático de CYP2D6 | |||||
| Corticoesteroides | Dexametasona | 12–20 mg antes de la quimioterapia de riesgo emetógeno alto, luego 8 mg 1–2 veces cada día durante 3 días | VO, IV | Combinado con un antagonista del receptor 5-HT3 | [14] |
| 8 mg antes de la quimioterapia de riesgo emetógeno moderado, seguido de 8 mg cada día durante 2 días | Cuando se administra con (fos)aprepitant o (fos)netupitant, 12 mg = 20 mg en el día 1, y 8 mg es equivalente en los días que siguen debido a interacción farmacológica | ||||
| Metilprednisolona | 0,5–1 mg/kg 30 minutos antes de la quimioterapia y después de 4 y 8 horas de la quimioterapia | VO, IV | Dosis máxima de 4 mg/kg/día; también se puede administrar como dosis única antes de la quimioterapia | [16][Nivel de evidencia III] | |
| Benzodiazepinas | Alprazolam | 0,25–1 mg cada 6–8 horas | VO | Tiene la semivida más corta de esta clase de fármaco | [14,19][Nivel de evidencia I] |
| Lorazepam | 0,5–2 mg cada 6 horas | VO, SL, IM, IV | Es el fármaco más empleado de esta clase | [14] | |
| Antipsicóticos atípicos | Olanzapina | Prevención de las NVIQ agudos y diferidos cuando se usan en combinación con un antagonista del receptor 5-HT3, dexametasona y antagonista del receptor de NK-1: 10 mg VO cada día durante 1–4 días | VO | Considerar su administración a la hora de dormir debido a sedación | [20][Nivel de evidencia I] |
| Tratamiento de NVIQ incipiente: 10 mg VO cada día durante 3 días | [21][Nivel de evidencia I] | ||||
| Otros fármacos | Dronabinol | 5 mg/m2 VO 1–3 horas antes de la quimioterapia, luego cada 2–4 horas a la misma dosis, máximo 4–6 dosis/día | VO | [14] | |
| Es posible aumentar la dosis en incrementos de 2,5 mg/m2, hasta un máximo de 15 mg/m2 | |||||
| Nabilona | 1–2 mg 2 veces al día, máximo 6 mg/día en 3 dosis | VO | Se puede continuar hasta 48 horas después de la quimioterapia | [14] | |
| Cannabis | No hay datos sobre dosificación | Inhalada, VO | En la actualidad, no hay suficientes datos para emitir una recomendación sobre Cannabis y sus productos para la prevención o tratamiento de las NVIQ | [22][Nivel de evidencia IV] | |
| Jengibre | 0,5–2 g/día antes de la quimioterapia | VO | En la bibliografía actual se describen resultados de eficacia contradictorios | [23,24][Nivel de evidencia I] | |
Las fenotiacinas actúan sobre los receptores dopaminérgicos en la CTZ y, posiblemente, en otros centros del sistema nervioso central (SNC) y periféricos.
Al seleccionar fenotiacinas, la consideración primaria es la evaluación de diferencias entre los perfiles de efectos adversos, que se correlacionan con la clase estructural de los fármacos. En general, las fenotiacinas alifáticas (por ejemplo, clorpromacina) producen sedación y efectos anticolinérgicos, mientras que las piperazinas (por ejemplo, proclorperazina) producen menos sedación pero una incidencia más alta de síntomas extrapiramidales (SEP), como distonías agudas, acatisia, síndrome maligno por neurolépticos [infrecuente] y, rara vez, acinesias y discinesias. Es posible que también produzcan hipotensión marcada si se administran dosis IV altas de manera rápida. El uso simultáneo de bloqueadores de H1, como la difenhidramina, a menudo disminuye el riesgo y la gravedad de los SEP. Es posible que las fenotiacinas sean de particular valor para el tratamiento de pacientes que presentan NyV diferidos debido a regímenes de cisplatino.[25-29][Nivel de evidencia I] Dadas sus propiedades anticolinérgicas, las fenotiacinas se incluyen en el Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults de la American Geriatrics Society.[30]
El droperidol y el haloperidol son butirofenonas, otra clase de antagonistas del receptor dopaminérgico (subtipo D2) que tienen estructura y características farmacológicas parecidas a las fenotiacinas. Mientras que el droperidol se usa principalmente como adyuvante para la inducción anestésica, el haloperidol se indica como neuroléptico antipsicótico; sin embargo, ambos fármacos tienen algo de actividad antiemética En los resultados de estudios sin enmascaramiento, no controlado y poco numeroso, se obsera algo de eficacia del haloperidol en pacientes que están recibiendo atención paliativa.[31,32] Es posible que ambos fármacos produzcan SEP, acatisia, hipotensión y sedación.
La metoclopramida es una benzamida sustituida que, antes de que se comercializaran los antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3), se consideraba el fármaco antiemético más eficaz contra la quimioterapia de emetogenicidad alta. Aunque la metoclopramida es un antagonista competitivo de los receptores dopaminérgicos (D2), es más eficaz para aliviar el vómito agudo cuando se administra IV en dosis altas; quizás debido a que es un antagonista competitivo débil (en comparación con otros antagonistas de serotonina) de los receptores 5-HT3. Es posible que actúe sobre la CTZ y a nivel periférico. La metoclopramida también aumenta la presión del esfínter esofágico inferior y mejora la velocidad del vaciado gástrico, elementos que podrían ser componentes del efecto antiemético general. La metoclopramida también se ha administrado de forma inocua por infusión IV rápida en dosis únicas más altas (hasta 6 mg/kg) y por infusión IV continua, con dosis de carga inicial o sin esta; logra eficacia comparable a la de los esquemas de dosis intermitentes múltiples.[33-35]
La metoclopramida se vincula con acatisia y SEP distónicos; la acatisia se observa con mayor frecuencia en pacientes mayores de 30 años y los SEP distónicos se observan con mayor frecuencia en pacientes menores de 30 años. La difenhidramina, el mesilato de benzatropina y el trihexifenidilo se suelen emplear como profilaxis o tratamiento para lograr un antagonismo farmacológico de los SEP.[36] Aunque la rigidez en rueda dentada, la distonía aguda y el temblor reaccionan bien a los fármacos anticolinérgicos, la acatisia se trata cuando se disminuye la dosis de metoclopramida, se cambia por otro fármaco o se agrega una benzodiacepina.
Se cree que la trimetobenzamida actúa a nivel central en la CTZ mediante bloqueo de los impulsos eméticos. Este fármaco se estudió en un número bajo de pacientes con cáncer que sufrieron de náuseas debidas a diferentes regímenes de quimioterapia. En comparación con un placebo, la trimetobenzamida en dosis IM de 200 mg cada 6 horas durante 2 días redujo de manera significativa los episodios de NyV.[17]
En los Estados Unidos se comercializan 4 antagonistas de los receptores de serotonina: ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón. Se cree que los fármacos de esta clase previenen las NyV al impedir que la serotonina, liberada por las células enterocromafines en la mucosa gastrointestinal, inicie la transmisión aferente al SNC por vía vagal o de los nervios simpáticos espinales.[37-39] Es posible que los antagonistas del receptor 5-HT3 también impidan la estimulación de serotonina en la CTZ y en otras estructuras del SNC. Los efectos secundarios más importantes de esta clase de medicamentos son cefalea leve y estreñimiento. En múltiples estudios se observó que los antagonistas del receptor 5-HT3 son más eficaces cuando se administran en combinación con corticoesteroides.
En los estudios se indica que no hay grandes diferencias en la eficacia o toxicidad de los 3 antagonistas de los receptores 5-HT3 de primera generación (dolasetrón, granisetrón y ondansetrón) para el tratamiento de las NVIQ agudos. Estos 3 fármacos son equivalentes en cuanto a eficacia y toxicidad cuando se utilizan en dosis adecuadas.[40,41]; [42][Nivel de evidencia I] Se observó que estos fármacos son eficaces durante las primeras 24 horas posteriores a la quimioterapia (fase aguda), pero no durante los días 2 a 5 posteriores a la quimioterapia (fase diferida).
El palonosetrón, un antagonista del receptor de 5-HT3 de segunda generación, se aprobó para el control de la emesis aguda relacionada con quimioterapia de emetogenicidad alta y moderada; también se aprobó para la emesis diferida en pacientes que reciben quimioterapia de emetogenicidad moderada.[43]; [44][Nivel de evidencia I]
A pesar del uso de antagonistas del receptor de 5-HT3, tanto de primera como de segunda generación, el alivio de las NVIQ agudos (en particular de las NyV diferidos) es insuficiente. Hay una oportunidad de mejora considerable al añadir fármacos nuevos o sustituirlos por estos en los regímenes vigentes.[8,45-47]
En varios estudios se demostró que el ondansetrón produce una respuesta antiemética que es igual o superior a la que se produce con dosis elevadas de metoclopramida, pero con un perfil de toxicidad mejor cuando se compara con el de los antagonistas dopaminérgicos.[48-51][Nivel de evidencia I];[52,53] En un ensayo aleatorizado de ondansetrón, se administró tratamiento profiláctico en dosis de 8 mg y 32 mg a pacientes que recibían cisplatino, y no se encontraron diferencias entre las dosis.[54] En una revisión de historias clínicas de un solo centro, se informó que las dosis de carga de ondansetrón de 16 mg/m2 IV (máximo, 24 mg) eran inocuas para lactantes, niños y adolescentes.[55] Sin embargo, la información suministrada a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) genera preocupación por la prolongación del intervalo QT y las arritmias potencialmente mortales debido al uso de 1 dosis IV de 32 mg. En el etiquetado actual del fármaco se indica 1 dosis única máxima de 16 mg IV.[56]
En la actualidad, se aprobó el uso de las preparaciones orales e inyectables de ondansetrón sin modificación de dosis para pacientes mayores de 4 años, incluso pacientes ancianos y con insuficiencia renal. El ondansetrón oral se administra 3 veces al día, se empieza 30 minutos antes de la quimioterapia y se continúa hasta 2 días después de terminar la quimioterapia. La depuración renal se reduce en pacientes con insuficiencia hepática grave; estos pacientes reciben una dosis única inyectable u oral que no supera los 8 mg. En estos momentos, no se dispone de información para evaluar la inocuidad de las dosis diarias reiteradas de ondasetrón en pacientes con insuficiencia hepática. También se han evaluado otros programas de dosificación eficaces, como la infusión IV continua (por ejemplo, 1 mg/hora por 24 horas) o la administración oral.[57]
Los efectos adversos principales del ondansetrón son los siguientes:[58]
En algunos estudios de casos, se estableció una relación etiológica del ondansetrón con trombocitopenia, insuficiencia renal y episodios trombóticos.[59] Es posible que se produzcan cambios inusuales en los electrocardiogramas que se presentan como una prolongación del intervalo QTc. Además, en pocos informes de casos se implicó el ondansetrón como causa de SEP. No obstante, no resulta claro si los episodios descritos fueron de hecho SEP. En otros informes, los datos probatorios se confunden por el uso simultáneo de otros fármacos que se sabe que producen SEP. De todos modos, la mayor ventaja de los antagonistas de los receptores de serotonina en comparación con los antagonistas de los receptores dopaminérgicos es que producen menos efectos adversos. A pesar de la profilaxis con ondasetrón, muchos pacientes que reciben doxorrubicina, cisplatino o carboplatino tienen NyV agudos o diferidos.[60] A partir de los ensayos controlados con placebo, aleatorizados y con enmascaramiento doble, se respalda la adición de aprepitant, un antagonista del receptor de NK-1, como complemento para mitigar las NyV.[61,62][Nivel de evidencia I]
El granisetrón mostró eficacia para prevenir y controlar las NyV en un intervalo amplio de dosis. En los Estados Unidos, las presentaciones de granisetrón en inyección, inyección de efecto prolongado, parche transdérmico y comprimido oral, se aprobaron para la profilaxis inicial y repetida en pacientes que reciben quimioterapia emetógena, incluso dosis elevadas de cisplatino. El granisetrón es distinto del ondansetrón desde el punto de vista farmacológico y farmacocinético; sin embargo, tiene la misma eficacia e inocuidad clínica.[60-63][Nivel de evidencia I]
La formulación subcutánea de granisetrón de efecto prolongado se comparó con el uso de palonosetrón para la prevención de las NVIQ en pacientes que recibían quimioterapia de emetogenicidad alta y moderada en un ensayo de fase III de ausencia de inferioridad con enmascaramiento doble.[64] Los pacientes se asignaron al azar para recibir palonosetrón IV (0,25 mg); o granisetrón subcutáneo (5 o 10 mg). Los pacientes que recibieron palonosetrón en el ciclo 1 se asignaron al azar para que recibieran granisetrón en los ciclos 2 al 4. Ambas dosis subcutáneas de granisetrón no fueron inferiores al palonosetrón en el ciclo 1 de la quimioterapia de emetogenicidad moderada (74,8 % para 5 mg de granisetrón y 76,9 % para 10 mg de granisetrón, vs. 75,0 % para palonosetrón) y en la quimioterapia de emetogenicidad alta (77,7 % para 5 mg de granisetrón y 81,3 % para 10 mg de granisetrón, vs. 80,7 % para palonosetrón). El granisetrón subcutáneo no fue superior al palonosetrón para la prevención de las NVIQ diferidas en pacientes después de recibir quimioterapia de emetogenicidad alta.
En la actualidad, se aprobó el uso de la inyección de granisetrón sin modificación de dosis para pacientes mayores de 2 años, incluso pacientes ancianos y con insuficiencia hepática y renal.
Las preparaciones orales e inyectables de dolasetrón se indican para la prevención de las NyV relacionados con la quimioterapia antineoplásica de emetogenicidad moderada, incluso para los ciclos iniciales y repetidos; sin embargo, a veces es difícil obtener este fármaco del fabricante. El dolasetrón oral se puede administrar en dosis de 100 mg dentro de la hora previa al comienzo de la quimioterapia. El dolasetrón se administró por vía intravenosa u oral en dosis única de 1,8 mg/kg alrededor de 30 minutos antes de la quimioterapia; sin embargo, las formulaciones inyectables ya no tienen aprobación de uso para las NVIQ debido al riesgo de prolongación del intervalo de QTc.[65]
Se comprobó la eficacia del dolasetrón oral en la prevención de las NVIQ en un ensayo aleatorizado de comparación, numeroso y con enmascaramiento doble en el que participaron 399 pacientes.[66][Nivel de evidencia I] El dolasetrón oral se administró con un intervalo de dosis de 25 a 200 mg, 1 hora antes de la quimioterapia. En el otro grupo del estudio, se administró dolasetrón oral (8 mg) 1,5 horas antes de la quimioterapia y cada 8 horas después de la quimioterapia hasta un total de 3 dosis. Las tasas de respuesta completa (RC), que se definieron por la ausencia de episodios de emesis y la falta de uso de antieméticos de rescate, mejoraron a medida que aumentaron las dosis de dolasetrón. Las dosis de 200 mg de dolasetrón y ondansetrón produjeron tasas de RC significativamente más altas que las dosis de dolasetrón de 25 o 50 mg.
El palonosetrón es un antagonista del receptor de 5-HT3 (segunda generación) que tiene actividad antiemética tanto en los sitios centrales como gastrointestinales. La FDA aprobó el palonosetrón para la prevención de las NyV agudos relacionados con ciclos iniciales y repetidos de quimioterapia antineoplásica de emetogenicidad alta y moderada; también lo aprobó para la prevención de las NyV diferidos relacionados con los ciclos iniciales o repetidos de quimioterapia antineoplásica de emetogenicidad moderada. En comparación con los antagonistas más antiguos del receptor de 5-HT3, el palonosetrón tiene mayor afinidad por los receptores de 5-HT3, una potencia más alta, una semivida significativamente más prolongada (casi 40 horas, 4 o 5 veces más prolongada que la semivida de dolasetrón, granisetrón u ondansetrón) y un perfil de inocuidad excelente.[67][Nivel de evidencia I] En un estudio de dosificación, se observó que la dosis eficaz era de 0,25 mg o más alta.[68-72]
En 2 estudios numerosos de pacientes sometidos a quimioterapia de emetogenicidad moderada, la RC (sin emesis ni rescate) mejoró de forma significativa tanto en el período agudo como en el diferido para los pacientes que solo recibieron 0,25 mg de palonosetrón en comparación con monoterapia con ondansetrón o dolasetrón.[43]; [44][Nivel de evidencia I] En estos estudios, la dexametasona no se administró con antagonistas del receptor 5-HT3, y todavía no se sabe si las diferencias en la RC persistirían si se usara.
En otro estudio,[73][Nivel de evidencia I] 650 pacientes que recibieron quimioterapia de emetogenicidad alta (cisplatino ≥60 mg/m2) también recibieron dexametasona y 1 de 2 dosis de palonosetrón (0,25 mg o 0,75 mg), o dexametasona y ondansetrón (32 mg). El palonosetrón en dosis única fue tan eficaz como el ondansetrón para prevenir las NVIQ agudos cuando se administró con dexametasona antes del tratamiento. La eficacia de esta opción fue significativamente superior a la de ondansetrón durante el periodo de 5 días posteriores a la quimioterapia. En los estudios arriba mencionados, un análisis de pacientes sometidos a ciclos repetidos de quimioterapia, uno de los autores [74] notificó que se mantuvieron las tasas de RC para las NVIQ agudos y diferidos con las dosis IV de palonosetrón sin uso simultáneo de corticoesteroides.
La sustancia P, que se encuentra en las neuronas vagales aferentes en el núcleo del tracto solitario, el nervio vago abdominal y el área postrema, induce vómito. Los antagonistas del receptor de NK-1, como aprepitant, fosaprepitant, netupitant, fosnetupitant y rolapitant, bloquean la unión de la sustancia P con el receptor de NK-1. Cuando se combinan los antagonistas del receptor de 5-HT3 con un corticoesteroide, los antagonistas del receptor de NK-1 están indicados para la prevención de las NyV agudos y diferidos relacionados con ciclos iniciales o repetidos de quimioterapia de emetogenicidad alta y moderada. No se han realizado ensayos aleatorizados que comparen cada antagonista separado del receptor de NK-1. Todos se consideran eficaces en las dosis aprobadas por la FDA.
Estudios clínicos [75-78] En ensayos clínicos, se demostró que agregar aprepitant a un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona antes de la quimioterapia con cisplatino mejora el alivio de la emesis aguda en comparación con el uso de un antagonista del receptor 5-HT3 en combinación con dexametasona; este régimen también mejoró el control de la emesis diferida cuando se comparó con un placebo. En 2 estudios aleatorizados, controlados, paralelos y con enmascaramiento doble, los pacientes recibieron cisplatino (≥70 mg/m2) y se asignaron al azar para recibir una de las siguientes opciones: 1) terapia estándar combinada con ondansetrón y dexametasona antes de la quimioterapia, además de dexametasona en los días 2 a 4 después de la quimioterapia o 2) terapia estándar combinada con aprepitant antes de la quimioterapia en los días 2 y 3.[79,80][Nivel de evidencia I] En ambos estudios, la RC (sin emesis, sin rescate) del grupo de aprepitant fue significativamente más alta tanto en el período agudo como diferido. En otro estudio, se confirmó la eficacia del aprepitant en el período diferido cuando se comparó con el ondansetrón.[81][Nivel de evidencia I] En definitiva, se ha demostrado la eficacia de aprepitant en la prevención de NyV en pacientes de cáncer de mama que reciben quimioterapia de emetogenicidad alta con ciclofosfamida y doxorrubicina.[82]
También se demostró el beneficio de aprepitant fuera de los casos de quimioterapia de emetogenicidad alta. La adición de aprepitant a la terapia con ondansetrón y dexametasona antes de la quimioterapia de emetogenicidad moderada versus el empleo de ondansetrón y dexametasona solos mejoró los resultados relacionados con las NVIQ.[83-85] En un ensayo de fase III aleatorizado, controlado con placebo, con enmascaramiento doble y grupos cruzados, se evaluó otra estrategia de dosificación en pacientes que recibieron una quimioterapia combinada de 5 días con cisplatino para tumores de células germinativas.[86] Además de la terapia antiemética estándar, los pacientes recibieron 125 mg de aprepitant en el día 3, seguido de 80 mg de aprepitant en los días 4 a 7. Se produjo una mejora significativa en la RC de las NVIQ cuando se usó el régimen de 3 fármacos.
El fosaprepitant dimeglumina, un análogo fosforilado del aprepitant, es hidrosoluble y se convierte rápidamente en aprepitant luego de la administración IV.[87] El fosaprepitant se aprobó para uso en dosis única de 150 mg antes de la quimioterapia en el día 1, y como alternativa al régimen de aprepitant oral de 3 días. Como se demostró en un estudio aleatorizado con enmascaramiento doble de pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino, una dosis única de fosaprepitant IV (150 mg) administrado con ondansetrón y dexametasona no fue inferior al régimen de dosificación estándar de aprepitant oral durante 3 días para prevenir las NVIQ.[87] El fosaprepitant se formuló con polisorbato 80, un solubilizante que causa reacciones de hipersensibilidad poco frecuentes, pero muy graves.[88,89] También se dispone de aprepitant en forma de emulsión parenteral, que presenta un riesgo reducido de reacciones por tromboflebitis e hipersensibilidad.[90]
El netupitant es un antagonista competitivo del receptor de NK-1 que se comercializa como un producto de combinación fija para administración oral que contiene 300 mg de netupitant y 0,5 mg de palonosetrón (NEPA), o para administración IV que contiene 235 mg de fosnetupitant y 0,25 mg de palonosetrón. Cabe notar que, las dosis de NEPA en forma intravenosa no contienen el surfactante polisorbato 80 ni cualquier otro excipiente alérgeno y es posible que se considere para los pacientes que tuvieron reacciones de hipersensibilidad al fosaprepitant.[91][Nivel de evidencia I] Se administra con dexametasona antes de la quimioterapia para prevenir las NVIQ agudos y diferidos. Esta combinación de fármacos se ha utilizado con éxito para la prevención de NVIQ en 1 solo ciclo de régimen de quimioterapia de emetogenicidad alta y moderada.[92,93]
Se comprobó el efecto antiemético de NEPA mediante ciclos múltiples de quimioterapia en un ensayo controlado aleatorizado con enmascaramiento doble.[94][Nivel de evidencia I] Los pacientes que iniciaron un régimen combinado de antraciclina y ciclofosfamida se asignaron al azar para recibir una dosis oral fija de NEPA con 12 mg de dexametasona o 0,5 mg de palonosetrón con 20 mg de dexametasona. El porcentaje de pacientes con RC fue significativamente más alto para NEPA que para el palonosetrón oral durante los ciclos 1 a 4. Los efectos secundarios más comunes fueron cefalea y estreñimiento, semejantes en ambos grupos.
En un estudio japonés se comparó el fosnetupitant administrado como fármaco único con el fosaprepitant combinado con palonosetrón y dexametasona en pacientes que recibían quimioterapia muy emética.[95][Nivel de evidencia I] Se encontró que el fosnetupitant no fue inferior al régimen de fosaprepitant. Además, se observó un perfil de toxicidad más favorable para el fosnetupitant con menos reacciones en el sitio de la inyección (11 vs. 20,6 %, P < 0,001). La FDA de los Estados Unidos no ha aprobado el uso del fosnetupitant como fármaco único.
De manera similar, se comparó NEPA con granisetrón y aprepitant en pacientes que recibían quimioterapia de emetogenicidad alta. En un estudio de fase III, aleatorizado, con enmascaramiento doble, se observó que una dosis sola de NEPA no fue inferior a un régimen de 3 días con granisetrón y aprepitant. Además, un número significativamente mayor de pacientes no necesitaron medicamentos de rescate cuando recibieron NEPA (96,6 %) en comparación con los que recibieron granisetrón y aprepitant (93,5 %). Los efectos tóxicos fueron similares en ambos grupos de tratamiento.[96][Nivel de evidencia I]
El rolapitant es un inhibidor competitivo del receptor de NK-1 que se administra por vía oral. Está aprobado para la prevención de las NyV diferidos relacionados con la quimioterapia de emetogenicidad alta y moderada. Cuando el rolapitant se agrega a la combinación de granisetrón y dexametasona, aumenta de manera significativa la RC de las NVIQ versus la terapia estándar combinada con placebo en los pacientes que reciben quimioterapia de emetogenicidad alta y moderada. A diferencia de otros fármacos de este grupo, el rolapitant no tiene efectos sobre las enzimas del citocromo P450 3A4; por lo tanto, no se necesita ajuste de la dosis de dexametasona.[97-99] La formulación IV se relacionó con reacciones de hipersensibilidad, incluso anafilaxia, por lo que se ha limitado su uso.[100]
Por lo general, los corticoesteroides se usan en combinación con otros antieméticos. Su mecanismo de acción antiemético no se comprende por completo, pero parece que afectan la actividad de las prostaglandinas en el encéfalo. Desde el punto de vista clínico, los corticoesteroides disminuyen de manera cuantitativa o eliminan los episodios de NyV y quizá mejoren el humor de los pacientes, lo que produce una sensación subjetiva de bienestar o euforia (aunque también causan depresión y ansiedad). En ocasiones, los corticoesteroides se usan como monoterapia para la quimioterapia de emetogenicidad baja, pero se utilizan con más frecuencia en combinaciones con antieméticos.[101,102][Nivel de evidencia I][103]
Los corticoesteroides se administran por vía oral o intravenosa antes de la quimioterapia y se pueden repetir. La dosificación y los planes de administración se seleccionan de forma empírica. La dexametasona es a menudo el tratamiento de elección para las NyV de los pacientes sometidos a radiación dirigida al encéfalo, ya que también reduce el edema cerebral. Se administran por vía oral o intravenosa con un intervalo de dosis de 8 a 40 mg (dosis pediátrica, 0,25–0,5 mg/kg).[104,105]La metilprednisolona también se administra por vía oral o intravenosa en dosis y cronogramas que oscilan de 40 a 500 mg cada 6 a 12 horas hasta un máximo de 20 dosis.[102,106]
La dexametasona también se administra por vía oral para las NyV diferidos. Sin embargo, el uso prolongado de corticoesteroides es inadecuado y quizá cause morbilidad sustancial e incluso los siguientes efectos:[107-109]
En un estudio en el que se examinó la quimioterapia en un grupo de pacientes con cáncer de ovario, se encontró que el uso de glucocorticoides como antieméticos por corto tiempo, no conlleva efectos negativos en los desenlaces clínicos (por ejemplo, supervivencia general o eficacia de la quimioterapia).[110] Como se demostró antes con la metoclopramida, en muchos estudios se observó que la dexametasona potencia las propiedades antieméticas de los bloqueadores del receptor 5-HT3.[107,111] Si se administra por vía intravenosa, la dexametasona se aplica en el transcurso de 10 a 15 minutos porque una administración rápida puede causar sensación de calor generalizado, sensación de hormigueo o ardor faríngeo, o dolor súbito y transitorio en el perineo o el recto.[112-115]
Las benzodiazepinas, como el lorazepam y el alprazolam, son complementos valiosos para la prevención y el tratamiento de la ansiedad y de los síntomas anticipatorios de las NVA relacionados con la quimioterapia, en especial, para los niños sometidos a regímenes muy emetógenos.[107-109] Las benzodiazepinas no han demostrado actividad antiemética intrínseca en monoterapia; por lo que son complementarios a otros antieméticos durante la profilaxis y el tratamiento antieméticos.[116]Se presume que las benzodiazepinas actúan en estructuras superiores del SNC, el tronco encefálico y la médula espinal; estas producen asiólisis, sedación y amnesia anterógrada. Además, estos medicamentos disminuyen mucho la gravedad de los SEP, en particular de acatisia, relacionados con los antieméticos que son antagonistas de los receptores dopaminérgicos.
Los efectos adversos del lorazepam son, entre otros, sedación, alteraciones de la percepción y de la visión, amnesia anterógrada, confusión, ataxia y disminución de la lucidez mental.[117];[118][Nivel de evidencia I][119,120] El alprazolam mostró eficacia cuando se administra en combinación con metoclopramida y metilprednisolona.[19]
La olanzapina es un antipsicótico de la clase tienobenzodiazepinas que bloquea múltiples neurotransmisores: dopamina en los receptores encefálicos D1, D2, D3y D4; serotonina, en los receptores 5-HT2a, 5-HT2c, 5-HT3 y 5-HT6; catecolaminas en los receptores α-1 adrenérgicos; acetilcolina, en los receptores muscarínicos; e histamina, en los receptores H1.[121] Los efectos secundarios comunes son los siguientes:[122,123]
La actividad de la olanzapina en múltiples receptores, particularmente en los receptores de D2 y 5-HT3, que al parecer intervienen en las NyV, indica que este fármaco quizá tenga propiedades antieméticas importantes.[124][Nivel de evidencia II] En estudios posteriores, se observó su eficacia como antiemético para las NVIQ.[125,126][Nivel de evidencia II] En un estudio numeroso [127][Nivel de evidencia I] se demostró que agregar olanzapina al tratamiento con azasetrón y dexametasona mejora la RC de las NVIQ diferidos en pacientes que reciben quimioterapia de emetogenicidad alta y moderada.
En un ensayo aleatorizado de fase III, con enmascaramiento doble, se evaluó la olanzapina versus un placebo en conjunto con antieméticos estándar para la prevención de las NVIQ relacionados con quimioterapia de emetogenicidad alta.[20][Nivel de evidencia I] Los pacientes que nunca antes habían recibido quimioterapia recibieron uno de los siguientes regímenes: 1) cisplatino en dosis de por lo menos 70 mg/m2 de área de superficie corporal (ASC) con fármacos adicionales o sin estos o 2) doxorrubicina 60 mg/m2 de ASC con ciclofosfamida 600 mg/m2 de ASC. Estos pacientes se asignaron al azar para recibir olanzapina 10 mg por vía oral en los días 1 a 4 o placebo idéntico con eméticos, como se indica en las directrices. El régimen de antieméticos incluyó un antagonista del receptor de NK-1 (fosaprepitant o aprepitant), un antagonista del receptor 5-HT3 (palonosetrón, granisetrón y ondansetrón) y dexametasona 12 mg en el día 1, seguida de 8 mg por vía oral cada día durante los días 2 a 4. Se estratificó a los pacientes según el sexo, el régimen de quimioterapia y el antagonista del receptor 5-HT3 elegido. El criterio principal de valoración, sin náuseas, se definió como una puntuación de 0 en una escala analógica visual de 0 a 10 y evaluaciones en 3 momentos después de la quimioterapia:
El porcentaje de pacientes que permaneció sin náuseas fue significativamente más alto en el grupo de olanzapina que en el de placebo en el momento inicial (74 vs. 45 %; P = 0,002), intermedio (42 vs. 25 %, P = 0,002), y total (37 vs. 22 %, P = 0,002). Cuando se agregó olanzapina, la tasa de RC y la ausencia de náuseas de importancia clínica (puntuación menor de 3 en la escala analógica visual de 0-10) también mejoraron de manera significativa en todos los momentos de evaluación. Los pacientes que recibieron olanzapina notificaron aumento de sedación desde el inicio en el día 2, que se resolvió entre los días 3 y 5. A partir de estos datos y de otros ensayos clínicos, se concluyó que la olanzapina es inocua y eficaz para controlar las NVIQ agudos y diferidos en los pacientes que reciben quimioterapia de emetogenicidad alta y moderada.[128,129]
La planta Cannabis contiene más de 60 tipos diferentes de canabinoides o componentes que tienen actividad funcional. El más popular, y quizás el más psicoactivo, es el δ-9-tetrahidrocanabinol (δ-9-THC).[130] La FDA aprobó 2 productos de Cannabis para las NVIQ:
En cuanto a las NVIQ, los productos de Cannabis probablemente se dirigen a los receptores canabinoide-1 y canabinoide-2, que se encuentran en el SNC.[131]
En gran parte de la investigación de esta clase de fármacos que se realizó a fines de la década de 1970 y en la década de 1980, se comparó la nabilona, el dronabinol o el levonantradol con antieméticos más antiguos que actúan en el receptor de dopamina, como la proclorperazina (Compazine) y la metoclopramida (Reglan).[132-136] En este grupo de estudios se demostró que los canabinoides fueron tan eficaces para la quimioterapia de emetogenicidad moderada como los antieméticos dopaminérgicos, o que fueron más eficaces que un placebo.[130] Los efectos secundarios incluyen, entre otros, euforia, mareo, disforia, alucinaciones e hipotensión.[130] A pesar de los informes iniciales sobre su eficacia, en por lo menos un estudio, se encontró que los pacientes no manifestaron una preferencia significativa por la nabilona debido a los efectos secundarios.[132]
Desde la década de 1990, la investigación sobre las NyV ha permitido dilucidar objetivos más nuevos y más fisiológicos, como los receptores 5-HT3 y los receptores de NK-1. Con posterioridad, los antagonistas de los receptores 5-HT3 y de NK-1 pasaron a ser la terapia profiláctica estándar de las NVIQ. Son pocos los estudios en los que se investiga la función de los extractos de Cannabis y canabinoides en combinación con estos nuevos fármacos; en consecuencia, las conclusiones que se pueden obtener son escasas. No obstante, en los ensayos publicados, los extractos de Cannabis y canabinoides no exhibieron más eficacia que los antagonistas del receptor 5-HT3, y no se han explorado bien los efectos sinérgicos o aditivos.[137,138]
En resumen, no se conoce la función que ocupa el Cannabis y los canabinoides en la prevención y el tratamiento de las NVIQ. Las consultas con los pacientes sobre su uso podrían incluir las reacciones a los productos disponibles, los efectos secundarios conocidos de Cannabis y una evaluación de los riesgos versus los beneficios de esta terapia.[139] Para obtener más información, consultar Cannabis y canabinoides.
Hay datos contradictorios sobre la eficacia del jengibre para la profilaxis de las NVIQ. En un estudio aleatorizado de fase III con 576 pacientes de cáncer, se evaluaron dosis de 0,5, 1 y 1,5 g de jengibre versus placebo con una dosificación de 2 veces al día para la prevención de las náuseas agudas (que se definió como la administración en el día 1 después de la quimioterapia). Los pacientes presentaron cierto grado de náuseas (según se midió en una escala de 11 puntos) ocasionadas por el régimen quimioterapéutico en uso, a pesar de la profilaxis estándar con un antagonista del receptor de 5-HT3. Los pacientes empezaron a tomar las cápsulas de jengibre o placebo 3 días antes de cada sesión de quimioterapia y las continuaron por 6 días. Para las náuseas de intensidad promedio, 0,5 g de jengibre resultó ser significativamente mejor que el placebo. Para las náuseas de intensidad máxima, las dosis de 0,5 y 1 g fueron mucho mejores que el placebo. Los efectos sobre las NyV diferidos no fueron importantes. Este ensayo no se controló según la emetogenicidad de los regímenes de quimioterapia. Los efectos secundarios fueron infrecuentes y no resultaron graves.[23]
Por el contrario, los datos sobre el uso del jengibre para prevenir NyV no han sido tan prometedores. En un estudio aleatorizado, con enmascaramiento doble, controlado con placebo, se evaluó el uso de 160 mg de jengibre por día en pacientes que recibían dosis altas de cisplatino (>50 mg/m2). Los pacientes (N = 251) se asignaron para recibir jengibre o placebo. Las incidencias de las náuseas diferidas, las náuseas entre ciclos y las náuseas anticipatorias, no fueron diferentes entre los 2 grupos.[140]
Los regímenes de quimioterapia que incluyen dosis en una secuencia de varios días (quimioterapia en días múltiples) representan un reto particular para la prevención de las NVIQ porque después de la primera dosis de quimioterapia las náuseas pueden ser tanto agudas como diferidas. Aunque no hay un régimen antiemético estándar para la quimioterapia en días múltiples, se debe administrar un corticoesteroide en combinación con un antagonista del receptor 5-HT3 todos los días de quimioterapia de emetogenicidad alta y moderada.[7,141] Hay datos probatorios que demuestran un beneficio de agregar un antagonista del receptor de NK-1 durante la quimioterapia en días múltiples que sea de emetogenicidad alta y moderada.[2,7,13,141] La elección de los antieméticos y su dosificación debe ser compatible con la emetogenicidad de cada quimioterapéutico y de su secuencia. Además, la duración de las náuseas diferidas varía y dependerá de la emetogenicidad en el último día de quimioterapia.
Se programa la administración de dexametasona todos los días de un régimen de quimioterapia en días múltiples, y durante 2 o 3 días después si hay riesgo de náuseas diferidas. No se necesita administrar dexametasona adicional si el régimen de quimioterapia contiene un corticoesteroide. No se sabe si la administración de 20 mg de dexametasona cada día durante el régimen de cisplatino de 5 días proporciona beneficio antiemético adicional; es posible que añada toxicidad.[13,142] Por tal motivo, se estudió un régimen alternativo de dexametasona (20 mg en los días 1 y 2, seguido de 8 mg 2 veces al día en los días 6 y 7, y 4 mg 2 veces al día en el día 8) que se basa en el momento de aparición de las NVIQ con el fin de disminuir la dosis total de corticoesteroides para los pacientes que reciben un régimen de cisplatino de 5 días.[12,13]
La profilaxis antiemética estándar incluye un antagonista del receptor 5-HT3 administrado antes de la primera dosis de quimioterapia todos los días de un régimen de quimioterapia en días múltiples.[2,7,13,141] No hay preferencia por ningún antagonista del receptor 5-HT3 en comparación con otros fármacos del mismo grupo para usar durante la quimioterapia en días múltiples. El palonosetrón es un antagonista del receptor 5-HT3 de semivida más prolongada y mayor afinidad de unión al receptor que los otros miembros de su clase, esto permite una administración menos frecuente.[71] En un ensayo prospectivo no controlado, se demostró que el palonosetrón en dosis única IV combinado con 20 mg de dexametasona antes de 2 regímenes de quimioterapia de 3 días, produjo un 80 % de RC.[143] El palonosetrón en combinación con dexametasona también se estudió para la profilaxis en un régimen de 5 días con cisplatino para tumores de células germinativas.[12] Cuando se administró palonosetrón con dexametasona en los días 1, 3 y 5, se encontró que el 51 % de los pacientes no tuvieron emesis durante los días 1 a 5, y que el 83 % de los pacientes no tuvieron emesis durante los días 6 a 9.
También se han estudiado otros métodos de administración de los antagonistas del receptor 5-HT3. Se comparó el uso de un parche transdérmico de granisetrón de administración continua durante 7 días con la administración oral de granisetrón en pacientes que recibían quimioterapia en días múltiples en un ensayo aleatorizado de fase III de ausencia de inferioridad.[63] Se demostró que el parche logró un control completo en el 60 % de los pacientes, mientras que la formulación oral lo hizo en el 65 % de los pacientes, lo que demostró la ausencia de inferioridad.
El antagonista del receptor de NK-1, aprepitant, y su formulación IV, fosaprepitant, se han estudiado para la quimioterapia en días múltiples en cronogramas de dosificación que difieren de los aprobados por la FDA. En un ensayo sin aleatorización, se evaluó el uso de aprepitant, granisetrón y dexametasona para la profilaxis de las NVIQ durante la quimioterapia de emetogenicidad alta y moderada de 3 y 5 días de duración.[144] Se administró el aprepitant en dosis de 125 mg vía oral antes de la primera dosis de quimioterapia; luego, 80 mg vía oral cada día de quimioterapia y durante 2 días más (total: 5–7 días). Se presentó RC en el 57,9 % y el 72,5 % de los pacientes que recibieron quimioterapia de emetogenicidad alta y moderada, respectivamente. De igual forma, se encontraron resultados promisorios en un estudio posterior de un solo grupo en el que se evaluó un régimen de aprepitant oral de 7 días combinado con dexametasona y un antagonista del receptor 5-HT3 durante la quimioterapia de 5 días con cisplatino.[145]
Se realizó un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y con enmascaramiento doble de aprepitant, un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona, con pacientes que recibieron quimioterapia de 5 días a con cisplatino para tumores de células germinativas.[86] Se administró aprepitant oral en dosis de 125 mg durante 3 días, seguido de 80 mg de aprepitant oral en los días 4 a 7. Más pacientes lograron una RC con el aprepitant que con el placebo: 42 % versus 13 % (P < 0,001). En un pequeño ensayo de fase II, se estudió el fosaprepitant en dosis de 150 mg IV administrado en los días 3 y 4 con un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona durante una quimioterapia de 5 días con cisplatino.[146] En los resultados preliminares, se observó una tasa de RC de 28,1 %, inferior a la que se encontró en el ensayo de aprepitant oral llevado a cabo por la misma institución.
La prevención de la emesis durante la administración de quimioterapia de dosis alta combinada con irradiación corporal total o sin esta, continúa siendo un área problemática en la atención de los pacientes.[147] En las directrices actuales se abordan ante todo las terapias de un solo día. Además, aunque la prevención de la emesis durante la quimioterapia o radioterapia de días múltiples en este entorno se basa en experiencias de un solo día, se necesitan más estudios de investigación que ayuden a mejorar el control sintomático de estos pacientes.[147] Esto condujo a agregar antagonistas del receptor de NK-1 a la dosificación diaria de un antagonista de la serotonina combinado con dexametasona.[147-149] Se necesitan datos probatorios adicionales para determinar las combinaciones óptimas dado que las tasas de RC se ubican por debajo de 30 %.[149] Además, hay más experiencia con el empleo de aprepitant. Es posible que el nuevo antagonista de los receptores de NK-1 produzca beneficios adicionales.
En general, estas combinaciones de antieméticos se toleran bien; la mayoría de los efectos secundarios obedecen al componente de la dexametasona; además, aunque en un principio preocupaban las interacciones farmacológicas, parece que no son importantes desde el punto de vista clínico.[150] Asimismo, la emesis se controla mucho más que las náuseas, que representan un problema continuo para muchos pacientes.[147,151] Por último, en un ensayo aleatorizado de fase III se estudió el empleo de aprepitant, granisetrón y dexametasona para la prevención de las NVIQ en pacientes con mieloma múltiple que recibieron dosis altas de melfalán y se sometieron a trasplante autógeno de células madre. Se observó un beneficio estadísticamente positivo, sin aumento de efectos secundarios en los pacientes sometidos al régimen de 3 fármacos.[148]
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
También se emplean estrategias no farmacológicas para aliviar las náuseas y los vómitos (NyV). Entre otras, se encuentran las siguientes:
La imaginería dirigida, la hipnosis y la desensibilización sistemática como formas de relajar los músculos de forma progresiva, son las terapias que se han estudiado con mayor frecuencia para tratar las NyV anticipatorios (NVA) y son las terapias recomendadas para esta respuesta que característicamente es condicionada. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de las náuseas y los vómitos anticipatorios.
La radioterapia (RT) es una causa importante de náuseas y vómitos (NyV) en los pacientes con cáncer. En estudios de observación, se informó que algunas NyV de cualquier intensidad se presentan en el 80 % de los pacientes sometidos a RT.[1] Se conocen los factores de riesgo de presentación de las NyV. Las náuseas y vómitos inducidos por la radioterapia (NVIR) empeoran la calidad de vida; esto produce demoras en el tratamiento y cancelación de citas, lo que perjudica el control del cáncer.[2,3]
En 2 estudios de observación numerosos, se obtuvo información sobre la frecuencia de las NVIR y las medidas antieméticas. El Italian Group for Antiemetic Research in Radiotherapy analizó la incidencia de NVIR en 1020 pacientes que recibieron varios tipos de RT.[4] En general, el 28 % de los pacientes presentaron náuseas o vómitos o ambos. La mediana de tiempo hasta el primer episodio de vómito fue de 3 días. Se administraron antieméticos al 17 % de los pacientes, incluso al 12 % como profilaxis y al 5 % como terapia de rescate. En otra cohorte de 368 pacientes sometidos a RT, la incidencia general de náuseas fue del 39 % y de vómitos fue del 7 %.[5] Las náuseas fueron más frecuentes en los pacientes sometidos a RT dirigida a la parte baja del abdomen o pelvis (66 %) en comparación con los pacientes sometidos a RT dirigida al área de la cabeza y el cuello (48 %). La prescripción de los antieméticos durante la RT es insuficiente.[6]
No se comprenden por completo los aspectos fisiopatológicos de las NVIR. La serotonina, la sustancia P y la dopamina son neurotransmisores que participan en la emesis inducida por la radiación.[7] Las NVIR son muy semejantes a las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ). La eficacia de los antagonistas de la serotonina en las NVIR confirma la función de la serotonina en la emesis inducida por la radiación.[7] Los antagonistas de la sustancia P no se han empleado para las NVIR de manera tan amplia como para las NVIQ. En trabajos preclínicos se indicó una función de la sustancia P en las NVIR.[8] Se están comenzando a estudiar los antagonistas de la sustancia P para las NVIR. Es posible que la sustancia P cumpla una función en las NyV prolongadas después de la administración de RT.
Los siguientes factores determinan la incidencia y la intensidad de las NVIR:
Al parecer el factor más importante es el campo de radiación. El riesgo de NyV para un paciente sometido a RT depende de múltiples factores además del carácter emetógeno del régimen específico de RT. Los factores específicos del paciente son los siguientes:[3]
El cuerpo de bibliografía en el que se describen tratamientos para las NVIR es mucho más pequeño que para las NVIQ.[9] La mayoría de los estudios fueron para pacientes con características de riesgo alto o moderado para las NVIR.
En varios estudios se observó la superioridad de los antagonistas de la serotonina para la profilaxis de las NVIR.[10-15] El ondansetrón y el dolasetrón demostraron ser superiores a un placebo o la metoclopramida. La dosificación de los antagonistas de la serotonina ha sido de dosis única antes del tratamiento o durante días consecutivos (hasta por 5–7 días). La mayoría de los estudios se realizaron con pacientes de riesgo moderado o alto de NVIR.
La dosis recomendada de ondansetrón es 8 mg, con independencia del programa administrado.[3] La dosis de granisetrón es de 2 mg por vía oral cada día.[3] Un metanálisis reciente abarcó 9 ensayos clínicos en los que se observaron tasas diferentes de alivio cuando evaluaron emesis versus náuseas. En comparación con un placebo, menos pacientes presentaron emesis residual (40 vs. 57 %, riesgo relativo [RR], 0,7), y menos pacientes necesitaron medicamentos de rescate (6,5 vs. 36 %; RR, 0,18).[16] Parece que el alivio de las náuseas es más difícil. La mayoría de los pacientes presentan náuseas inducidas por la RT a pesar del tratamiento (70 vs. 83 % con placebo; RR, 0,84).[17] En resumen, en estos ensayos se observa que los pacientes sometidos a irradiación dirigida al abdomen superior tienen una mayor posibilidad de controlar los NVIR con antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3) que metoclopramida, fenotiacinas o placebo.[10-15]
Los efectos adversos de los antagonistas del receptor 5-HT3 en general son leves, e incluyen sobre todo cefalea, estreñimiento y astenia.[18] En los ensayos aleatorizados de NVIR, se usaron 4 tipos de antagonistas del receptor 5-HT3, pero no hay datos que los compare ni un consenso sobre la dosificación óptima para las NVIR.[19] En una revisión sistemática de 25 ensayos aleatorizados y no aleatorizados, se reveló que los antagonistas del receptor 5-HT3 eran los tipos de fármacos administrados con más frecuencia durante 1 ciclo completo de RT. La duración óptima y el momento oportuno del empleo de antagonistas del receptor 5-HT3 antes, durante y después de la administración de RT necesita determinarse.[20] En cuanto al palonosetrón, la dosis y frecuencia adecuadas para tratar las NVIR aún no son evidentes, aunque es posible administrar una sola dosis semanal cuando el medicamento se combina con otros fármacos.[21]
Los corticoesteroides constituyen una opción terapéutica antiemética atractiva por su disponibilidad amplia y bajo costo. Durante el uso a corto plazo, los efectos secundarios son pocos y no sobrepasan sus beneficios. En un ensayo aleatorizado se observó que la dexametasona fue significativamente más eficaz que el placebo para pacientes sometidos a RT dirigida al abdomen superior.[22] La combinación de corticoesteroides con un antagonista del receptor 5-HT3 se evaluó en un ensayo aleatorizado bien diseñado en el que se comparó un ciclo de 5 días de dexametasona y ondansetrón con ondansetrón y placebo en 211 pacientes sometidos a RT dirigida al abdomen superior.[23] Durante los primeros 5 días, se presentó una tendencia sin significación estadística hacia el alivio completo de las náuseas (50 vs. 38 %) y los vómitos (78 vs.71 %), que era el objetivo primario del ensayo. Los efectos de la dexametasona se prolongaron más allá del periodo inicial de 5 días y un número más alto de pacientes logró alivio completo de la emesis durante el ciclo completo de RT (23 vs. 12 % con placebo), un objetivo secundario del ensayo. La adición de dexametasona tiene un efecto moderado sobre las NVIR, y es probable que sea útil cuando se agrega a un antagonista del receptor 5-HT3 en este entorno.[23]
Los antagonistas del receptor de neurocinina-1 (NK-1) desempeñan una función ya establecida en el tratamiento de las NVIQ; no obstante, no hay estudios en los que se evalúe únicamente el efecto de estos en el riesgo de NVIR. Aunque en los datos preclínicos se indica que las NVIR están mediados en parte por la sustancia P, sería prematuro emitir una recomendación sobre estos fármacos[8], además, no se incluyen los antagonistas del receptor de NK-1 en las directrices antieméticas para las NVIR.[3] Un ensayo de fase III aleatorizado y controlado con placebo, se comparó un antagonista del receptor de NK-1, fosaprepitant, en combinación con palonosetrón y dexametasona, con el palonosetrón y la dexametasona solos para prevenir las NyV en los pacientes que recibieron RT y cisplatino de forma simultánea.[21][Nivel de evidencia I] Los pacientes recibieron radioterapia fraccionada con cisplatino semanal, 40 mg/m2. Todos los pacientes recibieron dexametasona según el mismo cronograma: 16 mg el día 1; 8 mg 2 veces diarias el día 2; 4 mg 2 veces diarias el día 3; y 4 mg 1 vez el día 4. Hubo más pacientes que obtuvieron respuesta completa con el régimen de 3 fármacos: el 65,7 % para el grupo que recibió fosaprepitant y el 48,7 % para el grupo que recibió placebo.
El fosaprepitant también se ha comparado con la olanzapina para la prevención de las NyV en pacientes con cáncer de cabeza y cuello o esófago que recibieron RT de manera simultánea con quimioterapia de emetogenicidad alta.[24] Para quienes recibieron olanzapina, palonosetrón y dexametasona (OPD), las dosis fueron las siguientes: 20 mg de dexametasona y 0,25 mg de palonosetrón intravenoso (IV) el día 1 de la quimioterapia; y 10 mg de olanzapina los días 1 a 4 de la quimioterapia. Para quienes recibieron fosaprepitant, palonosetrón y dexametasona (FPD), las dosis fueron las siguientes: 12 mg de dexametasona , 0,25 mg de palonosetrón IV y 150 mg de fosaprepitant IV el día 1 de la quimioterapia, seguido de 4 mg de dexametasona 2 veces por día los días 2 y 3 de la quimioterapia. La respuesta completa fue similar en ambos grupos, con una tasa del 76 % en general en el grupo OPD y del 74 % en el grupo FPD. Esto indica la posibilidad de que el antagonista del receptor de NK-1 cumpla una función en los pacientes que reciben quimioterapia de emetogenicidad alta.[24]
Otros antieméticos más antiguos y menos específicos como la proclorperazina, la metoclopramida y los canabinoides demostraron eficacia limitada para la prevención y el tratamiento de las NVIR, aunque es posible que cumplan una función en el tratamiento de los pacientes con síntomas más leves cuando se usan como terapia de rescate.[25]
La duración apropiada de la profilaxis antiemética para los pacientes sometidos a RT fraccionada no está clara. No hay ensayos aleatorizados en los que se usen antagonistas del receptor 5-HT3 y que comparen un ciclo de 5 días de tratamiento con un ciclo más prolongado.[7] En una revisión sistemática que incluyó 25 ensayos aleatorizados y no aleatorizados, se reveló que los antagonistas del receptor 5-HT3 eran los tipos de fármacos administrados más frecuencia durante un ciclo total de RT.[20]
En los estudios, se indicó el beneficio de los antagonistas del receptor 5-HT3 una vez que aparecen las náuseas y los vómitos, pero no hay ensayos en este entorno específico.[26] La función emergente de la olanzapina para la emesis intercurrente en los pacientes con NVIQ no se ha estudiado para las NVIR.[27]
Para los pacientes con riesgo alto de presentar NVIR, se recomienda la profilaxis con un antagonista del receptor 5-HT3 en las normas de práctica clínica de MASCC y ASCO. A partir de los resultados de pacientes que reciben quimioterapia de emetogenicidad alta, se indicó la adición de dexametasona al tratamiento con un antagonista del receptor 5-HT3. En las normas de práctica clínica de la MASCC y la ASCO sobre antieméticos, también se sugiere que los pacientes sometidos a RT emetógena, en moderación, reciban profilaxis con un antagonista del receptor 5-HT3, y un ciclo corto de dexametasona, o sin este.[7] No se publicaron ensayos clínicos completos de comparación de antagonistas del receptor de NK-1 para la prevención de las NVIR; por lo tanto, no es posible recomendar su uso.
Las sugerencias de dosificación de antieméticos para la prevención de las NVIR se resumen en el Cuadro 6.
| Categoría farmacológica | Antiemético | Dosis | Comentario | Referencia |
|---|---|---|---|---|
| 5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; ICT = irradiación corporal total; IV = intravenoso; RT = radioterapia; VO = vía oral. | ||||
| aAdaptado de Roila et al.[3] y Hesketh et al.[28] | ||||
| Antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3) | Granisetrón | 2 mg VO cada día | [14][Nivel de evidencia I] | |
| Ondansetrón | 8 mg VO o 0,15 mg/kg IV cada día | 2–3 veces al día con ICT | [19][Nivel de evidencia I] | |
| Palonosetrón | 0,25 mg IV o 0,5 mg VO | No se ha estudiado en RT; no hay datos acerca de la frecuencia de administración | [28] | |
| Dolasetrón | 100 mg VO únicamente | [11][Nivel de evidencia I] | ||
| Corticoesteroides | Dexametasona | 4 mg VO o IV | Durante las fracciones 1–5 | [23][Nivel de evidencia I] |
| Antagonistas de los receptores de dopamina | Metoclopramida | 20 mg VO | A discreción, durante la RT de riesgo emético mínimo; es inferior a los antagonistas del receptor 5-HT3 | [19][Nivel de evidencia I] |
| Proclorperazina | 10 mg VO o IV | A discreción, durante la RT de riesgo emético mínimo | [28] | |
Las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ) son un problema importante para los niños. Al igual que para los adultos, las náuseas en los niños son más problemáticas que el vómito. En Ontario, Canadá, los padres de niños sometidos a terapia antineoplásica activa señalaron que las náuseas fueron el 4. o síntoma más prevalente y molesto relacionado con el tratamiento.[1] Los abordajes vigentes para prevenir las NVIQ se basan en una descripción precisa del potencial que tienen las terapias antineoplásicas de producir NyV. Las recomendaciones vigentes, que se fundamentan en las directrices publicadas,[2] incluyen a pacientes de 1 mes a 18 años de edad que van a recibir su primer ciclo de terapia antineoplásica. Estas recomendaciones se enfocan en la prevención de las NVIQ agudos (es decir, dentro de las primeras 24 horas de administración de un antineoplásico).
En las directrices se recomienda que el control óptimo de las NVIQ agudos se defina como, ausencia de vómitos, arcadas o náuseas, ausencia de empleo de antieméticos diferentes a los administrados para la prevención de las NVIQ, y la ausencia de cambios relacionados con las náuseas en el apetito y en la alimentación del niño. Este grado de alivio de las NVIQ se debe lograr cada día de administración de la terapia antineoplásica y hasta 24 horas después de la administración del último antineoplásico del ciclo.
En los niños que reciben antineoplásicos y que no recibieron profilaxis antiemética o que recibieron una profilaxis que se sabe es ineficaz, las tasas previsibles de alivio completo de las NVIQ son como sigue:[2]
La tasa previsible de alivio completo de las NVIQ en los niños que reciben profilaxis con antieméticos (antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina-3 [5-HT3] con dexametasona o sin esta) es de más del 70 % al 80 %.[2] Cada antineoplásico tiene un riesgo inherente de emesis, siendo este el primer problema a considerar cuando se planifica el tratamiento con quimioterapia. Para obtener más información sobre la prevención de las NVIQ agudos o diferidos, consultar el Cuadro 5.
Directrices [2,3] En las directrices, se recomienda que los niños de 6 meses o mayores que reciben antineoplásicos de riesgo emético alto y que no tienen interacciones con aprepitant o no se sospechan estas interacciones, reciban aprepitant, un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona. Los niños de 6 meses o mayores que no puedan recibir dexametasona deben recibir un antagonista del receptor 5-HT3 y aprepitant. Los niños que no puedan recibir aprepitant, deben recibir un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona.[4][Nivel de evidencia IV]
Los niños que reciban antineoplásicos de emetogenicidad moderada deben recibir ondansetrón, granisetrón, o palonosetrón y dexametasona. Los niños de 6 meses o mayores, cuyos antineoplásicos no interactúan con el aprepiant y que no pueden recibir dexametasona, deben recibir un antagonista del receptor 5-HT3 y aprepitant.[3,4][Nivel de evidencia IV]
Los niños que reciban antineoplásicos de emetogenicidad baja deben recibir un antagonista del receptor 5-HT3.[3]
Los niños que reciban antineoplásicos de emetogenicidad mínima no deben recibir profilaxis de rutina.[3]
El consenso vigente es que las siguientes modalidades en ocasiones son eficaces en niños que reciben antineoplásicos:[2]
Además es posible que la realidad virtual produzca algún beneficio. Otras recomendaciones (comprobación científica de grado bajo) son las siguientes:
A pesar de la falta de datos probatorios sólidos, la mayoría de los expertos cree que es improbable que estas recomendaciones produzcan efectos indeseables o que afecten de modo negativo la calidad de vida; además, es posible que produzcan un beneficio.[2]
La profilaxis con un antagonista del receptor 5-HT3 solo produce un alivio precario de las NVIQ en los pacientes que reciben antineoplásicos de riesgo emético moderado o alto. En un resumen de 3 estudios en los que se evaluaron otras opciones de antieméticos (clorpromazina y metoclopramida) para niños sometidos a quimioterapia de emetogenicidad alta, se observó una tasa de alivio completo de las NVIQ del 9 % (intervalo de confianza 95 %: 0, 20).[2] Cuando los corticoesteroides están contraindicados, se recomienda que se administren nabilona o clorpromazina en combinación con ondansetrón o granisetrón para los niños que reciben quimioterapia de emetogenicidad alta. La metoclopramida es la tercera opción para los niños que reciben quimioterapia de emetogenicidad moderada. Se recomiendan los corticoesteroides combinados con un antagonista de la serotonina para los pacientes que reciben quimioterapia de emetogenicidad alta o moderada.[5]
Las sugerencias de dosificación de antieméticos para los pacientes del entorno pediátrico se resumen en el Cuadro 7.
| Categoría farmacológica | Medicamento | Dosis | Vía de administración disponible | Comentario | Referencia |
|---|---|---|---|---|---|
| 5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; ASC = área de superficie corporal; IM = intramuscular; IV = intravenoso; NK-1 = neurocinina-1; VO = vía oral; VR = vía rectal; SEP = síntomas extrapiramidales; SL = sublingual. | |||||
| aEn la información para recetar el palonosetrón se registra que la dosis máxima es de 1,5 mg. | |||||
| Fenotiacinas | Clorpromazina | 0,5 mg/kg/dosis cada 6 horas; se puede aumentar hasta 1 mg/kg/dosis cada 6 horas; dosis máxima: 50 mg | IV | Prolongación del intervalo QTc; usar con antagonista del receptor 5-HT3 cuando los corticoesteroides están contraindicados; las dosis se ajustan según la eficacia y la sedación | [6]; [2][Nivel de evidencia IV]; [7][Nivel de evidencia I] |
| Proclorperazina | 9–13 kg: 2,5 mg VO cada día, 2 veces al día; dosis máxima: 7,5 mg/d | VO, IM, IV | Menos sedación, pero aumenta el riesgo de SEP | [6]; [8][Nivel de evidencia I] | |
| 13–18 kg: 2,5 mg VO cada día, 2 veces al día; dosis máxima: 10 mg/d | |||||
| 18–39 kg: 2,5 mg, 3 veces al día o 5 mg, 2 veces al día; dosis máxima: 15 mg/d | |||||
| Prometazina | <2 años de edad: 0,25–1 mg/kg/dosis cada día; dosis máxima: 25 mg | VO, IM, IV, VR | Vesicante | [6] | |
| Benzamidas sustituidas | Metoclopramida | Quimioterapia de emetogenicidad moderada: 1 mg/kg/dosis IV, una vez antes de la quimioterapia, luego 0,0375 mg/kg/dosis VO cada 6 horas | VO, IM, IV | Los SEP se relacionan con las dosis más altas; el tratamiento previo con benzatropina o difenhidramina previene los SEP; mejora el vaciamiento gástrico | [6]; [9][Nivel de evidencia I] |
| Antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3) | Granisetrón | 40 μg/kg IV cada día; 40 μg/kg VO cada 12 horas; dosis máxima: 1 mg/dosis | IV, VO | [10][Nivel de evidencia I] | |
| Ondansetrón | 0<12 años de edad: 0,15 mg/kg/dosis (5 mg/m2/dosis) antes de la quimioterapia, luego cada 8 horas para la quimioterapia de emetogenicidad alta o cada 12 horas para la quimioterapia de emetogenicidad moderada | VO, IV | Evitar las dosis IV >16 mg debido a la prolongación del QTc; edad > 12 años: seguir la dosificación para adultos | [6]; [2][Nivel de evidencia; IV] | |
| Quimioterapia de emetogenicidad baja: 0,3 mg/kg/dosis (10 mg/m2/dosis) una vez antes de la quimioterapia | |||||
| Dosis VO máxima: 24 mg; dosis IV máxima: 16 mg | |||||
| Palonosetrón | 1 mes a 17 años de edad: 20 μg/kg; dosis máxima: 0,75 mga | IV, VO | Debido a que la semivida en niños es de 30 horas, se administra cada 2–3 días durante la quimioterapia en muchos días | [2][Nivel de evidencia I]; dosis máxima: [11] | |
| Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor NK-1) | Aprepitant | Cápsula: <12 años de edad: 125 mg antes de la quimioterapia en el día 1, luego 80 mg cada día durante 2 días | VO | Inhibidor enzimático de CYP3A4; inductor enzimático de CYP2C9 | [12][Nivel de evidencia I] |
| Suspensión oral: 6 meses–12 años de edad (y >6 kg): 3 mg/kg antes de la quimioterapia en el día 1, luego 2 mg/kg cada día durante 2 días | Suspensión oral: Dosis máxima del día 1: 125 mg; dosis máxima durante los días 2 y 3: 80 mg | ||||
| Fosaprepitant | 13–17 años de edad: 150 mg | IV | Inhibidor enzimático de CYP3A4; inductor enzimático de CYP2C9 | [13][Nivel de evidencia III] | |
| Corticoesteroides | Dexametasona | Quimioterapia de emetogenicidad alta 6 mg/m2/dosis cada 6 horas | VO, IV | Es posible que se omita en algunos protocolos para tumores encefálicos, de osteosarcoma o carcinoma por temor de reducir los efectos citotóxicos de la quimioterapia | [6]; [2][Nivel de evidencia IV] |
| Quimioterapia de emetogenicidad moderada: ASC ≤0,6 m2: 2 mg cada 12 horas | Combinado con un antagonista del receptor 5-HT3 | ||||
| ASC >0,6 m2: 4 mg cada 12 horas | Cuando se administra con aprepitant o fosaprepitant, reducir la dosis en 50 % | ||||
| Dosis máxima: 20 mg/dosis | Más eficaz para las náuseas diferidas | ||||
| Metilprednisolona | 4–10 mg/kg/dosis | VO, IV | Administrar con un antagonista del receptor 5-HT3 | [14,15][Nivel de evidencia I] | |
| Benzodiazepinas | Lorazepam | Anticipatorios: 0,02–0,05 mg/kg/dosis cada día; dosis máxima: 2 mg/dosis) 1 vez a la hora de acostarse la noche anterior a la quimioterapia y 1 vez antes de la quimioterapia | VO, SL, IM, IV | Es el fármaco más empleado de esta clase | [6] |
| Intercurrentes (episódicos): 0,02–0,05 mg/kg/dosis IV (dosis máxima: 2 mg) cada 6 horas, a discreción | [16][Nivel de evidencia IV] | ||||
| Antipsicóticos atípicos | Olanzapina | 0,1–0,14 mg/kg/dosis cada día; dosis máxima: 10 mg | VO | [17][Nivel de evidencia III] | |
| Otros fármacos | Dronabinol | 6-18 años de edad: 2,1 mg/m2 1–3 horas antes de la quimioterapia | VO | Solo por experiencia en una única institución; beneficio de propiedades estimulantes del apetito | [18][Nivel de evidencia III] |
| Nabilona | Edad <4 años: | VO | Se puede continuar durante máximo 48 horas después de la quimioterapia; no se ha comparado con antagonistas del receptor 5-HT3 y un corticoesteroide, o sin este; usar con un antagonista del receptor 5-HT3 cuando el uso de corticoesteroides sea contraindicado | [19][Nivel de evidencia I]; [8] | |
| <18 kg: 0,5 mg cada 12 horas | |||||
| 18–30 kg: 1 mg cada 12 horas | |||||
| <30 kg: 1 mg cada 8–12 horas | |||||
| Dosis máxima: 0,06 mg/kg/d | |||||
A partir de la experiencia en el entorno pediátrico y de las directrices, se recomienda calcular la emetogenicidad de los regímenes combinados de antineoplásicos de acuerdo con el fármaco que presente el riesgo emético más alto.[20] La emetogenicidad de las combinaciones de antineoplásicos en la siguiente lista parece ser más alta de la que se apreciaría por evaluación del riesgo emético de fármacos individuales.[21]
Riesgo emético de grado alto (frecuencia >90 % de emesis en ausencia de profilaxis)
En adultos, las náuseas y los vómitos (NyV) diferidos siguen siendo un problema importante a pesar de la existencia de estrategias para controlarlos. No se ha descrito bien la naturaleza y las prevalencia de las NyV diferidos en los niños después de la administración de antineoplásicos.[1] Además, la mayoría de los regímenes de quimioterapia en pediatría se administran en días múltiples, por lo que se desconoce el comienzo y la duración del riesgo de NyV diferidos versus agudos.
La investigación del tema de las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ) en los niños se ha limitado en parte por la falta de instrumentos de evaluación y la naturaleza subjetiva de las náuseas. En la población pediátrica, el vómito es más fácil de reconocer y medir que las náuseas.[1] Es posible que las dificultades para la evaluación de las náuseas en los niños pequeños contribuyan a la percepción común de que los niños de corta edad padecen NVIQ con menor frecuencia que los niños de más edad. Además, los cuidadores quizá tengan mayor tolerancia por los vómitos de los niños pequeños y es posible que no detecten las náuseas.[1] En vista de estas limitaciones, en los estudios se usa a menudo la ingesta alimentaria para evaluar el grado de las náuseas.
Varios investigadores han intentado determinar la prevalencia de las NyV diferidos en la población pediátrica. En un estudio inicial, se indicó una incidencia baja.[2] En un estudio numeroso, se evaluó la naturaleza y prevalencia de las NVIQ diferidos en los niños.[1] Los pacientes autoevaluaron las náuseas a diario mediante el uso de una escala numérica que refleja el efecto de la náuseas en las actividades, y una escala de caras para los niños de 3 a 6 años. También se evaluó la alimentación todos los días. En los resultados se observó una incidencia del 33 % de los vómitos diferidos en los pacientes que recibían ciclofosfamida, cisplatino o carboplatino y una incidencia del 11 % en los que recibían otros antineoplásicos. No se administraron antieméticos en 412 (79 %) de 522 días del estudio; a pesar de ello, los pacientes notificaron que permanecieron sin vómitos en 381 (93 %) de los 412 días del estudio. Los antieméticos se administraron con mayor frecuencia en monoterapia (ondansetrón, 54 días del estudio; dimenhidrinato, 17 días del estudio; dexametasona, 6 días del estudio). No se afectó la alimentación. Los autores concluyeron que es posible que las NyV diferidos inducidos por antineoplásicos sean menos prevalentes en niños que en adultos.[1] El porcentaje alto de niños que no presento vómitos diferidos tal vez sea el reflejo de una falta de potencial emetógeno significativo de los diversos regímenes del estudio. En 100 de 174 ciclos de quimioterapia, no se administraron antieméticos. Además, no se caracterizaron las respuestas antieméticas en los regímenes de quimioterapia moderados e intensos.
En otro estudio se evaluó la incidencia de las NyV diferidos en pacientes pediátricos sometidos a quimioterapia de emetogenicidad alta o moderada que también recibieron premedicación (ondansetrón solo o con dexametasona, según el potencial emetógeno del tratamiento).[3] Los investigadores midieron la gravedad y duración de las náuseas, la gravedad de los vómitos, el número de episodios de vómito, la interferencia con las actividades diarias, y también evaluaron el apetito. Los autores encontraron que las NyV diferidos se presentan en los regímenes de emetogenicidad moderada y los de emetogenicidad alta. La gravedad de las NyV varió entre los regímenes de emetogenicidad moderada y los de emetogenicidad alta. Además, los niños pequeños lograron mejor control antiemético que los niños más grandes, lo que quizá sea el resultado de las diferencias de ansiedad entre los grupos de edad. No son evidentes las razones del alivio completo más alto en la población de niños pequeños, pero son congruentes con las tasas de control de un estudio anterior para las NyV en niños.[4] La ansiedad y la percepción del paciente pueden ser factores importantes para las NyV en los niños mayores; los autores hallaron una relación entre el control de las NyV agudos y la presencia de NyV diferidos.
En otro estudio se indicó una incidencia más alta de NyV diferidos que la hallada antes en la población pediátrica.[5] En 40 pacientes oncológicos pediátricos sometidos a quimioterapia, las NyV se midieron de la siguiente manera: desde la perspectiva del paciente, se usó el Adapted Rhodes Index of Nausea and Vomiting for Pediatrics; desde la perspectiva del cuidador principal, se usó el Adapted Rhodes Index of Nausea and Vomiting for Parents; y desde la perspectiva de los profesionales de enfermería, se usaron los National Cancer Institute Nausea and Vomiting Grading Criteria. La frecuencia más alta de náuseas se presentó en el periodo diferido, cuando el 60 % de los pacientes (n = 24) notificó náuseas diferidas. Los autores concluyeron que las NVIQ se presentaron durante todo el curso de la quimioterapia, y que las NyV diferidos se presentan con mayor frecuencia, intensidad y sufrimiento. Se necesita más estudio sobre las NyV diferidos en la población pediátrica.
Debido a que no hay estudios bien diseñados sobre la prevención de las NyV diferidos en niños, la mejor evidencia disponible procede de datos de adultos y de una guía de práctica clínica pediátrica.[6][Nivel de evidencia IV]; [7]
El palonosetrón debe considerarse el antagonista del receptor 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3) preferido durante la fase aguda en pacientes con riesgo alto de NVIQ en la fase diferida. Las directrices recomiendan que los niños que puedan recibir aprepitant y dexametasona continúen haciéndolo durante la fase diferida. Si no es posible usar dexametasona, debe continuarse con aprepitant. Si no puede utilizarse aprepitant, se debe continuar con dexametasona. Si se ha iniciado el tratamiento con olanzapina durante la fase aguda, debe continuarse durante la fase diferida.[6][Nivel de evidencia IV]
En un ensayo de fase III, con enmascaramiento doble, aleatorizado y controlado, 128 pacientes de 3 a 18 años que recibían quimioterapia de emetogenicidad alta fueron asignados al azar a recibir ondansetrón y dexametasona intravenosos con olanzapina o placebo los días 1 y 2. Más pacientes del grupo de olanzapina controlaron por completo los vómitos en la fase diferida (73 vs. 48 %; P = 0,005), aunque no hubo ninguna diferencia en el control en la fase aguda o en general. Más pacientes del grupo de placebo necesitaron medicación de rescate para los vómitos que los del grupo de olanzapina (29 vs. 14 %; P = 0,025). La sedación de grado 1/2 fue mayor en el grupo de olanzapina que en el de placebo (46 vs. 14 %).[8]
En la fase diferida, se debe considerar la dexametasona para los niños que recibieron antineoplásicos de emetogenicidad moderada a los que se administró un inhibidor del receptor 5-HT3 y dexametasona en la fase aguda.
Los niños que reciben un régimen de 1 día de antineoplásicos de emetogenicidad moderada, que recibieron un inhibidor del receptor 5-HT3 y fosaprepitant o aprepitant en la fase aguda, deben continuar con aprepitant oral en la fase diferida. Se debe considerar evitar el uso de aprepitant oral en la fase diferida para los niños que reciben un régimen de varios días de antineoplásicos de emetogenicidad moderada y a los que se administró un inhibidor del receptor de 5-HT3 y fosaprepitant o aprepitant en la fase aguda.
Se debe considerar la posibilidad de continuar con olanzapina durante la fase diferida para los niños que reciben un inhibidor del receptor 5-HT3 con olanzapina durante la fase aguda.[6][Nivel de evidencia IV]
Los niños que reciben antineoplásicos de emetogenicidad baja no deben recibir profilaxis de rutina durante la fase diferida.[6][Nivel de evidencia IV]
Durante la fase diferida, no debe administrarse profilaxis de rutina a los niños que reciben antineoplásicos de emetogenicidad mínima.[6][Nivel de evidencia IV]
Los pacientes de cáncer que ya han recibido quimioterapia quizás padezcan de náuseas y vómitos (NyV) cuando se anticipa quimioterapia adicional. Las diferencias del estudio en cuanto a la metodología, cronología e instrumentos de evaluación; muestras pequeñas; y el énfasis en las náuseas o los vómitos, pero no en ambos, producen dificultades para registrar la prevalencia de las NyV anticipatorios (NVA) en niños. El uso de informes indirectos de los padres o los cuidadores sobre las náuseas y los instrumentos de valoración de las náuseas sin validación también obstaculizan el cálculo de la prevalencia exacta.
En pacientes que recibieron antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3) y corticoesteroides como antieméticos, aproximadamente un tercio de los adultos presentaron NVA, mientras que el 6 % al 11 % notificaron vómitos anticipatorios.[1] En un estudio de 80 niños que recibieron 11 ciclos de terapia antineoplásica en la era previa a los antagonistas del receptor 5-HT3, se notificó náuseas anticipatorias en 23 (29 %) y vómitos anticipatorios en 16 (20 %) en promedio antes de la evaluación. [2] En la era posterior a los antagonistas del receptor 5-HT3, la prevalencia notificada de náuseas anticipatorias en niños osciló entre un 0 % y un 59 %.[3] Al igual que en las observaciones de pacientes adultos, la prevalencia notificada de náuseas anticipatorias siempre es más alta que la de los vómitos anticipatorios en niños, aunque, en un estudio se notificó una prevalencia equivalente (5 [26 %] de 19 pacientes) para estas afecciones.[4]
En esta sección se hace énfasis en el tratamiento de las NVA en los niños de 1 mes hasta 18 años que reciben antineoplásicos. El control óptimo de las NVA se define como la ausencia de vómitos, arcadas o náuseas, ausencia de empleo de antieméticos diferentes a los administrados para la prevención o el tratamiento de las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ), y la ausencia de cambios relacionados con las náuseas en el apetito y en la alimentación habitual del niño. Este grado de alivio de las NVA se debe lograr durante las 24 horas previas a la administración del primer antineoplásico del siguiente ciclo de antineoplásicos planificado.
Las NVA parecen ser una respuesta condicionada a las NVIQ que se presentan durante la fase aguda (24 horas antes de la administración de la quimioterapia) y diferida (más de 24 horas después de la administración de quimioterapia y hasta 7 días después).[3] La ansiedad y el sufrimiento que acompañan las NVIQ refuerzan la respuesta condicionada.[3] De esto se deduce, que una tasa más alta del control completo de las NVIQ agudos y diferidos resultará en tasas más bajas de NVA. Se ha demostrado que se mejora de manera sustancial el control completo de las NVIQ agudos cuando se cumplen las recomendaciones de los datos probatorios para la prevención de las NVIQ.[5]
El control optimizado de las NVIQ agudos y diferidos quizás ayude a reducir al mínimo la exposición a los estímulos negativos que se necesitan para que se produzca el condicionamiento. Las recomendaciones de consenso exigen que las intervenciones antieméticas se fundamenten en las directrices publicadas para la prevención de las NVIQ agudos en los niños que reciben antineoplásicos,[6,7] incluso para los pacientes que nunca han recibido antineoplásicos. Una vez se inicia la terapia antineoplásica, la selección de las intervenciones antieméticas se debe fundamentar en las directrices basadas en datos probatorios y ajustar según el control de las NVIQ del paciente y cualquier efecto adverso relacionado con los antieméticos.
La hipnosis se definió como una intervención que "provee sugestiones para cambiar sensaciones, percepciones, estados de cognición, afecto, humor o comportamientos".[8] En 2 ensayos, se evaluó el papel de la hipnosis en el control de las NVA en niños. En un estudio se inscribieron 54 niños de 5 a 17 años que, en un estudio previo, notificaron padecer de náuseas anticipatorias o vómitos anticipatorios, y que estaban a punto de recibir al menos 2 ciclos idénticos de tratamiento antineoplásico.[9] En promedio, habían transcurrido cerca de 15,8 meses (intervalo, 0,5–118 meses) desde el momento del diagnóstico de cáncer hasta la realización del estudio. El grupo de control recibió terapia antineoplásica durante un periodo más prolongado que los otros 2 grupos (29,5 vs. 8 o 11,5 meses).
Aunque no es posible determinar con precisión la emetogenicidad de cada terapia antineoplásica que estos niños reciben, parece que la mayoría de los niños recibieron tratamiento de emetogenicidad alta. No se informaron los antieméticos que recibieron para la profilaxis, pero los regímenes de antieméticos de los niños se mantuvieron sin cambios durante el ensayo. La gravedad de las NyV se evaluó usando entrevistas semiestructuradas. Los niños fueron asignados al azar para recibir una de 3 intervenciones posibles: entrenamiento con hipnosis (terapia enfocada en imaginación), distracción cognitiva activa (relajación) o contacto con un terapeuta (control). Los autores notificaron una mejora significativa del control completo de los vómitos anticipatorios en el grupo sometido a entrenamiento por hipnosis (12 [57 %] de 21 pacientes al inicio vs. 18 [86 %] de 21 pacientes después del entrenamiento con hipnosis; P < 0,05). El control completo de las náuseas anticipatorias aumentó desde 5 (24 %) de 21 pacientes al inicio hasta 8 (38 %) de 21 pacientes después del entrenamiento con hipnosis.[9]
En otro estudio se evaluó la hipnosis como un mecanismo para prevenir las NVA en 20 niños de 6 a 18 años que no habían recibido quimioterapia.[10] Los controles se emparejaron por edad (±3 años) y emetogenicidad del tratamiento antineoplásico. La información es insuficiente para determinar la emetogenicidad de los regímenes de antineoplásicos. Los niños asignados al azar para someterse a hipnosis no recibieron profilaxis con antieméticos, pero recibieron antieméticos según fue necesario. Los niños del grupo de control recibieron profilaxis antiemética estándar durante 4 a 6 horas después de la terapia antineoplásica. Se administro ondansetrón a más niños en el grupo de control (7 de 10 pacientes) que en el grupo de hipnosis (3 de 10 pacientes).
A los niños asignados al azar para someterse a hipnosis, se les enseñó autohipnosis durante el tratamiento antineoplásico inicial, mientras que los niños del grupo de control pasaron el mismo periodo de tiempo conversando con un terapeuta. Los investigadores entrevistaron a diario y en forma estructurada a los niños para evaluar las NVA al cabo de 1 o 2 meses, y entre 4 y 6 meses después del diagnóstico. En el momento de la primera evaluación, los niños que aprendieron autohipnosis notificaron bastante menos náuseas anticipatorias que los niños del grupo de control, aunque no se informó la incidencia. La tasa de vómitos anticipatorios fue idéntica entre los grupos (1 de 10 pacientes). En el momento de la segunda evaluación, no se encontraron diferencias entre los grupos en la tasa de náuseas anticipatorias. La tasa de vómitos anticipatorios en los grupos también fue similar (hipnosis, 0 de 10 pacientes vs. control, 2 de 10 pacientes).[10]
Los estudios sobre las intervenciones farmacológicas para las NVA solo se han hecho con adultos y se han limitado al uso de benzodiazepinas. Se ha estudiado el uso de ansiolíticos porque se observó que los pacientes que padecen de NVA son más ansiosos que los pacientes que no padecen de NVA.[11] En los estudios de adultos, se evaluó la contribución de las benzodiazepinas al tratamiento de las NVA.[12,13] En un ensayo aleatorizado, los pacientes adultos con cáncer recibieron placebo o 2 mg de lorazepam por vía oral la noche previa al tratamiento antineoplásico, la mañana del tratamiento y al momento de acostarse por los 5 días siguientes durante 180 ciclos de tratamiento antineoplásico con cisplatino.[12] Los pacientes también recibieron metoclopramida en dosis de 2 mg/kg, clemastina y dexametasona para la profilaxis antiemética. En el momento de la aleatorización, aproximadamente dos tercios de los pacientes nunca había recibido antineoplásicos. Las NVA se definieron como náuseas o vómitos, que se presentaron en el transcurso de 12 horas antes de la terapia antineoplásica o 1 hora después del inicio de la terapia antineoplásica. Una proporción significativamente más alta de tratamientos con lorazepam se relacionó con el control completo de las NVA en comparación con el grupo de control (52 vs. 32 %; P < 0,05). Se produjeron pocos efectos adversos: el 76 % de los pacientes que recibieron lorazepam y el 32 % de los pacientes del grupo de control presentaron sedación leve.
En un ensayo controlado con placebo y con enmascaramiento doble, participaron mujeres con cáncer de mama que no habían recibido tratamiento antineoplásico. En el ensayo se comparó la incidencia de las NVA después del entrenamiento de relajación combinado con alprazolam (29 pacientes) o placebo (28 pacientes). El alprazolam 0,25 mg o el placebo se administraron 2 veces al día por vía oral durante 6 a 12 meses. También se administró a discreción triazolam a los pacientes de ambos grupos del estudio con el fin de tratar el insomnio. La proporción de pacientes que presentó control completo de las náuseas y los vómitos anticipatorios antes del cuarto tratamiento antineoplásico fue semejante en ambos grupos de estudio (26 vs. 25 % y 4 vs. 0 %, respectivamente). Se administró diazepam 5 mg, 2 veces al día a 29 pacientes adultos con cáncer que tenían NVA durante 3 días antes de 4 ciclos consecutivos de tratamiento antineoplásico.[13] En algún momento del transcurso de los 4 ciclos de tratamiento antineoplásico, 13 pacientes (45 %) lograron control completo de las NVA durante el transcurso de los 4 ciclos de tratamiento antineoplásico.
Aunque la mejoría del control completo de las NVA que proveen las intervenciones psicológicas como la hipnosis o la desensibilización sistemática no sean enormes, es posible que estas intervenciones beneficien a pacientes individuales con riesgo mínimo. Por este motivo, un grupo para la formulación de directrices recomienda que estas intervenciones se ofrezcan a pacientes de edades adecuadas que padezcan de NVA, cuando se disponga de la experiencia y los recursos para administrarlas.[6]
A pesar de la falta de datos probatorios que respalden el uso de las benzodiazepinas para el tratamiento de las NVA en niños, las directrices, fundamentadas en la experiencia clínica, recomiendan el uso de lorazepam para las NVA en niños.[14] La dosis inicial recomendada, se basó en las recomendaciones vigentes de dosificación pediátrica y la dosis habitual en adultos es la dosis máxima.[15] Esta dosis se debe ajustar según las necesidades de cada niño; se recomienda disminuir la dosis en el caso de sedación excesiva.
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Prevención y tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos o diferidos
Se revisó el Cuadro 5 para actualizar las dosis de haloperidol y droperidol, así como la forma de administración disponible para el droperidol.
Se añadió a Digges et al. como referencia 32.
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