Investigación de la genómica del cáncer

Por qué es crítica la investigación de genómica para el progreso contra el cáncer

El estudio de los genomas del cáncer ha revelado anomalías en los genes que impulsan la formación y el crecimiento de muchos tipos de cáncer. Este conocimiento ha mejorado nuestro entendimiento de la biología del cáncer y nos ha llevado a nuevos métodos de diagnosticar y tratar la enfermedad.

Por ejemplo, el descubrimiento de cambios genéticos y epigenéticos que causan cáncer en los tumores ha permitido la formulación de terapias que se dirigen a estos cambios así como de exámenes de diagnóstico que identifican a pacientes que pueden beneficiarse con estas terapias. Uno de estos fármacos dirigidos es el vemurafenib (ZELBORAF®), el cual fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2011 para el tratamiento de algunos pacientes con melanoma que tienen una mutación específica en el gen BRAF después de ser detectado por una prueba aprobada por la FDA.

En la última década, proyectos de investigación a gran escala empezaron a revisar y a catalogar los cambios genómicos asociados con un número de tipos de cáncer.  Estos programas han revelado semejanzas genéticas inesperadas a través de diferentes tipos de tumores. Por ejemplo, las mutaciones en el gen HER2 (distintas de las amplificaciones de este gen, para las que se han formulado terapias para los cánceres de seno, de esófago y de estómago) se han encontrado en algunos cánceres, incluso de seno, de vejiga, de páncreas y de ovario.  

Investigadores han indicado también que un cierto tipo de cáncer, como de seno, de pulmón y de estómago puede tener varios subtipos moleculares. En algunos tipos de cáncer, la existencia de ciertos subtipos no se había conocido hasta que los investigadores empezaron a perfilar los genomas de las células tumorales.

Los resultados de estos proyectos ilustran el panorama diverso de alteraciones genéticas en el cáncer y proporcionan un fundamento para entender la base molecular de este grupo de enfermedades.

Oportunidades en la investigación de la genómica del cáncer

Aunque se han identificado por medio de estudios de investigación un gran número de alteraciones genéticas que impulsan la formación y el avance de muchos tipos de cáncer, no se han caracterizado con profundidad algunos tipos de tumores. Se podrían usar nuevas tecnologías y conocimientos obtenidos de estudios genómicos previos para definir el conjunto completo de mutaciones impulsoras y otras alteraciones al ADN y al ARN en muchos cánceres. Estudios que comparan la información genómica de tumores y de tejido normal del mismo paciente permiten a los investigadores descubrir cambios genómicos que pueden impulsar el cáncer.

Otra oportunidad es extender el uso actual de los métodos genómicos para investigar la base molecular de fenotipos clínicos. Este método podría ayudar a los investigadores a identificar los cambios genéticos que pueden distinguir a los cánceres agresivos de los de crecimiento lento, por ejemplo. Métodos semejantes podrían usarse para estudiar la base molecular de reacción a una determinada terapia, así como mecanismos de resistencia a tratamiento.

La riqueza de datos que emergen de los estudios del genoma de cáncer se integrarán cada vez más con los historiales médicos y datos clínicos de pacientes. Estos resultados integrados podrían usarse para formular métodos más afines para el diagnóstico y tratamiento del cáncer, así como para mejorar los métodos de predicción de riesgo de cáncer, pronóstico y reacción al tratamiento.

Las herramientas genómicas serán también esenciales para analizar resultados de estudios clínicos de medicina de precisión, como los que se llevan a cabo por la Red Nacional de Estudios Clínicos del NCI.

Desafíos en la investigación de genómica del cáncer

Un análisis completo de los genomas del cáncer ha revelado mucha diversidad en las anomalías genéticas entre los cánceres de un solo tipo. Más aún, las alteraciones genéticas recurrentes dentro de esos cánceres están incluidas en solo un pequeño porcentaje de casos. La identificación de los cambios genéticos que inician la formación de cáncer y el descubrimiento de alteraciones genéticas raras que impulsan los cánceres son, por lo tanto, un reto para el campo. 

Otro reto es la adquisición de muestras biológicas de alta calidad necesarias para estudios genómicos, en particular para tipos de tumores que son poco comunes o raros, o los que no son tratados principalmente con cirugía.

La preparación de estirpes celulares y de modelos animales que captan la diversidad del cáncer humano es una necesidad insatisfecha. Los modelos de subtipos raros de cáncer pueden no existir o tener muy poca representación, y no  hay modelos para muchas lesiones genéticas recurrentes en el cáncer humano.

El manejo y análisis de grandes cantidades de datos que comprenden los estudios genómicos son desafíos adicionales para el campo. Esta área de investigación requiere una eficiente infraestructura de bioinformática e implica cada vez más contribuciones de datos y pericia de equipos interdisciplinarios.

Papel del NCI en la investigación de la genómica del cáncer

La búsqueda de los fundamentos genéticos del cáncer es una parte vital de los programas de investigación del NCI. En 2012, el NCI estableció un nuevo Centro para Genómica del Cáncer (CCG) para centrarse en el estudio de cómo los genes alterados promueven el cáncer. El CCG usa técnicas de alto rendimiento para identificar y estudiar mutaciones, grandes reordenaciones del genoma, aumentos y disminuciones en el número de copias del ADN, modificaciones químicas del ADN, así como cambios en la expresión de ARN y proteínas. El NCI apoya varios programas de investigación de genómica de cáncer y programas relacionados para traducir esos resultados en avances clínicos para pacientes.

El instituto también fomenta las colaboraciones para avanzar en la investigación de la genómica del cáncer y el diálogo sobre oportunidades y prioridades de investigación que podrían conducir a nuevos conocimientos sobre etiología, resultados y factores de riesgo del cáncer. Por ejemplo, en octubre de 2018, el NCI convocó una reunión de expertos para discutir el futuro de la caracterización de las firmas mutacionales en la investigación del cáncer.

Caracterización de los genomas de cáncer

Los investigadores del NCI analizan el ADN y ARN de células cancerosas usando tecnologías avanzadas como secuenciación del ADN de próxima generación para trazar el panorama del genoma de cáncer y descubrir nuevos cambios relacionados con el cáncer. Los estudios del NCI usan comúnmente muchas técnicas genómicas. La integración de los resultados de varios análisis ayuda a los científicos a obtener un mejor entendimiento del cáncer, en forma parecida a la combinación de las tintas de color magenta, azul y amarillo pueden generar impresos de colores vibrantes.

• El Atlas del Genoma de Cáncer (TCGA), una colaboración entre el NCI y el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) y la Investigación Aplicable Terapéuticamente para Generar Tratamientos Efectivos (TARGET) han caracterizado miles de genomas y encontrado la afinidad de muestras normales. Este número grande es importante para el descubrimiento de las anormalidades del ADN, del ARN y de proteínas que son responsables de cánceres en números pequeños de pacientes.
•  La Iniciativa de Caracterización del Genoma de Cáncer (CGCI) estudia también los genomas del cáncer, incluyendo cánceres asociados con la infección por el VIH.
• El Centro para Genómica del Cáncer caracteriza los genomas del cáncer por medio de su Flujo de Caracterización del Genoma, el cual convierte las muestras de tejido donadas por los pacientes en datos genómicos de alta calidad para disposición pública.
• El TCGA y TARGET enseñaron a la comunidad de investigación la importancia de combinar los datos médicos de pacientes con los datos genómicos del cáncer, lo que condujo a programas del NCI que integran conjuntos abundantes de datos genómicos y clínicos.

Análisis de normas de la atención y de tratamientos novedosos a nivel molecular

Los programas de colaboración dentro y fuera del NCI están recolectando datos genómicos de pacientes que reciben tratamientos convencionales para cáncer y de pacientes que reciben tratamientos en investigación en estudios clínicos. Estas colaboraciones de investigación tienen el poder de responder a cuestiones críticas para mejorar los resultados del cáncer, tales como en qué forma los tumores se hacen resistentes a los fármacos y cuáles tratamientos son más eficaces contra rasgos genómicos específicos.

• El Proyecto de Secuenciación de Estudios Clínicos (CTSP), una colaboración entre el CCG y la División de Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer del NCI, y el Programa de Descubrimiento de Impulsores del Cáncer (CDDP), caracteriza muestras de tejidos de pacientes que han recibido tratamientos convencionales o en investigación. Estos programas buscan entender la base genómica de la formación, metástasis y resistencia a fármacos del cáncer.
• La Iniciativa de Pacientes con Reacción Excepcional analiza la base genética de respuestas excepcionales a terapias. En algunos casos, un estudio de un fármaco nuevo falla en ayudar a la mayoría de los pacientes, pero una o dos personas tratadas con el fármaco se benefician. Esta iniciativa investiga la razón de las respuestas excepcionales para ayudar a asignar los tratamientos correctos a los pacientes correctos en el futuro.
• ALCHEMIST, un conjunto de estudios de medicina de precisión para cáncer de pulmón, examina los genomas de los participantes para blancos moleculares de terapias dirigidas disponibles en la actualidad. Al analizar los tumores de pacientes en el curso de su tratamiento, ALCHEMIST trata de descubrir cómo cánceres diferentes responden a fármacos dirigidos y cómo los tumores evolucionan durante el tratamiento.

Modelado de la actividad de los genes de cáncer

Para traducir las ideas genómicas a la clínica, la actividad de posibles genes de cáncer que hayan sido identificados debe ser evaluada en modelos de cáncer. Estos modelos pueden ser estirpes celulares de cáncer, tejidos organoides, ratones o algunos otros organismos modelo. El NCI apoya la investigación que ayuda a llenar la brecha entre los descubrimientos genómicos iniciales y la aplicacìón.

• La Red de Descubrimiento y Formulación de Blancos de Cáncer (CTD²) es una red de laboratorios científicos dedicada a traducir la genómica en un beneficio clínico. Los investigadores de la CTD² estudian cómo los  genes asociados con el cáncer funcionan en las células y exploran las oportunidades para atacar las vulnerabilidades con nuevas terapias.
• La Iniciativa de Modelos Humanos del Cáncer (HCMI) está generando nuevos modelos de cáncer mediante el uso de tecnologías avanzadas. Estos modelos proveerán a los investigadores representaciones más exactas de una gran variedad de cánceres, y la caracterización genómica de los modelos podrá revelar enlaces entre los rasgos genómicos y el comportamiento de las células.

Relación de factores de riesgo heredados con la genómica del cáncer

Los investigadores de la División de Epidemiología y Genética del Cáncer (DCEG) del NCI integran perfiles de tejidos con estudios que examinan las causas del cáncer para comprender mejor el proceso por el que las células normales se transforman en células cancerosas (carcinogénesis) y para destacar los factores asociados con el riesgo de que se presenten subtipos moleculares específicos o genómicos. Los investigadores de la DCEG están trabajando también en la identificación de firmas moleculares novedosas y genómicas en tumores que están relacionados con variantes genéticas de línea germinal y exposiciones ambientales, como fumar cigarrillos y radiación ionizante. Este planteamiento ayudará a identificar nuevos factores de riesgo y a proveer ideas novedosas de los mecanismos biológicos de la carcinogénesis.

• El Laboratorio de Genómica de Transferencia de la DCEG investiga la biología en la que se basa la asociación entre las variantes genéticas heredadas y las comunes y la susceptibilidad al cáncer con el fin de entender cómo la variación genética contribuye a la etiología y a los resultados del cáncer. 
• El Laboratorio de Investigación de Genómica del Cáncer de la DCEG apoya la investigación epidemiológica al procesar, caracterizar y analizar las colecciones de tejidos y de otras muestras mediante el uso de estudios de asociación de todo el genoma, de secuenciación del ADN y estudios de genes candidatos.

Participación de datos

El NCI ha encabezado las prácticas de participación de datos genómicos desde el inicio del TCGA. El apoyo del NCI para la participación de datos genómicos de cáncer continúa al hacer que todos los datos estén tan abiertos y accesibles como sea posible al mismo tiempo que se protege la confidencialidad del paciente.

•  Los Datos Comunes Genómicos del NCI (GDC) es una plataforma de participación de datos que compagina diversos conjuntos de datos y provee la facilidad de acceso para la comunidad de investigación. El GDC contiene conjuntos de datos genómicos generados por el NCI como del TCGA y del TARGET, y expande continuamente su catálogo al incorporar sumisiones de datos de organizaciones de investigación, fundaciones de defensa y de la industria. Al regularizar la información médica de pacientes y datos genómicos crudos mediante el uso de flujos más avanzados de bioinformática, el GDC provee datos procesados de alta calidad.
• Los Pilotos de la Nube de Genómica del Cáncer facilitan la computación a gran escala en los datos genómicos del NCI al hacerlos accesibles por medio de proveedores comerciales en la nube. Los Pilotos de la Nube pueden reducir costos y mejorar la eficacia de análisis grandes de datos.