Exposición al dietilestilbestrol y el cáncer

El dietilestilbestrol (DES) es una forma sintética de la hormona femenina estrógeno. Entre 1940 y 1971, se recetaba a mujeres embarazadas para prevenir abortos, partos prematuros y complicaciones relacionadas con el embarazo (1). En la década de 1950, disminuyó el uso después de que varios estudios demostraron que no era eficaz para prevenir estos problemas. Pero se siguió indicando para interrumpir la lactancia, como anticonceptivo de emergencia y para tratar los síntomas de la menopausia en las mujeres (2).

En 1971, los investigadores relacionaron la exposición prenatal (antes de nacer) o intrauterina (dentro del útero) al DES con un tipo de cáncer de cuello uterino o vagina llamado adenocarcinoma de células claras en un grupo pequeño de mujeres (3). Poco después, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos notificó a los proveedores de atención de la salud de todo el país que no debían recetar el DES a las mujeres embarazadas (4). En Europa, el medicamento se continuó recetando a las mujeres embarazadas hasta 1978 (5).

Ahora se sabe que el DES es un perturbador o disruptor endocrino, una de muchas sustancias que interfieren con el sistema endocrino y podría causar cáncer, defectos de nacimiento y otras anomalías de desarrollo. 

El riesgo general de cáncer no es alto para las personas cuyas madres recibieron DES durante el embarazo en comparación con la población general (6–8). Pero las mujeres expuestas al DES antes de nacer, a quienes a veces se las llama "hijas expuestas al DES" o "hijas del DES", tienen un aumento del riesgo de presentar ciertos cánceres, como los siguientes:

• Adenocarcinoma de células claras. En las hijas expuestas al DES, el riesgo de adenocarcinoma de células claras del aparato genital inferior es alrededor de 40 veces más alto que en las mujeres no expuestas al DES antes de nacer. Pero este tipo de cáncer es muy raro: alrededor de 1 de cada 1000 mujeres expuestas lo tienen. Los primeros casos de adenocarcinoma de células claras fueron en niñas de muy corta edad en el momento del diagnóstico (3). En investigaciones posteriores se demostró que el riesgo de tener esta enfermedad seguía elevado entre los 40 y 50 años de edad, pero aún era poco frecuente (8,9).
• Cáncer de mama (seno). Las hijas expuestas al DES quizás tengan un leve aumento del riesgo de cáncer de mama después de los 40 años. En un estudio estadounidense en 2006, se indicó que el riesgo de cáncer de mama no aumenta en las hijas expuestas al DES en general, pero que después de los 40 años, tienen cerca del doble de riesgo de cáncer de mama que las mujeres no expuestas de la misma edad con factores de riesgo similares (6). En un estudio en 2011, también se encontró que una gran cohorte de hijas expuestas al DES tenía casi el doble de riesgo de presentar cáncer de mama a partir de los 40 años que las mujeres no expuestas (10). Pero en un estudio de seguimiento en 2019, se observó una disminución del riesgo de cáncer de mama con el tiempo (7). Por lo tanto, es posible que el riesgo aumentara por cierto tiempo en la mediana edad. A pesar de esto, en un estudio europeo en 2010, no hubo diferencias en el riesgo de cáncer de mama entre las hijas expuestas al DES y las mujeres que no estuvieron expuestas al nacer (8).
• Cáncer de páncreas. En un estudio en 2021, se observó que el riesgo de cáncer de páncreas era cerca del doble en las hijas expuestas al DES, en comparación con las mujeres de la población general (11). Hay estudios en curso para investigar si el aumento del riesgo se mantiene a medida que estas personas envejecen.
• Lesiones precancerosas de cuello uterino. En los estudios se indica que las hijas expuestas al DES tenían cerca de 2 veces más probabilidades de presentar cambios celulares de grado alto en el cuello uterino que las mujeres que no estuvieron expuestas al DES antes de nacer. Alrededor del 4 % de las hijas expuestas al DES tuvieron estos cambios celulares debido a la exposición (10). 

Se examinó el riesgo de cánceres de testículo y de próstata en los varones expuestos al DES antes de nacer, que a veces se los llama "hijos expuestos al DES" o "hijos del DES". Hasta la fecha, no hay pruebas de que la exposición al DES antes de nacer aumente el riesgo de cáncer de próstata (12, 13).  Sin embargo, las pruebas sobre el cáncer de testículo no son concluyentes.

Es posible que la exposición al DES antes de nacer afecte la salud de las personas de las siguientes formas:

Problemas autoinmunitarios. Hay preocupación de que las personas expuestas al DES antes de nacer tengan problemas del sistema inmunitario. Pero hasta ahora, en los estudios de investigación no se observó que las hijas expuestas al DES tengan un aumento del riesgo de enfermedades autoinmunitarias. Los investigadores no encontraron diferencias en las tasas de lupus, artritis reumatoide, neuritis óptica y púrpura trombocitopénica idiopática en las mujeres que estuvieron y no estuvieron expuestas al DES antes de nacer (16).

Enfermedad cardiovascular. Las personas expuestas al DES tienen un aumento del riesgo de colesterol alto, hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias e infarto de miocardio, pero no de accidente cerebrovascular (17, 18). Según parece, las asociaciones entre la exposición prenatal al DES y la enfermedad de las arterias coronarias e infarto de miocardio son más fuertes en las hijas y los hijos expuestos al DES. (17).

Trastornos pancreáticos. En un estudio se encontró un riesgo más alto de trastornos pancreáticos y pancreatitis (inflamación del páncreas) tanto en las hijas como en los hijos expuestos al DES, en comparación con las mujeres y los varones no expuestos (11). 

Menopausia precoz. Las hijas expuestas al DES tienen más del doble de riesgo de menopausia temprana (que comienza antes de los 45 años) que las mujeres no expuestas al DES. Los científicos calculan que el 3 % de las mujeres expuestas al DES tuvieron una menopausia temprana debido a la exposición (10).

Depresión. En un estudio se encontró que el riesgo de depresión fue un 40 % más alto en las hijas expuestas al DES que en las mujeres no expuestas (19), pero en otros estudios no se encontraron aumentos de riesgo (20, 21). La exposición prenatal de los hombres al DES no se relacionó con el riesgo de depresión (21). 

Características psicológicas y sexuales. A partir de los hallazgos en los estudios con animales, surgió la posibilidad de que la exposición prenatal al DES influyera en ciertas características psicológicas y sexuales de las mujeres y los hombres adultos. Sin embargo, en un estudio en 2003, hubo pocas pruebas de que esta exposición se relacionara con factores como estar casado, la edad de la primera relación sexual, el número de parejas sexuales o tener una pareja sexual del mismo sexo en la edad adulta (20). 

En un estudio publicado en 2020 se halló que fue cerca del 40 % menos probable que las hijas expuestas al DES se identificaran como gais, lesbianas o bisexuales en comparación con las mujeres no expuestas (22). Hubo indicaciones de que los hombres expuestos al DES tenían más probabilidades de ser gais o bisexuales, pero estas asociaciones no fueron estadísticamente significativas (22). El número de participantes transgénero fue demasiado pequeño para evaluar la asociación con la exposición al DES.

Los investigadores también estudian los posibles efectos en la salud de los hijos (varones y mujeres) de las hijas expuestas al DES. Estos grupos se denominan nietas o nietos expuestos al DES, o la tercera generación expuesta al DES. Los investigadores estudian a estos grupos porque según los estudios de modelos animales, el DES quizás cause cambios en el ADN (como patrones alterados de metilación) en ratones expuestos al DES durante el desarrollo temprano (23). Es posible que estos cambios sean hereditarios y afecten a las generaciones posteriores.

En una comparación de los exámenes pélvicos de las nietas de las mujeres expuestas al DES con los primeros exámenes pélvicos de sus madres, no se observaron ninguno de los cambios relacionados con la exposición prenatal al DES detectados en las madres (14). Pero en otro análisis, se observó que las nietas de las mujeres expuestas al DES iniciaron su período menstrual más tarde y era más probable que tuvieran períodos menstruales irregulares que las mujeres no expuestas de la misma edad (es decir, mujeres cuyas madres no estuvieron expuestas al DES antes de nacer) (24). Los datos también indicaron que la esterilidad fue mayor en las nietas de mujeres expuestas al DES que en las mujeres no expuestas de la misma edad (25) y que es posible que tengan un aumento del riesgo de parto prematuro (24). Sin embargo, esta relación se basa en un número pequeño de situaciones y no fue estadísticamente significativa. Los investigadores continuarán el seguimiento de estas personas para estudiar el riesgo de esterilidad.

En estudios recientes se encontró que las nietas y los nietos de las mujeres expuestas al DES tal vez tengan un riesgo un poco más alto de cáncer (26) y defectos de nacimiento (27), incluso hipospadias (orificio de la uretra más abajo de lo normal) en los nietos de las mujeres expuestas al DES (28). Debido a que cada una de estas asociaciones se basa en muy pocas situaciones, los investigadores continuarán estudiando a estos grupos para aclarar los hallazgos.

Las mujeres que usaron DES ahora tienen 70 o más años. En los estudios de seguimiento en los que participaron, se documentó que estas mujeres ya tuvieron un aumento leve en los riesgos de presentar cáncer de mama (29) y de morir a causa de la enfermedad (30). No hay pruebas que indiquen que las mujeres que tomaron DES corran un riesgo más alto de tener cualquier otro tipo de cáncer (5).

Se calcula que entre 5 y 10 millones de personas en los Estados Unidos (mujeres embarazadas y sus hijos e hijas) se expusieron al DES entre 1940 y 1971 (5). En esa época, era común que se administrara el DES a las mujeres embarazadas para evitar complicaciones durante el embarazo. Los productos de DES tenían muchos nombres diferentes y se administraban en varias formas, como píldoras, cremas y supositorios vaginales (también llamados óvulos vaginales) (31). En la tabla siguiente se incluyen ejemplos de productos con DES.

Las mujeres que creen que usaron DES durante el embarazo o las personas que piensan que la madre usó DES durante el embarazo, podrían comunicarse con el profesional médico o el lugar donde recibieron la atención médica para pedir la información de los registros médicos. Si tomaron medicamentos durante el embarazo, es posible verificar los registros obstétricos para determinar el nombre del medicamento.

Pero a veces es muy difícil encontrar la historia clínica después de varias décadas. Si el profesional médico se jubiló o falleció, es posible que otro proveedor esté a cargo de la práctica y de los registros. La sociedad médica del condado o el departamento de salud quizás sepan dónde se guardan los registros. Algunas farmacias mantienen registros por mucho tiempo y es posible comunicarse con estas para obtener información sobre las recetas. Los registros médicos militares se conservan durante 25 años. Sin embargo, en la mayoría de los casos es imposible confirmar el uso del DES. Aunque no haya registros, quizás el médico observe algunas características anatómicas durante un examen pélvico y sospeche la exposición al DES.

Las mujeres que saben o creen que estuvieron expuestas al DES antes de nacer deben estar conscientes de los efectos del DES en la salud e informar al médico sobre la posible exposición. 

Varias organizaciones importantes publican recomendaciones sobre los exámenes médicos de rutina y las pruebas de detección para mujeres, pero ninguna incluye las necesidades específicas de las hijas de mujeres expuestas al DES. En general, a estas personas se les aconseja un examen médico anual para detectar efectos adversos del DES en la salud, como las células de cuello uterino anormales y el adenocarcinoma de células claras. En el pasado, es posible que el examen médico incluyera un examen pélvico. Durante el examen pélvico, el médico revisa la vulva, la vagina, el cuello uterino, los ovarios, el útero y el recto para buscar anomalías. También toma una muestra de células del cuello uterino y la vagina para la prueba de Papanicolaou. En caso de un resultado anormal, se suele recomendar una colposcopia (examen del cuello uterino que se observa con una lente de aumento). 

Sin embargo, ahora que la población de hijas expuestas al DES envejeció (las más jóvenes nacieron en 1972), los beneficios y daños relativos de estos exámenes en comparación con lo recomendado a las personas no expuestas al DES son poco claros. Por ejemplo, en ninguna recomendación se indica la edad en la que se deben dejar de hacer estos exámenes de detección. 

En general, se aconseja que las hijas expuestas al DES sigan las recomendaciones para la detección del cáncer de mama habituales para su edad.

Los hombres cuyas madres tomaron DES durante el embarazo deben informar al médico sobre la exposición y recibir exámenes periódicos. Aunque en estos hombres no es claro cuál es el riesgo de presentar cáncer de testículo, los hombres con testículos no descendidos o inusualmente pequeños tienen un aumento del riesgo de cáncer de testículo, hayan estado o no expuestos al DES. La mayoría de los hombres con diagnóstico de cáncer de testículo son más jóvenes. Menos del 9 % recibió el diagnóstico después de los 55 años, por lo que es probable que el riesgo en los hijos de mujeres expuestas al DES sea bajo (los más jóvenes ahora tienen 50 años).

Las mujeres que usaron DES durante el embarazo deben seguir las recomendaciones para su edad con respecto a las pruebas de detección de cáncer de mama, los exámenes pélvicos y las revisiones médicas anuales. 

Las mujeres deben consultar esta pregunta con su médico. No hay pruebas de que la terapia de reemplazo hormonal sea peligrosa para las hijas expuestas al DES. Pero algunos médicos creen que las hijas expuestas al DES deben evitar estos medicamentos porque contienen estrógeno (32).

Los recursos para las personas que estuvieron expuestas al DES durante el embarazo o antes de nacer son los siguientes:

Estudio de Seguimiento del DES del NCI 
Desde 1992, el NCI, en colaboración con centros de investigación en los Estados Unidos, lleva a cabo el Estudio de Seguimiento del DES. En este estudio, participan más de 21 000 madres, hijas e hijos para comprender mejor los efectos en la salud por la exposición al DES a largo plazo.

Registro para la Investigación de la Carcinogénesis Transplacentaria Hormonal
(Registro de Cáncer de Células Claras) 
Es un registro mundial para personas diagnosticadas con adenocarcinoma de células claras de la vagina o el cuello uterino. Los miembros del personal también responden a preguntas del público.