La primera terapia de células T con CAR creada en India nació de una colaboración con el Instituto Nacional del Cáncer
, por Linda Wang
Después de la reciente aprobación de NexCAR19 en India, los pacientes con cáncer pronto tendrán acceso a una terapia de células T con CAR menos costosa.
En 2015, Alka Dwivedi era estudiante de posgrado en el Instituto Indio de Tecnología (ITT) Bombay y se preguntaba si era posible crear una terapia de células T con receptores quiméricos para antígenos (CAR) en India.
En ese momento, se probaban varias terapias de células T con CAR en estudios clínicos en los Estados Unidos. En este tipo de inmunoterapia, se modifican las células T de la persona en el laboratorio para que destruyan las células cancerosas de manera selectiva. Aunque las terapias de células T con CAR parecían ser prometedoras para los cánceres de la sangre, como la leucemia y el linfoma, podían tener efectos secundarios graves y se anticipaba que serían muy costosas una vez que se aprobaran.
Desde su perspectiva, ambos problemas apuntaban a que estos tratamientos de vanguardia, al menos como se producían entonces, no eran opciones viables para muchas personas en países de ingreso bajo y medio como India. La doctora Dwivedi y sus colegas pensaban en diseñar una terapia de células T con CAR diferente, que se pudiera producir en India y respondiera a las necesidades de las personas con cáncer allí. Pero sabían que no podían hacerlo solos.
En los años siguientes, la doctora Dwivedi (que obtuvo su doctorado en 2021) inició un recorrido en el que ella y sus colegas, el doctor Rahul Purwar, del IIT Bombay, y el doctor Gaurav Narula, del Centro Tata Memorial (TMC) en Mumbai, llegaron hasta el Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en Bethesda (Maryland).
Durante su estancia en el Centro Clínico de los NIH, este equipo siguió de cerca a los principales expertos en terapia de células T con CAR del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). La doctora Dwivedi destacó que la capacitación que ofrecieron los científicos del NCI, entre ellos la doctora Nirali Shah, que estudia las terapias de células T con CAR para niños con cánceres de la sangre, resultó sumamente valiosa. En la visita, la doctora Dwivedi y sus coinvestigadores recibieron orientación que les ayudó a diseñar una terapia de células T con CAR eficaz, el actalicabtagén autoleucel (NexCAR19). Este medicamento se podía fabricar en India, ofrecer a un precio razonable y satisfacer las necesidades de los pacientes en el sistema de salud del país.
En octubre de 2023, la Organización Central de Control de Estándares de Medicamentos en India (equivalente a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos), aprobó NexCAR19, la primera terapia de células T con CAR del país.
La aprobación se fundamentó en los resultados de dos estudios clínicos pequeños realizados en India con 64 personas que tenían linfoma o leucemia avanzados. Según los resultados del estudio presentados en diciembre de 2023 en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH), el 67 % de los pacientes (36 de 53) en los dos estudios tuvieron una disminución notable en la extensión del cáncer (respuesta objetiva) y el cáncer desapareció por completo en cerca del 50 % (respuesta completa).
ImmunoACT, una nueva empresa de IIT Bombay, financió el estudio y se ocupará de fabricar y comercializar el actalicabtagén autoleucel.
"Este es un gran logro para India", afirmó la doctora Dwivedi, que ahora continúa su formación en el Centro de Investigación Oncológica del NCI. "Llegamos aquí por la labor de equipo".
"Esto es como un sueño hecho realidad y un triunfo increíble para los pacientes en [India]", señaló en un comunicado el doctor Purwar, que fue asesor de estudios de posgrado de la doctora Dwivedi en el IIT Bombay, y es fundador y director ejecutivo de ImmunoACT. "Ahora nuestros pacientes en India y [otros] países con pocos recursos tendrán acceso a este medicamento que salva vidas a un precio alcanzable".
Diseño local de una terapia de células T con CAR
En India, el cáncer se está convirtiendo rápido en un problema de salud pública mucho más grande de lo que era. Según los cálculos más recientes, en 2023 hubo casi 1,6 millones de nuevos diagnósticos de cáncer, frente a unos 980 000 en 2010. Por otra parte, se calcula que 800 000 personas mueren por cáncer cada año; y se anticipa que esta cifra aumentará mucho en las próximas décadas.
A pesar de esta creciente carga del cáncer en India, muchos de los nuevos tratamientos del cáncer son inalcanzables por el alto costo y la falta general de cobertura médica en la población del país. Además, algunos tratamientos, como la terapia de células T con CAR, causan efectos secundarios graves que hay que tratar en un hospital, lo que aumenta aún más los costos del tratamiento, además de que es necesario que el hospital esté cerca, que no es el caso para muchas personas en el país.
En los Estados Unidos, se aprobaron seis terapias de células T con CAR para tratar cánceres de la sangre, la mayoría para linfomas y algunas formas de leucemia y, hace poco, el mieloma múltiple. Sin embargo, todas estas terapias aprobadas contienen fragmentos de anticuerpos derivados de ratones, que a veces causan efectos secundarios graves cuando el sistema inmunitario del paciente rechaza la sustancia extraña.
Con un enfoque similar al que siguen los grupos de investigación en los Estados Unidos y en otros lugares, la doctora Dwivedi y sus colegas intentaron modificar las células T con CAR para que el anticuerpo fuera más parecido al humano. Esperaban que esta terapia de células T con CAR "humanizada" pudiese evadir el ataque por parte del sistema inmunitario.
Pero los intentos iniciales de diseñar una célula T con CAR fracasaron y no lograron descifrar por qué. Fue entonces cuando decidieron buscar ayuda de afuera.
"Pensamos que debíamos venir al NCI y capacitarnos", explicó la doctora Dwivedi.
Aprendiendo de los líderes
Los investigadores llegaron al NCI a finales de 2017 a través de un programa de científicos visitantes patrocinado por el Centro para la Salud Mundial (CGH) del NCI.
Además de trabajar con la doctora Shah, el doctor Terry Fry y sus colegas para aprender más sobre el diseño de las células T con CAR, el grupo también trabajó con el doctor Steven L. Highfill, el doctor David F. Stroncek y su equipo del Centro de Ingeniería Celular de los NIH para obtener capacitación avanzada en la creación de terapias celulares.
"Querían aprender todo sobre el proceso", explicó la doctora Shah. Eso incluyó todo, desde cómo fabricar células T con CAR que fueran de calidad suficiente para su uso en los seres humanos hasta cómo diseñar un estudio clínico para probar la terapia.
La doctora Dwivedi indicó que la experiencia de seguir en sus labores a los científicos del NCI fue un momento decisivo para su equipo. Cuando regresaron a India, crearon con éxito varias versiones de una terapia de células T con CAR humanizada. La doctora Shah y sus colegas del NCI también viajaron muchas veces a India para ayudar al equipo del IIT Bombay/Tata a avanzar con el proceso de fabricación.
Cuando la doctora Dwivedi y sus colegas probaron las diferentes versiones de la terapia durante los estudios de laboratorio y con animales, hubo una que se destacó porque fue capaz de destruir células cancerosas con menos reacciones relacionadas con el sistema inmunitario que suelen causar efectos secundarios graves. El actalicabtagén autoleucel, al igual que la mayoría de las terapias de células T con CAR aprobadas en los Estados Unidos, se dirige a la CD19, una proteína que a menudo se produce en grandes cantidades en la superficie de las células de leucemia y linfoma.
Con lo que parecía ser un tratamiento prometedor, llegaron al momento de dar el siguiente gran paso: los estudios clínicos.
Resultados impresionantes de los estudios clínicos
El 4 de junio de 2021, un paciente del Hospital Tata Memorial (TMH) de Mumbai recibió la primera infusión de actalicabtagén autoleucel, la terapia de células T con CAR que se luego se convirtió en NexCAR19. En esta primera parte del estudio clínico solo se incluyó a 14 pacientes, todos con leucemia linfoblástica aguda de células B que había vuelto o no respondía a los tratamientos estándar.
A partir de los resultados prometedores de los primeros 14 pacientes, enseguida se creó un estudio más amplio. En los estudios combinados participaron 64 personas con linfoma de células B o con leucemia.
El doctor Atharva Karulkar, cofundador de ImmunoACT, y el doctor Hasmukh Jain del Centro Tata Memorial (TMC), que dirigió el estudio clínico, presentaron los datos de los estudios en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Hematología. Fue posible evaluar a 53 pacientes (38 con linfoma y 15 con leucemia). Respondieron al tratamiento 26 de 38 pacientes con linfoma (68 %) y 10 de 15 pacientes con leucemia (72 %). Todas las respuestas en el grupo de leucemia fueron respuestas completas, es decir, no tenían signos de cáncer.
Ninguno de los 53 participantes tuvo los efectos secundarios neurológicos que se suelen observar en las personas que reciben terapias de células T con CAR aprobadas en los Estados Unidos; además, solo el 5 % tuvo un efecto secundario grave relacionado con el sistema inmunitario que se llama síndrome de liberación de citocinas.
Solo se tuvo que hospitalizar a cinco pacientes debido a los efectos secundarios. Está en curso un estudio pediátrico sobre la leucemia linfoblástica aguda de células B.
Un modelo para la ciencia mundial en equipo
El doctor Karulkar señaló durante su presentación que, en los Estados Unidos, una infusión de terapia de células T con CAR cuesta alrededor de 400 000 dólares. Por el contrario, se espera que el costo de NexCAR19 sea de unos 50 000 dólares. ImmunoAct producirá las células T con CAR en un sitio que se está construyendo en Mumbai y planifica construir más sitios en todo el país. Al comienzo, espera ofrecer tratamiento a alrededor de 1200 pacientes al año.
"Es notable que hayan podido crear una nueva [terapia] de células T con CAR que ofrece los mismos resultados... que se están observando en los Estados Unidos", explicó la doctora Shah. "El hecho de que hayan podido mantener los costos bajos y lograr un [tratamiento] que se tolera bastante bien, algo importante para la población de pacientes que tratarán en India, significa que van a [mejorar] la vida de muchas personas”.
La doctora Shah explicó que este logro no se limita a la creación de la primera terapia con células T con CAR en India. Con esta iniciativa de colaboración, la doctora Dwivedi y sus colegas crearon un modelo para otros países de ingreso bajo y medio.
"Lo que la doctora Dwivedi y su equipo crearon es una infraestructura [de terapia celular] completa", subrayó la doctora Shah. Demostraron que las instituciones de salud pública de otros países también son “capaces de desarrollarlas [estas terapias] desde el resultado hasta el inicio”.