La aprobación del zanubrutinib mejora el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica
, por Shana Spindler
En los estudios clínicos que condujeron a su aprobación, el zanubrutinib causó menos efectos secundarios relacionados con el corazón que otros tratamientos.
Las personas con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) ahora tienen una opción de tratamiento más eficaz con menos efectos secundarios que el tratamiento habitual de la LLC, con la aprobación del medicamento zanubrutinib (Brukinsa) por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
La aprobación, que se anunció el 19 de enero, se basa en dos estudios clínicos grandes sobre el zanubrutinib.
En el primer estudio, llamado SEQUOIA, las personas con LLC que recibieron zanubrutinib como tratamiento inicial o de primera línea vivieron más tiempo sin que el cáncer empeorara, en comparación con los pacientes del estudio que recibieron rituximab (Rituxan) con el medicamento de quimioterapia clorhidrato de bendamustina *bendamustina.
En el segundo estudio, conocido como ALPINE, los investigadores compararon el zanubrutinib con un tratamiento común para la LLC del mismo tipo, llamado ibrutinib (Imbruvica), que se sabe que tiene varios efectos secundarios que causan problemas. Ambos medicamentos inhiben una proteína llamada BTK que estimula la multiplicación y la supervivencia de las células de LLC.
En el estudio ALPINE se probaron los dos medicamentos como tratamiento de segunda línea; es decir, en pacientes cuyo cáncer había vuelto después de al menos un curso de tratamiento para la LLC.
Dos años después de comenzar el tratamiento, más del 78 % de los pacientes que recibieron zanubrutinib estaban vivos sin que el cáncer se multiplicara, en comparación con el 66 % de los pacientes que recibieron ibrutinib. El zanubrutinib eficaz en particular en las personas cuyo cáncer tenía mutaciones genéticas que por lo común indican un pronóstico peor.
Además, el zanubrutinib no solo funcionó mejor para detener el regreso de la LLC, sino que lo hizo con menos efectos secundarios que el ibrutinib.
BeiGene, el fabricante del zanubrutinib, financió el estudio ALPINE. Los resultados del estudio se publicaron en la New England Journal of Medicine y se presentaron en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) el 13 de diciembre de 2022.
El zanubrutinib también se aprobó para tratar varios otros tipos de cáncer, incluso el linfoma de células del manto.
Con la aprobación inicial para la LLC hace casi 10 años, el ibrutinib fue un "avance" para las personas con esta enfermedad, dijo el doctor y licenciado en Medicina Adrian Wiestner, investigador principal en el Laboratorio de Neoplasias Linfoides del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI), que no participó en ninguno de los dos estudios.
La aparición de medicamentos más nuevos para la LLC, como el zanubrutinib, “hace que algo bueno sea aún mejor”, continuó el doctor Wiestner.
¿Un mejor inhibidor de BTK?
La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un cáncer de la sangre y la médula ósea de crecimiento lento también se conoce como linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) cuando se concentra en los ganglios linfáticos, es una de las formas más comunes de leucemia en adultos en los Estados Unidos.
La BTK desempeña un papel fundamental porque apoya el aumento y la supervivencia de algunos glóbulos blancos normales, así como de los glóbulos blancos cancerosos en la LLC. El ibrutinib, el zanubrutinib y otro medicamento llamado acalabrutinib (Calquence), que también se usan para tratar la LLC, interrumpen la actividad de la BTK.
Estos inhibidores impiden el flujo activo de comunicación a través de las células cancerosas, explicó el doctor Wiestner. Agregó que los inhibidores de BTK en general se recetan por plazo indefinido, con el objetivo de desactivar la mayor cantidad de actividad de la BTK durante todo el tiempo que sea posible.
Al igual que el acalabrutinib, el zanubrutinib es un tipo más nuevo de inhibidor de BTK, diseñado para abordar las deficiencias del ibrutinib. Por ejemplo, el zanubrutinib se une a las proteínas BTK con mayor precisión, permanece unido a más proteínas BTK durante más tiempo y se mantiene en concentraciones altas en el cuerpo durante el tratamiento, indicaron los autores del estudio.
La concentración constante en el cuerpo hace que el zanubrutinib sea distinto del ibrutinib y el acalabrutinib. Durante una sesión educativa en la reunión de diciembre de ASH, la doctora y licenciada en Medicina Jennifer R. Brown, directora del Centro de Leucemia Linfocítica Crónica en el Instituto Oncológico Dana-Farber e investigadora principal del estudio ALPINE, comentó que a medida que las células cancerosas producen más proteína BTK, "el zanubrutinib sigue presente para inhibirla de nuevo".
En el estudio ALPINE, 652 adultos con LLC o LLCP recidivante o resistente al tratamiento se asignaron al azar para recibir zanubrutinib o ibrutinib, ambos en forma de pastilla. Todos los participantes habían probado antes por lo menos un tratamiento sin inhibidores de BTK para la LLC.
Alrededor del 86 % de los participantes que recibieron zanubrutinib tuvieron al menos alguna regresión del cáncer, en comparación con el 76 % de los participantes que recibieron ibrutinib.
La mediana de tiempo que los pacientes que recibieron ibrutinib vivieron sin que el cáncer empeorara (lo que se conoce como supervivencia sin progresión) fue de poco menos de 3 años. En el grupo de zanubrutinib, no hubo suficientes pacientes que tuvieron un empeoramiento del cáncer, y no fue posible determinar la mediana de supervivencia sin progresión.
En forma inesperada, el zanubrutinib funcionó muy bien en pacientes cuyo cáncer albergaba cambios genéticos específicos, ya sea mutaciones en un gen llamado TP53 o una alteración cromosómica conocida como deleción 17p, que hace que el cáncer sea más difícil de tratar.
Dos años después de comenzar el tratamiento con zanubrutinib, el 78 % de los pacientes con una o ambas mutaciones seguían vivos sin que el cáncer empeorara, en comparación con el 56 % de los pacientes que recibieron ibrutinib.
La diferencia en la supervivencia sin progresión con zanubrutinib en estos pacientes de riesgo alto “es bastante notable”, señaló la doctora Brown en la reunión de la ASH.
Menos efectos secundarios, pero aún con riesgos
Debido a que los inhibidores de BTK para la LLC se toman por tiempo indefinido, los efectos secundarios son muy preocupantes.
En informes anteriores se demostró que casi una cuarta parte de los pacientes que reciben ibrutinib interrumpen el tratamiento debido a los efectos secundarios.
En el estudio ALPINE, después de una mediana de alrededor de 2 años desde el comienzo del tratamiento, el 22 % de los pacientes del grupo de ibrutinib suspendieron el tratamiento por los efectos secundarios, en comparación con el 15 % de los pacientes del grupo de zanubrutinib.
Los efectos secundarios más comunes del ibrutinib y el zanubrutinib fueron similares e incluyeron una disminución de los glóbulos blancos, infección del aparato respiratorio superior, anemia y rigidez de las articulaciones.
Las tasas de presión arterial alta grave fueron similares en los dos grupos de tratamiento. Sin embargo, en las personas tratadas con zanubrutinib, los otros efectos secundarios relacionados con el corazón fueron menos frecuentes. La fibrilación auricular, una afección que se caracteriza por latidos cardíacos irregulares, fue menos común con el zanubrutinib que con el ibrutinib.
Ninguno de los pacientes en el grupo de zanubrutinib murió por un problema relacionado con el corazón, mientras que seis pacientes en el grupo de ibrutinib tuvieron un evento cardíaco mortal.
Mejorar los enfoques de tratamiento para los pacientes de leucemia linfocítica crónica
La preferencia por el zanubrutinib en vez del ibrutinib para tratar la LLC ya se refleja en las pautas de la Red Nacional Oncológica Integral para el tratamiento de la enfermedad, señaló el doctor Wiestner, quien recibió financiamiento para investigación de AbbVie, uno de los fabricantes de ibrutinib.
La doctora Brown explicó que los pacientes que toman ibrutinib, pero piensan dejarlo por los efectos secundarios, “podrían cambiar al zanubrutinib con un beneficio potencialmente importante”, según los resultados de un estudio en curso.
El zanubrutinib es una de varias opciones recomendadas para el tratamiento de primera línea de la LLC. Por lo tanto, una gran pregunta que deben abordar los investigadores es cómo utilizarlo mejor junto con los otros tratamientos disponibles para la LLC, incluso la terapia dirigida con venetoclax (Venclexta), comentó el doctor Wiestner.
Añadió también que un área de enorme interés es el desarrollo de estrategias de tratamiento “que condensan los tratamientos en 1 o 2 años, en general mediante tratamientos combinados que a veces incluyen inhibidores de BTK con otras clases de medicamentos… para lograr remisiones profundas y duraderas sin necesidad de tratamiento [continuo]”.