En niños con leucemia linfoblástica aguda se puede omitir la radiación al cerebro

22 de enero de 2020, por el Equipo del NCI

Según los resultados de un nuevo estudio, la radioterapia administrada para prevenir la recidiva de cáncer en el cerebro de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) es probablemente innecesaria. El estudio mostró que la radiación se puede omitir incluso en los niños con el riesgo más alto de recidiva de cáncer.

En los 10 años del estudio clínico, solo 8 de 598 niños en el estudio tuvieron una recaída que afectó el sistema nervioso central (SNC). De los ocho niños, seis fueron tratados exitosamente con tratamientos adicionales y se encontraban vivos todavía al momento de la publicación del estudio.

“Al tomar en cuenta los riesgos a largo plazo de la radioterapia en el SNC, especialmente en los niños de corta edad, este [estudio] es muy importante”, dijo la doctora Nirali Shah, de la División Oncológica Pediátrica del NCI, quien no participó en el estudio.

“Este es el fin de una era”, dijo el doctor Ching-Hon Pui, del St. Jude Children’s Research Hospital, quien dirigió el estudio. Con los esquemas de quimioterapia modernos, “ningún niño con LLA debe recibir radiación profiláctica”.

Los resultados del Estudio de 16 tratamientos totales de St. Jude (o Estudio 16) se publicaron el 28 de octubre en la Journal of Clinical Oncology.

Indicaciones preliminares de seguridad

La supervivencia de niños diagnosticados con LLA —el tipo más frecuente de leucemia infantil— ha mejorado enormemente en las últimas décadas. Antes de los años sesenta, solo alrededor de 10 % de los niños con LLA estaban vivos sin indicios de cáncer cinco años después del diagnóstico. Hoy en día, esa cifra es superior al 90 %.

Las investigaciones en curso se están enfocando no solo en continuar mejorando el índice de supervivencia, sino también en reducir los efectos secundarios a largo plazo que presentan los superviviente, a menudo de por vida, a raíz del tratamiento.

Algunos de los niños con LLA tienen características de la enfermedad que los ponen en un riesgo alto de que el cáncer regrese y se presente en el cerebro. Tradicionalmente, después de completar la fase inicial de quimioterapia para provocar la remisión del cáncer, estos niños también han recibido radioterapia en el cerebro. Sin embargo, este tratamiento puede producir efectos secundarios devastadores.

“Algunos [de estos efectos secundarios] son permanentes”, dijo el doctor Pui. “Estos niños tienen un riesgo de por vida de presentar una [segunda] neoplasia maligna dentro del campo de radiación, principalmente en el cerebro. Tienen problemas de por vida con el razonamiento, la memoria y otras funciones neurocognitivas, así como riesgo de demencia. También pueden presentar trastornos endocrinos. En promedio, [pueden] perder 10 o 15 años de vida”, como consecuencia de la radioterapia, explicó.

En un estudio clínico anterior, realizado de 2000 a 2007, llamado Estudio de 15 tratamientos totales de St. Jude (o Estudio 15), el doctor Pui y sus colegas evaluaron si la radioterapia profiláctica craneal se podría omitir en todos los niños con LLA recién diagnosticada, incluso en los que tenían alto riesgo de recidiva. 

Los investigadores determinaron que, cuando omitieron la radioterapia, pero usaron quimioterapia intensificada, menos del 4 % de los niños tuvieron una recidiva que afectó el SNC. En general, más del 90 % de los niños en el Estudio 15 se encontraban vivos sin recidiva cinco años después del tratamiento. En los niños que normalmente hubieran recibido radiación profiláctica craneal según el riesgo de recidiva en el SNC, el índice de recidiva fue menor que el observado en un estudio anterior entre niños que recibieron radiación. 

A partir de la publicación de ese estudio en el 2009, en otros cuatro estudios clínicos también se omitió la radiación profiláctica craneal en niños similares “con excelentes resultados”, dijo el doctor Pui. “Sin embargo, algunos [médicos] seguían siendo escépticos” de omitir la radiación en todos los niños con LLA.

Intensificación adicional de la quimioterapia

En el Estudio 16, además de omitir la radiación craneal, los investigadores evaluaron una intensificación adicional de quimioterapia. Entre el 2007 y el 2017, en el estudio se inscribieron 598 niños con LLA recién diagnosticada.

De estos, 414 se asignaron aleatoriamente a recibir una de dos dosis de un fármaco de quimioterapia llamado pegaspargasa (PEG-asparaginasa): la dosis convencional o una dosis mayor que la normal. Este fármaco disminuye un aminoácido que las células tumorales pueden usar para sobrevivir y multiplicarse. Algunos niños con alto riesgo de recidiva de leucemia también recibieron dosis más altas de otros fármacos de quimioterapia.

Además, a 359 niños con un riesgo mayor de recidiva específicamente en el SNC, los investigadores añadieron dos dosis de otros tres fármacos administrados directamente en la médula espinal (por vía intratecal) al comienzo del tratamiento. 

El ciclo completo de quimioterapia duró un poco más de 2 años, a menos que la leucemia de un niño regresara durante el tratamiento o no respondiera a este. Al momento de la publicación del estudio, el 92 % de los participantes se encontraban vivos sin indicios de leucemia a 10 años después del diagnóstico. 

El aumento de la dosis de pegaspargasa no mejoró los resultados para los niños en el estudio. El riesgo de recidiva en cualquier lugar del cuerpo —y específicamente en el SNC— fue el mismo en ambos grupos de dosis. El aumento de la pegaspargasa y de los otros fármacos de quimioterapia convencionales también hizo que el tratamiento fuera más peligroso. En general, el 3 % de los niños en el Estudio 16 murieron durante el tratamiento, en comparación con alrededor de 1,5 % en el Estudio 15. 

En cambio, las dos dosis adicionales de quimioterapia por via intratecal sí redujeron el riesgo de recidiva en el SNC, pero no aumentaron considerablemente los efectos secundarios. Solo el 1,5 % de los niños con un riesgo mayor de recidiva en el SNC tuvo una recaída que afectó el SNC, en comparación con el 4,0 % en el Estudio 15.

Estas recidivas en el SNC, explicó el doctor Pui, pudieron ser tratadas exitosamente con terapia de segunda línea, incluida la terapia de células T con CAR. 

En general, de casi 1100 niños tratados en los Estudios 15 y 16, ninguno de los cuales recibió radiación, solo un niño con LLA de células B y uno con LLA de células T murieron debido a una recidiva en el SNC, explicó el doctor Pui.

El fin de dos eras

Además de confirmar la seguridad de omitir la radiación en el SNC para niños con LLA recién diagnosticada, el Estudio 16 también marca el fin de una era en cuanto a la intensificación de la quimioterapia, explicó el doctor Pui. Es poco probable que haya algo más que se pueda hacer con fármacos más antiguos para encontrar un equilibrio entre las mejoras en la supervivencia y los efectos secundarios del tratamiento. “Hemos llevado [la intensificación] al límite”, dijo.

La doctora Shah estuvo de acuerdo. “Creo que lo que tenemos que reconocer es que habrá un subgrupo de pacientes que, por motivos biológicos de su leucemia, tendrán una enfermedad de mayor riesgo que, por naturaleza, sea resistente a la quimioterapia”, dijo. “Por lo tanto, elevar cada vez más la [intensidad de la] quimioterapia, no será la estrategia correcta”. 

De aquí en adelante, será necesario que los estudios clínicos en niños con LLA se enfoquen en descubrir la mejor manera de usar las terapias dirigidas y las inmunoterapias, comentó el doctor Pui. Ya se han aprobado algunos de estos tipos de fármacos para niños con LLA, incluidas las aprobaciones en el 2017 del blinatumomab (Blincyto), un tipo de anticuerpo monoclonal, y del tisagenlecleucel (Kymriah), parte de la primera generación de terapias de células T con CAR.

“Ahora, tenemos mucho que aprender. Necesitamos saber cuál es la [mejor] manera de combinar [los fármacos para terapia dirigida y las inmunoterapias], tal como lo hicimos con la quimioterapia”, dijo el doctor Pui. En el futuro, la incorporación de dichas terapias al tratamiento inicial podría ayudar a los médicos a acortar el agotador ciclo de quimioterapia que se necesita en la actualidad, explicó. 

También se necesitan más investigaciones para entender mejor qué niños tienen un riesgo alto de recaída para que puedan recibir las estrategias de tratamiento más nuevas en uno de los estadios iniciales de su enfermedad, explicó la doctora Shah. Los médicos ahora usan con regularidad un análisis citogenético, con el que se buscan irregularidades en los cromosomas de las células cancerosas y que puede ayudar a identificar enfermedades de alto riesgo, agregó la doctora.

Aunque, por lo general, los niños pueden tolerar la quimioterapia intensiva mejor que los adultos, de todos modos, pueden presentar efectos secundarios por el resto de su vida, agregó la doctora Shah. Estos pueden incluir afecciones del hígado, neuropatía (que puede provocar dificultades para caminar y correr) e infertilidad. 

“No solo queremos que estos niños sobrevivan, sino que tengan una vida normal”, concluyó el doctor Pui. Así que, en el futuro, “[también] necesitamos reemplazar la quimioterapia tóxica”.