Una combinación de fármacos mejora el pronóstico para algunos pacientes con leucemia linfocítica crónica
, por Equipo del NCI
Venetoclax bloquea la acción de BCL-2, una proteína que previene la muerte celular y es sobreexpresada a menudo en las células de la leucemia linfocítica crónica (LLC).
Existe una nueva combinación de fármacos que podría ser una opción eficaz para los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) que ha dejado de responder al tratamiento. A partir de los resultados preliminares de un estudio clínico en fase 3, los investigadores notificaron que, en comparación con la quimioterapia convencional, la combinación de venetoclax (VenclextaTM) y rituximab (Rituxan®) redujo el riesgo de que avance el cáncer en más de 80 %.
Ambos fármacos ya se están usando para tratar la LLC, el tipo más común de leucemia en adultos en los Estados Unidos. Pero el estudio es el primero en comparar la combinación de estos dos fármacos con el régimen de tratamiento convencional para la LLC en recaída y resistente al tratamiento de rituximab más bendamustina (Treanda®).
Hubo una "diferencia muy clara y profunda" en la supervivencia sin avance entre los dos grupos de tratamiento, dijo el investigador principal doctor John Seymour, M.B.B.S., del Hospital Real de Melbourne en Melbourne, Australia. El doctor Seymour notificó los hallazgos en el congreso anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología, el 12 de diciembre.
“Existe una cantidad de fármacos que están cambiando el panorama de la LLC y venetoclax es sin duda uno de ellos”, señaló el doctor Robert Brodsky, director de la División de Hematología de la Universidad Johns Hopkins en una rueda de prensa sobre el estudio.
Diferentes tratamientos para la LLC
Existen varias opciones de tratamiento disponibles para pacientes con diagnóstico reciente de LLC. Muchos pacientes son tratados con una combinación de quimioterapia e inmunoterapia, como bendamustina y rituximab o con terapias dirigidas como ibrutinib (Imbruvica®). Pero con el tiempo, la mayoría de los pacientes dejan de responder al tratamiento y el cáncer vuelve a aparecer.
Venetoclax es una terapia dirigida que bloquea una proteína (llamada BCL-2) que mantiene vivas a las células cancerosas. Está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar pacientes con LLC en recaída o resistente al tratamiento que porta la alteración genómica conocida como deleción 17p. Los pacientes cuyas células de leucemia tienen esta anomalía no responden bien a la quimioterapia convencional.
No obstante, "existen otros estudios que demuestran que la LLC en recaída o resistente al tratamiento responde a venetoclax independientemente de [si el paciente es portador] de la deleción 17p”, señaló la doctora Inhye Ahn del Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre de NIH.
La doctora agregó que los investigadores "están tratando de ampliar el uso de estos nuevos agentes recientemente aprobados [porque] son muy eficaces y son menos tóxicos" que la quimioterapia.
En estudios de laboratorio, el doctor Seymour y sus colegas hallaron que, al combinar venetoclax con rituximab, se prevenía el crecimiento de la leucemia en ratones mejor que con el uso de cada fármaco por separado.
El estudio MURANO
Los investigadores iniciaron un estudio en fase 3 llamado MURANO basándose en los resultados prometedores de estudios clínicos iniciales de rituximab más venetoclax en pacientes con LLC en recaída o resistente al tratamiento.
Se asignaron en forma aleatoria aproximadamente 400 pacientes con LLC en recaída o resistente al tratamiento para recibir la combinación de venetoclax y rituximab o la terapia convencional (bendamustina más rituximab). El estudio fue patrocinado por AbbVie y Roche, las dos compañías farmacéuticas que están formulando venetoclax en forma conjunta.
Debido a que venetoclax mata las células tumorales con rapidez, puede causar un efecto secundario grave llamado síndrome de lisis tumoral. A fin de reducir el riesgo del síndrome de lisis tumoral, a los pacientes en el grupo de venetoclax se les aumentó la dosis del fármaco en forma gradual durante 4 o 5 semanas. Luego, en la sexta semana, se comenzó la administración de rituximab mientras continuaban recibiendo venetoclax.
En el análisis preliminar planificado, la mediana de supervivencia sin avance fue de 17 meses para pacientes tratados con quimioterapia y aún no se había alcanzado para los pacientes tratados con venetoclax y rituximab. Aproximadamente 85 % de los pacientes en el grupo de venetoclax no presentaron avance del cáncer después de 2 años de tratamiento, en comparación con 36 % de los pacientes en el grupo de quimioterapia.
Casi 27 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento presentaban la anomalía conocida como deleción 17p. Cuando los investigadores analizaron los resultados de los pacientes según la presencia de la deleción 17p, la combinación de venetoclax y rituximab mejoró la supervivencia sin avance tanto en pacientes con la deleción 17p como en pacientes sin esta anomalía.
Más de 25 % de los pacientes en el grupo de venetoclax tuvieron una respuesta completa, en comparación con 8 % en el grupo que recibió la terapia convencional. Hubo también más pacientes en el grupo de venetoclax que presentaron células cancerosas en la sangre en números escasos o no detectables (enfermedad residual mínima–resultado negativo).
La combinación de venetoclax y rituximab mejoró también la supervivencia general en comparación con la quimioterapia, pero según explicó el doctor Seymour, será necesario un período de seguimiento más prolongado para observar si los beneficios persisten con el tiempo.
Los investigadores no observaron ningún problema de seguridad nuevo en el tratamiento con la combinación de venetoclax y rituximab. Tal como se pudo observar en estudios clínicos anteriores, hubo más pacientes que presentaron neutropenia de alto grado en el grupo de venetoclax que en el grupo que recibió quimioterapia, si bien ni la neutropenia febril o las infecciones de alto grado fueron más frecuentes en el grupo de venetoclax.
Consideraciones sobre las repercusiones del estudio
La doctora Ahn dijo que uno de los aspectos que cabe señalar del diseño del estudio es la diferencia en la duración del tratamiento entre los dos grupos. Los pacientes en el grupo de quimioterapia recibieron bendamustina y rituximab al menos durante 6 meses, mientras que los pacientes en el grupo de venetoclax recibieron rituximab durante 6 meses y venetoclax en forma diaria al menos durante 2 años.
Otro detalle para tener en cuenta es que "el régimen de bendamustina más rituximab no funciona bien en pacientes con la deleción 17p", dijo la doctora Ahn. Como 27 % de los pacientes en el grupo de quimioterapia tienen la deleción 17p, esto podría haber disminuido las medidas de eficacia del tratamiento.
Sin embargo, dijo la doctora, los resultados preliminares del estudio "demuestran que la combinación de venetoclax y rituximab es un régimen de tratamiento eficaz para la LLC en recaída o resistente al tratamiento".
Los hallazgos "amplían y brindan mejores opciones de tratamiento para nuestros pacientes", dijo el doctor Brodsky.
Otros tratamientos recientemente disponibles para los pacientes con LLC incluyen ibrutinib, que está aprobado por la FDA para el tratamiento de la LLC independientemente de la situación de tratamiento anterior o de los cambios genéticos; y las opciones podrían continuar cambiando. Un estudio clínico en curso, por ejemplo, está probando ibrutinib y venetoclax en pacientes con LLC en recaída o resistente al tratamiento.
El doctor Seymour señaló que es necesario realizar estudios clínicos controlados minuciosamente para determinar cuáles son las opciones de tratamiento más eficaces para grupos de pacientes específicos.