Tratamiento del linfoma de Hodgkin (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el linfoma de Hodgkin

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Incidencia y mortalidad

Número estimado de casos nuevos y defunciones por linfoma de Hodgkin (LH) en los Estados Unidos para 2024:[1]

  • Casos nuevos: 8570.
  • Defunciones: 910.

Hasta el 90 % de los pacientes con diagnóstico reciente de LH se pueden curar con quimioterapia combinada o radioterapia.[2]

Características anatómicas

AmpliarSistema linfático. Dibujo de un hombre adulto en el que se observan los vasos y ganglios linfáticos del cuerpo y órganos del sistema linfático, como las amígdalas, el timo, el bazo y la médula ósea, así como el tejido linfoide asociado a mucosas que se encuentra en el intestino delgado. En la parte superior izquierda, se observa una ampliación de la estructura interna de un ganglio linfático con una arteria, una vena y vasos linfáticos con flechas que señalan la forma en que la linfa (líquido claro) entra y sale del ganglio linfático. En la parte inferior derecha, en una ampliación del hueso del muslo, se observa la médula ósea con células sanguíneas.
El sistema linfático es una parte del sistema inmunitario y se compone de tejidos y órganos que ayudan a proteger el cuerpo de infecciones y enfermedades. Estos tejidos y órganos son las amígdalas, las adenoides (no se muestran en el dibujo), el timo, el bazo, la médula ósea, y los vasos y los ganglios linfáticos. El tejido linfático también se encuentra en muchas otras partes del cuerpo, como el intestino delgado.

Con más frecuencia, el LH se presenta en grupos de ganglios linfáticos supradiafragmáticos o mediastínicos. El compromiso del anillo de Waldeyer o de los ganglios linfáticos amigdalinos es infrecuente.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo del LH son los siguientes:

  • Ser adulto joven de 20 a 39 años (con más frecuencia) o adulto mayor de 65 años o más (con menos frecuencia).
  • Ser hombre.
  • Tener antecedentes de infección por el virus de Epstein-Barr en la adolescencia o durante la infancia.
  • Tener un familiar de primer grado con LH.

Características clínicas

Estos y otros signos y síntomas pueden obedecer a un LH otras afecciones.

  • Ganglios linfáticos inflamados e indoloros en el cuello, la axila o el área inguinal.
  • Fiebre, que se define como de 38 °C o más.
  • Sudores nocturnos copiosos y repetidos.
  • Pérdida de más del 10 % del peso de referencia en los 6 meses previos al diagnóstico.
  • Prurito, en particular después de bañarse o consumir bebidas alcohólicas.
  • Fatiga.

El tratamiento del LH debería aliviar estos síntomas en pocos días. Para obtener más información sobre el tratamiento de estos síntomas, consultar Sofocos y sudores nocturnos, Prurito y Fatiga.

Evaluación diagnóstica

Es posible que la evaluación diagnóstica de los pacientes con linfoma incluya los siguientes procedimientos:

  1. Biopsia (de preferencia, excisional) con interpretación por un patólogo experto.
  2. Antecedentes médicos, con especial atención a la presencia y duración de la fiebre, los sudores nocturnos y la pérdida de más del 10 % del peso corporal sin causa aparente en los 6 meses previos.
  3. Examen físico.
  4. Pruebas de laboratorio:
    • Hemograma completo.
    • Velocidad de sedimentación de eritrocitos.
    • Perfil bioquímico (electrólitos, nitrógeno ureico sanguíneo, creatinina, calcio, aspartato–aminotransferasa, alanina–aminotransferasa, bilirrubina y fosfatasa alcalina) además de lactato-deshidrogenasa, ácido úrico y fósforo.
  5. Radiografías.
    • Tomografía computarizada (TC) del cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis, o imágenes metabólicas (tomografía por emisión de positrones [TEP] con flúor F 18-fludesoxiglucosa), como una TEP combinada con TC (TEP-TC). La TEP combinada con una resonancia magnética quizás sea equivalente a la TEP con TC a la hora de obtener información para la estadificación, utilizando un 25 % de la dosis de radiación.[3]
  6. Pruebas de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  7. Pruebas serológicas de la hepatitis B y la hepatitis C.

Todos los estadios del LH se dividen en categorías A y B: categoría B, si hay síntomas generales definidos (descritos más adelante); categoría A, si no hay síntomas de la categoría B. La designación B se adjudica a pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas:

  • Pérdida de peso sin causa aparente (más del 10 % del peso corporal en los 6 meses previos al diagnóstico).
  • Fiebre sin causa aparente con temperaturas superiores a los 38 °C.
  • Sudores nocturnos copiosos y repetidos.

Los síntomas B más importantes son fiebre y pérdida de peso. Los sudores nocturnos solos no confieren un pronóstico adverso.

Factores pronósticos

El pronóstico para un determinado paciente depende de varios factores. Los factores más importantes son los siguientes:[1,4,5]

  • Presencia o ausencia de síntomas B sistémicos.
  • Estadio de la enfermedad.
  • Presencia de masas voluminosas.
  • Calidad y conveniencia del tratamiento administrado.

Otros factores importantes son los siguientes:[1,4,5]

  • Edad.
  • Sexo.
  • Velocidad de sedimentación de eritrocitos.
  • Hematocrito.
  • Extensión del compromiso abdominal.
  • Número absoluto de sitios con compromiso ganglionar.

La mejor predicción del fracaso terapéutico se obtiene con una TEP-TC después de 2 ciclos de quimioterapia (TEP2).[6,7] En la enfermedad en estadio limitado a menudo se presentan resultados positivos falsos de las pruebas porque el riesgo de recaída es bajo (valor predictivo de un resultado positivo bajo). En la enfermedad en estadio avanzado, hasta un 15 % de los pacientes presentan una recaída a pesar de obtener un resultado negativo en la TEP2 (disminución de valor predictivo de un resultado negativo).[6,7] Se están evaluando métodos para mejorar la determinación del pronóstico, como el uso de una combinación de biomarcadores y evaluación de las respuestas mediante TEP-TC, o el cálculo del volumen metabólico tumoral mediante TEP-TC.[6,8-11]

Seguimiento

Las recomendaciones para el seguimiento después del tratamiento no se sustentan en la evidencia, pero se han publicado varias opiniones sobre los pacientes de riesgo alto que presentan al inicio una enfermedad en estadio avanzado y los pacientes que logran una remisión que no es del todo completa a juzgar por las TEP-TC después del tratamiento.[12-15] En los pacientes con riesgo alto de recaída, se emplean TC convencionales para evitar el aumento de resultados positivos falsos de la prueba y el aumento de exposición a la radiación con las TEP-TC en serie.[16]

En los pacientes cuyas TEP-TC al final del tratamiento dan un resultado negativo, no se aconseja el uso de imágenes de rutina debido a un riesgo muy bajo de recidiva.[17] La detección incidental mediante imágenes ocurre cuando los pacientes presentan síntomas, manifestaciones físicas o resultados de pruebas laboratorio sospechosos. El riesgo de recaída a 5 años desde el diagnóstico es del 5,6 % para los pacientes que siguen sin complicaciones durante los 2 años posteriores a la terapia de inducción.[18]

Entre 6840 pacientes inscritos en los ensayos del German Hodgkin Study Group (GHSG), luego de una mediana de seguimiento de 10,3 años se encontró que 141 pacientes tuvieron una recaída después de 5 años de seguimiento, en comparación con 466 pacientes que tuvieron una recaída durante los primeros 5 años. Es posible que los efectos adversos relacionados con el tratamiento y las recaídas tardías se presenten después de 20 años de seguimiento.[19]

Efectos adversos a largo plazo del tratamiento

Los pacientes que terminan su tratamiento para el LH tienen riesgo de presentar efectos secundarios a largo plazo que abarcan desde un daño directo en el funcionamiento orgánico o del sistema inmunitario hasta segundas neoplasias malignas. Durante los primeros 15 años posteriores al tratamiento, el LH es la causa principal de muerte. Entre los 15 y 20 años posteriores al tratamiento, la mortalidad acumulada por una segunda neoplasia maligna, enfermedad cardiovascular o fibrosis pulmonar excede la mortalidad acumulada por LH.[20-23] El riesgo de presentar una segunda neoplasia maligna es incluso más alto en personas con antecedentes familiares de cáncer.[24]

Los sobrevivientes a largo plazo de LH tienen una esperanza de vida más corta que la de la población general.[25] En un estudio de cohorte multicéntrico de 4919 pacientes que se trataron entre 1965 y 2000 y antes de los 51 años, se hizo seguimiento durante una mediana de 20,2 años. Los pacientes con LH presentaron un exceso de mortalidad absoluta (EMA) de 123 muertes por 10 000 años-persona. Este riesgo (razón estandarizada de mortalidad, 5,2; intervalo de confianza 95 % [IC], 4,2–6,5; EMA, 619) se mantuvo en los sobrevivientes de 40 años.[25] Por ejemplo, a los 54 años, la mortalidad acumulada del 20,0 % en los sobrevivientes de LH fue proporcional a la de una persona de 71 años de la población general. Si bien la mortalidad por LH se redujo de manera drástica entre 1965 y 2000, la mortalidad por tumores sólidos no se modificó durante ese tiempo.[25]

Segundas neoplasias malignas

Las recomendaciones sobre los exámenes de detección de segundas neoplasias malignas o el seguimiento de los sobrevivientes a largo plazo se basan en consensos y no en ensayos aleatorizados.[26]

Tumores sólidos

También se observó un aumento de segundos tumores sólidos; en especial, mesotelioma y cáncer de pulmón, mama, tiroides, hueso o tejido blando, estómago, esófago, colon y recto, cuello uterino, y cabeza y cuello.[27-34] Estos tumores se presentan de manera primaria después de la radioterapia o la terapia de modalidad combinada (en especial cuando se usa mecloretamina o procarbazina); casi el 75 % ocurren dentro de los campos de radiación. El riesgo de presentar un segundo tumor sólido (incidencia acumulada de un segundo cáncer) aumenta con el tiempo transcurrido después del tratamiento.

  • Al cabo de 15 años de seguimiento, el riesgo es de cerca del 13 %.[30]
  • Al cabo de 20 años de seguimiento, el riesgo es de cerca del 17 %.[35]
  • Al cabo de 25 años de seguimiento, el riesgo es de cerca del 22 %.[27,36]
  • Al cabo de 40 años de seguimiento, el riesgo es de cerca del 48 %.[37]

En una cohorte de 18 862 sobrevivientes a 5 años de 13 registros poblacionales, se encontró que el riesgo de cáncer de mama, colon y recto fue más alto en los pacientes más jóvenes y se presentó 10 a 25 años antes de la edad recomendada para el inicio de los exámenes de detección rutinaria en la población general.[29] Incluso con dosis de 15 a 25 Gy dirigidas al campo comprometido, la incidencia de sarcomas, cáncer de mama y cáncer de tiroides fue similar en los pacientes jóvenes en comparación con los que recibieron dosis más altas de radiación.[35]

El cáncer de pulmón y el cáncer de mama se ubican entre los segundos tumores sólidos más comunes después del tratamiento del LH.

  • Cáncer de pulmón. se observa un aumento en la frecuencia de este tipo de cáncer, aun después de la quimioterapia sola; el consumo de tabaco eleva el riesgo de este cáncer.[38-41] En un análisis retrospectivo del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program, la supervivencia específica por estadio disminuyó entre el 30 y el 60 % en los sobrevivientes de LH en comparación con los pacientes que tenían un cáncer de pulmón de células no pequeñas de novo.[42]
  • Cáncer de mama. se observa un aumento en la frecuencia de este cáncer después de la radioterapia o la terapia de modalidad combinada.[27,28,43-45] El riesgo es más alto en las mujeres que reciben radioterapia antes de los 30 años; en especial, en las niñas que se aproximan a la menarquia.[46] La incidencia de cáncer de mama aumenta de forma considerable 15 años después del tratamiento.[27,47,48] En una cohorte de 1964 mujeres sobrevivientes a 5 años de LH que se trataron entre 1975 y 2008, la doxorrubicina también aumentó el riesgo de cáncer de mama con independencia de la edad a la que se administró el primer tratamiento o de que se hubieran sometido a radioterapia dirigida al tórax.[49] Las sobrevivientes que recibieron más de 200 mg/m2 de doxorrubicina tuvieron un aumento del riesgo 1,5 veces superior (IC 95 %, 1,08–2,10) al de las sobrevivientes que no recibieron doxorrubicina.

    En dos estudios de casos y controles con 479 pacientes que presentaron cáncer de mama después del tratamiento de LH, se calculó el riesgo absoluto acumulado de cáncer de mama en función de la dosis de radioterapia y la administración de quimioterapia.[50,51] Después de un seguimiento de 30 a 40 años, el riesgo absoluto acumulado de cáncer de mama por exposición a la radiación oscila entre el 8,5 y el 39,6 %, según la edad en el momento del diagnóstico. En estos estudios de cohortes se observa un aumento constante en el exceso de riesgo acumulado de cáncer de mama después de más de 20 años de seguimiento.[50,51]

    En un estudio de casos y controles anidado y en un estudio posterior de cohortes, los pacientes que recibieron quimioterapia y radioterapia tuvieron un riesgo más bajo y estadísticamente significativo de presentar cáncer de mama que aquellos tratados con radioterapia sola.[43,52] Al parecer, la menopausia precoz con menos de 10 años de funcionamiento ovárico intacto explicó la reducción del riesgo en las pacientes sometidas a terapia de modalidad combinada.[52] La reducción del volumen de radiación también disminuyó el riesgo de cáncer de mama después de un LH.[52]

Los efectos tardíos luego de un trasplante autógeno de células madre indicado por el fracaso de la quimioterapia de inducción, incluyen segundas neoplasias malignas, hipotiroidismo, hipogonadismo, herpes zóster, depresión y cardiopatías.[53]

Cánceres hematológicos
  • Leucemia mielógena aguda (LMA). este tipo de leucemia no linfocítica aguda a veces se presenta en los pacientes que reciben terapia de modalidad combinada o quimioterapia combinada sola; en particular, cuando la exposición a los alquilantes es alta.[30,54]
    • Al cabo de 10 años de tratamiento con regímenes que contienen mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP), el riesgo de LMA es de cerca del 3 %; la incidencia máxima ocurre entre 5 y 9 años después del tratamiento.[30,54] El riesgo de leucemia aguda 10 años después de la terapia con doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) es menor del 1 %.[55]
    • En un estudio poblacional con más de 35 000 sobrevivientes durante un período de 30 años, se identificaron 217 casos de LMA. El exceso de riesgo absoluto (ERA) fue significativamente más alto en los pacientes mayores (es decir, >35 años en el momento del diagnóstico) que en los sobrevivientes más jóvenes (ERA, 9,9 vs. 4,2 por 10 000 años-paciente, P <0,001).[56]

Otros efectos adversos a largo plazo

El tratamiento del LH también afecta los sistemas endocrino, cardíaco, pulmonar, esquelético e inmunitario. La fatiga crónica puede ser un síntoma debilitante para algunos sobrevivientes a largo plazo.[57] En una encuesta retrospectiva de 20 007 pacientes con LH clásico en estadios temprano y avanzado que recibieron tratamiento entre 2000 y 2016 (es decir, la época en la que el ABVD se convirtió en el régimen quimioterapéutico de primera línea) se observaron 1321 muertes no atribuibles a linfoma (39 % del total de las muertes). La cardiopatía (ERA estimado: 6,6 cada 10 000 años-paciente, razón estandarizada de mortalidad, 1,7 para la enfermedad en estadio temprano y 15,1 cada 10 000 años-paciente, razón estandarizada de mortalidad, 2,1 para la enfermedad en estadio avanzado) y las infecciones (ERA estimado: 3,1 cada 10 000 años-paciente, razón estandarizada de mortalidad, 2,2 para la enfermedad en estadio temprano y 10,6 cada 10 000 años-paciente, razón estandarizada de mortalidad, 3,9 para la enfermedad en estadio avanzado) fueron las principales causas de muerte, sobre todo en los pacientes mayores de 60 años.[58]

Esterilidad. efecto tóxico que se relaciona sobre todo con la quimioterapia, por lo común después del tratamiento con regímenes que contienen MOPP o bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (BEACOPP).[59-61] Después de 6 a 8 ciclos de BEACOPP, la mayoría de los hombres presentaron concentraciones de testosterona en el intervalo de referencia; sin embargo, aunque el 82 % de las mujeres menores de 30 años recuperaron la menstruación (la mayoría en el transcurso de 12 meses), solo el 45 % de las mujeres mayores de 30 años recuperaron la menstruación.[62] La terapia ABVD parece preservar el funcionamiento testicular y ovárico a largo plazo.[60,63,64] La edad y los regímenes a base de alquilantes son los dos factores más importantes de aumento del riesgo de insuficiencia ovárica prematura.[62,65,66] En una evaluación prospectiva del funcionamiento gonadal que se incluyó en el estudio aleatorizado Response-Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma (RATHL) para pacientes con LH en estadio avanzado de diagnóstico reciente, se encontró adecuada recuperación de la concentración de hormona antimülleriana y disminución de la hormona foliculoestimulante tras los regímenes ABVD o AVD (doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina), pero una recuperación inferior después del régimen BEACOPP y en las mujeres mayores de 35 años.[65] Un régimen de tratamiento adaptado a la TEP con el fin de reducir el uso de BEACOPP también produjo menos esterilidad y disfunción gonadal.[67] Si bien la crioconservación de oocitos o espermatozoides continúa siendo la primera opción para la conservación de la fertilidad, en este contexto se pueden usar los agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante, aunque no se ha confirmado su eficacia en pacientes con LH como se ha confirmado para pacientes con cáncer de mama.[68] En un registro nacional danés de 793 sobrevivientes de LH se observó que los pacientes que no presentaban una recaída tenían tasas de paternidad similares a las de la población general, pero los sobrevivientes de LH necesitaron usar métodos de reproducción asistida con más frecuencia (hombres, 21,6 % vs. 6,3 %; mujeres, 13,6 % vs. 5,5 %; P ≤ 0,001 para ambas comparaciones).[69]

Hipotiroidismo. complicación tardía relacionada sobre todo con la radioterapia.[70-72] Los sobrevivientes a largo plazo que reciben radioterapia dirigida al cuello se someten a seguimiento anual con pruebas de la hormona estimulante de la tiroides.

Cardiopatía. complicación tardía relacionada en primer lugar con la radioterapia; el riesgo a veces persiste más de 30 años después del primer tratamiento.[70,73-81] El ERA de la enfermedad cardiovascular mortal oscila entre 11,9 y 48,9 por 10 000 años-paciente, y en su mayor parte se atribuye al infarto del miocardio (IM) mortal.[73-75,77] En una encuesta retrospectiva de más de 6000 pacientes de LH tratados en ensayos de 1964 a 2004, se encontró que la exposición cardíaca a radiación y el uso de doxorrubicina fueron factores de predicción significativos de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias y vasculopatías.[79] En una cohorte de 7033 pacientes de LH, el riesgo de mortalidad por IM persistió durante 25 años después del primer tratamiento con radioterapia supradiafragmática (dependiente de los detalles de planificación del tratamiento), doxorrubicina o vincristina.[77,78] En un estudio de casos y controles anidados con 2617 sobrevivientes a 5 años de LH diagnosticado antes de los 51 años, y tratados entre 1965 y 1995, se encontró que el riesgo a los 25 años de insuficiencia cardiaca moderada y grave aumentó en los pacientes que recibían antraciclinas. El riesgo osciló desde el 11,2 % para los pacientes expuestos a radiación entre 0 y 15 Gy hasta el 32,9 % para los pacientes expuestos a radiación igual o mayor a 21 Gy.[82] En una revisión retrospectiva, se encontró que el bloqueo subcraneal no redujo la incidencia de IM mortal, quizás debido a la exposición de las arterias coronarias proximales a la radiación.[74] Los pacientes de LH que reciben radiación mediastínica presentan un aumento del riesgo de complicaciones, en especial, durante una cirugía cardíaca, en comparación con una población general emparejada.[83] Para determinar qué pacientes son los de mayor riesgo, los modelos de predicción del riesgo tienen en cuenta la dosis de radiación en el mediastino, los antecedentes de consumo de tabaco, el sexo masculino y la exposición a las antraciclinas.[81] En estos modelos de predicción del riesgo se observó que la radioterapia dirigida al mediastino combinada con la exposición a doxorrubicina producía el mayor riesgo, seguida de la radioterapia dirigida al mediastino sola.[81]

En el ensayo RAPID del Reino Unido, que se realizó entre 2003 y 2010, 183 pacientes con LH en estadio temprano presentaron resultados negativos en la TEP pero aún así recibieron radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) (20 Gy) después de recibir ABVD.[80] La mortalidad media por causas cardiovasculares prevista a 30 años fue del 5,02 %, lo que incluía el 3,52 % esperado en la población general, el 0,94 % del ERA de la doxorrubicina y el 0,56 % de la RTCC. Desde 2010, las técnicas de radioterapia han avanzado mediante el uso de volúmenes diana más pequeños, dosis más bajas de RTCC (20 Gy), la contención de la respiración durante la inspiración profunda, la radioterapia de intensidad modulada y la terapia con haz de protones.[80] Estas técnicas necesitarán un análisis adicional para evaluar mejor los riesgos cardiovasculares de la radioterapia.

Insuficiencia pulmonar. es posible que ocurra esta complicación como resultado de la radioterapia dirigida al campo de manto; por lo general, esta insuficiencia no es evidente desde el punto de vista clínico y la recuperación en las pruebas pulmonares a menudo se observa después de 2 o 3 años.[84] Los efectos tóxicos pulmonares de la bleomicina utilizada en ABVD se observan en pacientes mayores de 40 años.[85]

Necrosis ósea. la necrosis avascular en tejido óseo se ha observado en pacientes tratados con quimioterapia y es más probable que se relacione con la terapia de corticoesteroides.[86]

Septicemia bacteriana. aunque es infrecuente, es posible que se presente septicemia después de la esplenectomía que se realiza durante la laparotomía de estadificación para el LH;[87] es mucho más frecuente en niños que en adultos.

Fatiga. síntoma que más notifican los pacientes que terminaron la quimioterapia y la radioterapia. En un estudio con diseño de casos y controles, la mayoría de los sobrevivientes de LH notificaron que padecieron de fatiga intensa durante más de 6 meses después del tratamiento, en comparación con los controles emparejados por edad. En los cuestionarios de calidad de vida administrados a 5306 pacientes de los ensayos del GHSG se observó que el 20 % de los pacientes se quejaron de fatiga grave después de 5 años del tratamiento; estos pacientes tuvieron un aumento significativo de problemas relacionados con el empleo y la estabilidad económica.[88-90] Para obtener más información sobre el tratamiento de la fatiga, consultar Fatiga.

Deterioro neurocognitivo. Al cabo de una mediana de 23 años desde el diagnóstico, 1760 sobrevivientes de LH que se trataron en la niñez se compararon con 3180 hermanos y hermanas. Se notificaron tasas significativamente más altas de pérdida de memoria (8,1 vs. 5,7 %; P < 0,05), ansiedad (7,0 vs. 5,4 %; P < 0,05), desempleo (9,6 vs. 4,4 %; P < 0,05), depresión (9, vs. 7,0 %; P < 0,05) y deterioro de la calidad de vida (11,2 vs. 3,0 %; P < 0,05).[91] Los pacientes que siguieron las recomendaciones de ejercicio y no fumaron fueron los que presentaron riesgos más bajos, pero no se pudo llegar a una conclusión de causa y efecto debido al diseño del estudio.

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Clasificación celular del linfoma de Hodgkin

En la actualidad, los patólogos usan la clasificación Revised European-American Lymphoma (REAL) en la versión modificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para determinar la clasificación histológica del linfoma de Hodgkin (LH).[1,2]

Clasificación Revised European-American Lymphoma modificada por la Organización Mundial de la Salud

  • Linfoma de Hodgkin clásico
    • Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
    • Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta.
    • Linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico. De 10 019 pacientes sometidos a una revisión patológica central por expertos del German Hodgkin Study Group, 84 (<1 %) tenían LH clásico con agotamiento linfocítico.[3] Con frecuencia el cuadro clínico inicial de estos pacientes fue de un LH en estadio avanzado con síntomas B.
    • Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
  • Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (LHPLN). Este tipo de linfoma es una entidad clínico-patológica con origen en las células B que se diferencia del LH clásico.[4,5]

    El inmunofenotipo típico del LH clásico es CD15+, CD20-, CD30+, CD45-, mientras que el perfil de la enfermedad con predominio linfocítico es CD15-, CD20+, CD30-, CD45+.

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Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin

La estadificación clínica de los pacientes con linfoma de Hodgkin (LH) incluye los siguientes procedimientos:

  • Examen físico y antecedentes.
  • Pruebas de laboratorio (incluso la velocidad de sedimentación).
  • Tomografías computarizadas del tórax y la región abdominal y pélvica, con tomografía por emisión de positrones (TEP) o sin esta.[1] Las TEP combinadas con TC son ahora las imágenes estándar para la estadificación clínica.[2]

Ya no se recomienda la laparotomía de estadificación, y se debe tener en cuenta solo cuando los resultados permitan una reducción considerable del tratamiento. No se debe realizar una laparotomía de estadificación en los pacientes que necesitan quimioterapia. Si se necesita una laparotomía para tomar decisiones con respecto al tratamiento, se deben considerar los posibles riesgos de morbilidad.[3-6]

En un 5 % de los pacientes se produce compromiso de la médula ósea y este es más prevalente en presencia de síntomas B constitucionales y anemia, leucopenia o trombocitopenia. En una revisión retrospectiva y un metanálisis de 955 pacientes de 9 estudios, menos del 2 % de los pacientes que mostraron compromiso de la médula ósea en la biopsia solo presentaron enfermedad en estadio I o II en la TEP-TC.[7] La omisión de la biopsia de médula ósea en los pacientes en estadio temprano según el resultado de la TEP-TC no modificó la selección del tratamiento.[7] Además, las lesiones esqueléticas focales detectadas mediante TEP-TC predijeron el compromiso de la médula ósea con una sensibilidad del 96,9 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 93,0–99,08 %) y una especificidad del 99,7 % (IC 95 %, 98,9–100 %).[7] Por estas razones, la biopsia de médula ósea se reemplazó con el uso de TEP-TC para la estadificación clínica del LH de diagnóstico reciente.

En la reunión de Cotswolds, se definió la enfermedad mediastínica masiva como un índice torácico del 33 % o más para la relación entre el diámetro transversal máximo de la masa y el diámetro transversal interno del tórax medido a la altura del disco intervertebral T5/6 en la radiografía de tórax.[1] Algunos investigadores definieron la enfermedad masiva como una masa ganglionar que mide 10 cm o más en su mayor dimensión.[8] Otros investigadores utilizan una medida del ancho máximo de la masa mediastínica dividida por el diámetro intratorácico máximo.[9]

Sistema de estadificación en subtipos

Clasificación de Lugano

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) adoptó la clasificación de Lugano para evaluar y estadificar el linfoma.[10] El sistema de clasificación de Lugano reemplaza el sistema de clasificación de Ann Arbor, que se adoptó en 1971 durante la conferencia de Ann Arbor,[11] con algunas modificaciones que se introdujeron 18 años después en la reunión de Cotswolds.[1]

Cuadro 1. Clasificación de Lugano para el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkina
Estadio Descripción del estadioImagen
LCR = líquido cefalorraquídeo; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes; LNH = linfoma no Hodgkin; TC = tomografía computarizada.
aHodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 937–58.
bEs posible que el estadio II con masa tumoral voluminosa antes se considerara un estadio temprano o avanzado de acuerdo con las características histológicas del linfoma y los factores pronósticos.
cLa definición de una masa tumoral voluminosa varía de acuerdo con el tipo histológico del linfoma. En la clasificación de Lugano, la masa tumoral voluminosa en el linfoma de Hodgkin se define como una masa que mide más de un tercio del diámetro torácico en la TC del tórax, o una masa que mide >10 cm. Las definiciones recomendadas para la masa tumoral voluminosa en el LNH varían de acuerdo con el tipo histológico del linfoma. En el linfoma folicular, se sugirió la medida de 6 cm a partir de la validación del Follicular Lymphoma International Prognostic Index-2. En el LDCBG, se han usado límites que oscilan entre 5 y 10 cm, si bien se recomienda el límite de 10 cm.
Estadio limitado
I Compromiso en un solo sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer, timo o bazo).
AmpliarLinfoma en estadio I en adultos. En el dibujo se observa cáncer en 1 grupo de ganglios linfáticos cerca del cuello y en el bazo. También se muestra el anillo de Waldeyer y el timo. En una ampliación, se muestran un ganglio linfático con células cancerosas, un vaso linfático, una arteria y una vena.
IE Compromiso de 1 solo sitio extralinfático sin compromiso ganglionar (infrecuente en el linfoma de Hodgkin). 
II Compromiso de 2 o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma.
AmpliarLinfoma en estadio II en adultos. En el dibujo se observa cáncer en 2 grupos de ganglios linfáticos por encima del diafragma y en 2 grupos de ganglios linfáticos por debajo del diafragma. También se muestra el diafragma. En una ampliación, se observan un ganglio linfático con células cancerosas, un vaso linfático, una arteria y una vena.
IIE Diseminación contigua extralinfática desde un sitio ganglionar, con compromiso de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma, o sin esta.
AmpliarLinfoma en estadio IIE en adultos. En el dibujo se muestra cáncer que se diseminó desde un grupo de ganglios linfáticos hasta un área cercana en el centro del tórax. También se muestran un pulmón y el diafragma. En una ampliación, se observan un ganglio linfático con células cancerosas, un vaso linfático, una arteria y una vena.
II con masa voluminosab Estadio II con una gran masa tumoral.c 
Estadio avanzado
III Compromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma; ganglios supradiafragmáticos y compromiso esplénico.
AmpliarLinfoma en estadio III en adultos. En el dibujo se observan el lado derecho y el lado izquierdo del cuerpo. En el lado derecho del cuerpo, se muestra cáncer en grupos de ganglios linfáticos por encima y por debajo del diafragma. En el lado izquierdo del cuerpo, se muestra cáncer en un grupo de ganglios linfáticos por encima del diafragma y en el bazo.
IV Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos con compromiso ganglionar relacionado o sin este; compromiso de órgano extralinfático no contiguo con enfermedad ganglionar en estadio II; o compromiso de cualquier órgano extralinfático con enfermedad ganglionar en estadio III. El estadio IV incluye cualquier compromiso del LCR, la médula ósea y el hígado, o la presencia de lesiones pulmonares múltiples (diferentes a las lesiones por diseminación directa en una enfermedad en estadio IIE).
AmpliarLinfoma en estadio IV en adultos. En el dibujo se observan cuatro paneles: en el panel ubicado en la parte superior izquierda, se muestra cáncer en el hígado; en el panel b superior derecho, se muestra cáncer en el pulmón izquierdo y en 2 grupos de ganglios linfáticos por debajo del diafragma; en el panel c inferior izquierdo, se muestra cáncer en el pulmón izquierdo y en grupos de ganglios linfáticos por encima y por debajo del diafragma; en el panel d inferior derecho, se muestra cáncer en ambos pulmones y el hígado, y el cáncer primario en ganglios linfáticos cerca de la cadera. En un recuadro de este mismo panel, se observa una ampliación de un cáncer en la médula ósea. También se muestra una ampliación del encéfalo y el líquido cefalorraquídeo de color azul.
Nota: Se utiliza la designación A o B junto con el grupo de estadio para el linfoma de Hodgkin. Ya no se utiliza la designación A o B para el LNH.

La designación E se usa cuando las neoplasias linfoides extraganglionares malignas surgen o se diseminan a tejidos separados de los conglomerados linfáticos principales pero cercanos a estos. El estadio IV se refiere a la enfermedad con diseminación difusa en un sitio extraganglionar, como el hígado. Si el compromiso de uno o más sitios extralinfáticos se documentó mediante estudio patológico, se usa el símbolo del sitio comprometido seguido por el signo más (+).

Cuadro 2. Notación para la identificación de sitios
N = ganglios H = hígado L = pulmón M = médula ósea
S = bazo P = pleura O = hueso D = piel

Grupos pronósticos

Múltiples investigadores en muchos ensayos clínicos nuevos emplean un sistema de estadificación clínica que divide a los pacientes en tres grupos principales que también resultan útiles para el médico:[12]

  • En estadio temprano favorable.
  • En estadio temprano desfavorable.
  • En estadio avanzado.

La asignación al grupo depende de los siguientes aspectos:

  • Si el paciente tiene una enfermedad temprana o avanzada.
  • El tipo y el número de factores de pronóstico adverso.

Factores de pronóstico adverso para la enfermedad en estadio temprano:

Grupo en estadio temprano favorable: estadio clínico I o II, sin ninguno de los factores pronósticos citados antes.

Grupo en estadio temprano desfavorable: estadio clínico I o II, con uno o más de los factores pronósticos citados antes.

Factores de pronóstico adverso para el estadio avanzado:

En el International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease se formuló el International Prognostic Index para los pacientes con LH en estadio avanzado, este puntaje pronóstico se obtiene a partir de los siguientes 7 factores de pronóstico adverso:[13]

  • Concentración de albúmina inferior a 40 g/l.
  • Concentración de hemoglobina inferior a 105 g/l.
  • Sexo masculino.
  • Edad mayor de 45 años.
  • Enfermedad en estadio IV.
  • Recuento de leucocitos de 15 × 109/l o más alto.
  • Recuento absoluto de linfocitos inferior a 0,6 × 109/l o recuento de linfocitos superior al 8 % del recuento leucocitario total.

Grupo en estadio avanzado: estadio clínico III o IV con un máximo de 3 de los factores de riesgo adverso citados antes. Los pacientes con enfermedad avanzada tienen una tasa de probabilidad del 60 % al 80 % de que su enfermedad no progrese 5 años después de someterse a quimioterapia de primera línea.[13][Nivel de evidencia C2] En un modelo de predicción clínica actualizado se usan las variables continuas enumeradas con anterioridad para el International Prognostic Index, con una calculadora en línea disponible.[14]

Bibliografía
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin

Después de la estadificación inicial del linfoma de Hodgkin (LH), los pacientes con enfermedad temprana favorable o enfermedad temprana desfavorable se tratan con quimioterapia de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) y radiación dirigida al campo comprometido o sin esta, o radiación ganglionar.

Los pacientes con enfermedad en estadio avanzado se tratan en primer lugar con quimioterapia sola, aunque a veces se administra después radioterapia para la enfermedad con gran masa tumoral inicial (masa mediastínica que mide ≥10 cm) o para la adenopatía residual (>2,5 cm) que muestran compromiso en una tomografía por emisión de positrones (TEP) tomada después de la quimioterapia.[1] Hay variaciones regionales en las preferencias por el régimen de tratamiento y su método de administración, así como los riesgos relativos.

Es posible que los pacientes de LH mayores de 60 años presenten más morbilidad y mortalidad relacionadas con el tratamiento; en ocasiones, es difícil mantener la intensidad de la dosis de la quimioterapia estándar.[2,3] Se han propuesto otras tratamientos para los pacientes de edad más avanzada con menos tolerancia a los regímenes convencionales, pero no se han realizado ensayos aleatorizados sobre estos regímenes.[4] Se administró brentuximab vedotina a 27 pacientes mayores de 60 años sin tratamiento previo y que, según el criterio del investigador, tenían un estado de salud precario y no se podían someter a quimioterapia. Se notificó una tasa de respuesta general del 92 % y una tasa de remisión completa del 73 %.[5][Nivel de evidencia C3] Brentuximab vedotina se combina con dacarbazina [6] o se administra de manera secuencial con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina (AVD) [7]; con estas opciones se notifican perfiles de toxicidad aceptables en la población de edad más avanzada. En una revisión retrospectiva de 287 pacientes de 60 años o más con LH en estadio temprano favorable que participaron en dos ensayos del German Hodgkin Study Group (GHSG) (HD10 y HD13), se observó aumento de la toxicidad pulmonar causada por bleomicina cuando la exposición a bleomicina fue superior a 2 ciclos.[8]

Cuadro 3. Opciones de tratamiento para el linfoma de Hodgkin
Grupo pronóstico Opciones de tratamiento
Linfoma de Hodgkin clásico en estadio temprano favorable Quimioterapia con radioterapia o sin esta
Linfoma de Hodgkin clásico en estadio temprano desfavorable Quimioterapia con radioterapia o sin esta
Linfoma de Hodgkin clásico en estadio avanzado Quimioterapia
Linfoma de Hodgkin clásico recidivante Pembrolizumab o nivolumab (solo o con quimioterapia)
Brentuximab vedotina
Brentuximab vedotina y nivolumab
Quimioterapia con trasplante de células madre
Quimioterapia combinada
Radioterapia
Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular Conducta expectante o vigilancia activa
Radioterapia
Quimioterapia
Rituximab
Linfoma de Hodgkin durante el embarazo Conducta expectante
Radioterapia
Quimioterapia

Quimioterapia

En el Cuadro 4 se describen los regímenes de quimioterapia utilizados para el tratamiento del LH.

Cuadro 4. Regímenes de quimioterapia utilizados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin
Nombre de la combinación Fármacos incluidos Grupo pronóstico
ABVD Doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina Clásico en estadio temprano favorable
Clásico en estadio temprano desfavorable
AVD Doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina Clásico en estadio temprano favorable
Clásico en estadio avanzado
BEACOPP Bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona Clásico en estadio temprano desfavorable
Clásico en estadio avanzado
GVD Gemcitabina, vinorelbina y doxorrubicina liposomal Clásico recidivante
ICE Ifosfamida, carboplatino y etopósido Clásico recidivante
MOPP Mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona Clásico en estadio avanzado

Radioterapia

La radioterapia sola casi nunca se usa para tratar a pacientes con LH clásico en estadio temprano favorable de diagnóstico reciente.[9] En el LH, la dosis apropiada de radiación sola es de 20 a 30 Gy dirigidos a los sitios sin compromiso clínico y de 30 a 36 Gy dirigidos a las regiones de compromiso ganglionar inicial.[9-11] Es posible considerar el uso de dosis reducidas de radiación dirigidas al órgano en riesgo cuando la radiación mediastínica abarca el lado izquierdo del corazón o se sabe que aumentará el riesgo de cáncer de mama en mujeres jóvenes.[12] Cuando la radioterapia se usa como modalidad única de tratamiento, primero se dirige al cuello, el tórax y la axila (campo de manto) y luego se dirige al campo abdominal para tratar los ganglios paraórticos y el bazo (pedículo esplénico). En algunos pacientes, los ganglios pélvicos se tratan con un tercer campo. Los tres campos constituyen la radioterapia ganglionar total. En algunos casos, los ganglios pélvicos y paraórticos se tratan como un campo único llamado Y invertida.[9-11]

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Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico en estadio temprano favorable

Se determina que los pacientes tienen linfoma de Hodgkin (LH) en estadio temprano favorable si presentan una enfermedad en estadio clínico I o II, y no tienen ninguno de los siguientes factores de pronóstico adverso:

  • Síntomas B (fiebre sin causa aparente ≥38 °C, sudores nocturnos copiosos, pérdida del peso corporal sin causa aparente en los 6 meses previos ≥10 %).
  • Enfermedad extraganglionar.
  • Enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm o >33 % del diámetro torácico en la radiografía de tórax).
  • Tres o más sitios de compromiso ganglionar.
  • Velocidad de sedimentación de 50 mm/h o más.

Opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico en estadio temprano favorable

La opción de tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico en estadio temprano favorable es la siguiente:

  1. Quimioterapia con radioterapia o sin esta.

Quimioterapia con radioterapia o sin esta

Las opciones de tratamiento son las siguientes:

  • Doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) durante 3 a 6 ciclos.[1]
  • ABVD durante 2 a 4 ciclos, radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) (20 o 30 Gy).
  • En determinadas circunstancias, se usa radioterapia sola (como en el caso de adultos mayores con contraindicaciones absolutas para la administración de quimioterapia).[2,3]

Tradicionalmente, el tratamiento primario de los pacientes con LH clásico en estadio temprano favorable fue radioterapia sola; por lo general, luego de confirmarse un resultado negativo en la laparotomía de estadificación.

La mortalidad tardía a causa de tumores sólidos (sobre todo, en pulmón, mama, tubo digestivo y tejido conjuntivo) y enfermedad cardiovascular, hacen que la radioterapia sea una opción menos atractiva para los pacientes de riesgo bajo, quienes tienen la mayor probabilidad de cura y supervivencia a largo plazo.[4-8] Los ensayos clínicos se han enfocado en regímenes de quimioterapia y RTCC o quimioterapia sola.[1]

Evidencia (quimioterapia o radioterapia):

Para los pacientes de LH clásico en estadio temprano favorable, en los siguientes 4 ensayos se estableció el régimen ABVD solo durante 4 ciclos, o el régimen ABVD durante 2 ciclos con 20 Gy de RTCC.

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado del National Cancer Institute of Canada con 123 pacientes de LH clásico en estadio temprano favorable, se comparó la administración de ABVD durante 4 a 6 ciclos y la radiación ganglionar subtotal.[9][Nivel de evidencia A1]
    • Después de una mediana de seguimiento de 11,3 años, no se observaron diferencias en las tasas de supervivencia sin complicaciones (89 % vs. 86 %; P = 0,64) ni en las tasas de supervivencia general (SG) (98 % vs. 98 %; P = 0,95).
  2. En un estudio aleatorizado del Milan Cancer Institute con pacientes de LH en estadio clínico temprano, se comparó la administración de 4 meses de ABVD seguida de RTCC y 4 meses de ABVD seguida de radioterapia de campo extendido (RTCE).[10][Nivel de evidencia B1]
    • En los resultados se observaron semejanzas en la SG y la supervivencia sin progresión de la enfermedad después de una mediana de seguimiento de 10 años, pero el estudio tuvo una potencia estadística inadecuada para determinar la ausencia de inferioridad de la RTCC versus la RTCE.
  3. En el ensayo HD10 del German Hodgkin Study Group (GHSG), se asignó al azar a 1190 pacientes de LH en estadio temprano favorable a uno de los siguientes grupos:[11,12][Nivel de evidencia A1]
    • 2 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC.
    • 2 ciclos de ABVD y 20 Gy de RTCC.
    • 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC.
    • 4 ciclos de ABVD y 20 Gy de RTCC.

    En el ensayo se observaron los siguientes resultados:

    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 8,2 años, no se observaron diferencias (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,0; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,6–1,5) en las tasas de supervivencia sin progresión de la enfermedad (SSP) a 10 años (87 %) o las tasas de SG (94 %) de los 4 grupos.
  4. En un estudio de seguimiento de GHSG (ensayo HD13) con 1502 pacientes de LH en estadio temprano favorable que recibieron 30 Gy de radioterapia, se compararon versiones modificadas de ABVD con eliminación de dacarbazina, eliminación de bleomicina o eliminación de ambos fármacos.[13]
    • Después de 5 años, el período sin fracaso terapéutico fue significativamente más precario cuando se eliminó la dacarbazina, la bleomicina o ambos fármacos.
    • En este ensayo se indica que ABVD sigue siendo el régimen de quimioterapia estándar.

En otros ensayos se investigó la función de la tomografía por emisión de positrones (TEP) para el LH en estadio temprano favorable.

  1. En tres ensayos prospectivos aleatorizados (EORTC/LYSA/FIL H10 [NCT00433433][14,15]; RAPID [NCT00943423][16,17] y GHSG HD16 [NCT00736320][18]) de 2889 pacientes con enfermedad en estadio temprano, se investigó el uso de TEP con tomografía computarizada (TEP-TC) para modificar el tratamiento.[14-18]
    • En los pacientes con LH en estadio temprano favorable que obtuvieron un resultado negativo en la TEP-TC (puntaje de Deauville de 1 o 2), después de 2 o 3 ciclos de ABVD, se pudo omitir la radioterapia sin reducciones significativas en la SG en los tres ensayos.[14,16,18][Nivel de evidencia B1]

      Sin embargo, en dos de los ensayos se observó un aumento del riesgo de recaída cuando se omitió la radioterapia. En el ensayo GHSG HD16, para los 628 pacientes con resultado negativo de la enfermedad en la TEP2 (TEP después de dos ciclos de ABVD), la tasa de SSP a 5 años fue del 93,4 % (IC 95 %, 90,4–96,5 %) con la terapia de modalidad combinada y del 86,1 % (IC 95 %, 81,4–90,0 %) con ABVD solo (CRI, 1,78; IC 95 %, 1,02–3,12).[18] En un análisis subsecuente del ensayo GHSG HD16, se observó que la mayoría de las recidivas se presentaron en el campo de radiación propuesto.[15] En el ensayo EORTC/LYSA/FIL H10, la tasa de SSP a 10 años fue del 98,8 % con 3 ciclos de ABVD y radioterapia y del 85,4 % con 4 ciclos de ABVD sin radioterapia (CRI, 13,2; IC 95 %, 3,1–55,8; P < 0,001).[17]

      En resumen, esta diferencia del 7 % al 13 % en la SSP sin ninguna diferencia en la SG puede interpretarse como una exigencia para el uso combinado de radioterapia con ABVD con el fin de evitar recidivas, o como una justificación para administrar 4 o más ciclos de AVBD cuando se omite la radioterapia.

    • En el estudio RAPID se administró ABVD durante 3 ciclos (6 dosis),[16] en el estudio EORTC/LYSA/FIL H10 se administró ABVD durante 4 ciclos (8 dosis),[14] y en el estudio GHSG HD16 se administró ABVD durante 2 ciclos (4 dosis).[18] En todos los casos se administró sin radioterapia.
    • En ninguno de los estudios se usó una asignación aleatorizada al tratamiento cuando los pacientes obtenían un resultado positivo en una TEP-TC intermedia (puntaje de Deauville de 3, 4 o 5) después de 2 o 3 ciclos de ABVD porque esto se produjo en solo el 15 % al 25 % de los pacientes. En uno de los estudios (RAPID) se añadió un ciclo adicional de ABVD y 30 Gy de RTCC,[16] en otro estudio (EORTC H10F) se cambió a una terapia intensificada con bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (BEACOPP) durante 2 ciclos además de 30 Gy de radioterapia dirigida al compromiso ganglionar[14], y en el otro estudio (GHSG HD16) se añadió RTCC en dosis de 30 Gy.[18]

      En el estudio RAPID (NCT00943423), los pacientes con puntajes de Deauville de 5 (captación ≥3 veces la captación máxima del hígado) en las TEP-TC posquimioterapia tuvieron tasas inferiores de SSP a 5 años (61,9  %; IC 95 %, 41,1–82,7 %) y de SG a 5 años (85,2 %; IC 95 %, 69,7–100 %) (P = 0,002) cuando se los comparó con pacientes que presentaban puntajes de Deauville de 1 a 4 (P < 0,001).[19]

También se estudió a pacientes de más edad con LH en estadio temprano favorable.

  1. En una revisión retrospectiva de toxicidad pulmonar en los ensayos HD10 y HD13, se analizaron datos de 287 pacientes mayores de 60 años con enfermedad temprana favorable y se observaron los siguientes resultados:[20]
    • 2 ciclos de ABVD y RTCC (137 pacientes): 2 % de toxicidad pulmonar.
    • 2 ciclos de AVD (sin bleomicina) y RTCC (82 pacientes): 2 % de toxicidad pulmonar.
    • 4 ciclos de ABVD y RTCC (68 pacientes): 10 % de toxicidad pulmonar.

Para los pacientes de más edad (>60 años) con enfermedad temprana favorable, se puede omitir la bleomicina para evitar la toxicidad pulmonar cuando se necesiten más de 2 ciclos de ABVD.

Resumen de linfoma de Hodgkin clásico en estadio temprano favorable:

  • Se recomienda el uso de 3 o 4 ciclos de ABVD solo para pacientes de LH clásico en estadio temprano favorable cuando se obtiene un resultado negativo en la TEP-TC intermedia después de 2 o 3 ciclos de quimioterapia.[21] Estos pacientes además tienen una probabilidad baja de presentar una recaída, por lo tanto, no se recomienda el uso de TC durante el seguimiento.
  • Cuando se observa positividad en una TEP-TC intermedia, se recomienda el uso de ciclos adicionales de ABVD y radioterapia dirigida al compromiso ganglionar.
  • En los pacientes de LH clásico en estadio temprano favorable también se puede utilizar un abordaje de modalidad combinada con 2 ciclos de ABVD y 20 Gy de RTCC.[21] En este caso, una TEP-TC es suficiente para evaluar la respuesta después de finalizar el tratamiento.

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Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico en estadio temprano desfavorable

Se determina que los pacientes tienen linfoma de Hodgkin (LH) en estadio temprano desfavorable si tienen una enfermedad en estadio clínico I o II, y uno o más de los siguientes factores de riesgo:

  • Síntomas B (fiebre sin causa aparente ≥38 °C, sudores nocturnos copiosos, pérdida del peso corporal sin causa aparente en los 6 meses previos ≥10 %).
  • Enfermedad extraganglionar.
  • Enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm o >33 % del diámetro torácico en la radiografía de tórax).
  • Tres o más sitios de compromiso ganglionar.
  • Velocidad de sedimentación de 50 mm/h o más.

En una revisión retrospectiva se encontró que la enfermedad en estadio temprano infradiafragmática acarrea un pronóstico inferior en comparación con la enfermedad supradiafragmática, que es más frecuente (>90 %); la disminución de las tasas de supervivencia general (SG) es del 6 % (91,5 % vs. 97,6 %; P < 0,001).[1][Nivel de evidencia C2]

Opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico en estadio temprano desfavorable

La opción de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico en estadio temprano desfavorable es la siguiente:

  1. Quimioterapia con radioterapia o sin esta.

Quimioterapia con radioterapia o sin esta

Las opciones de tratamiento son las siguientes:[2,3]

  • Cuatro ciclos de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) y radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) (20 a 30 Gy).[4-7]
  • Seis ciclos de ABVD.[2,3]

Para obtener una descripción de los regímenes de quimioterapia utilizados para tratar el LH, consultar el Cuadro 4.

Evidencia (quimioterapia y radioterapia):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado del National Cancer Institute of Canada (NCIC) con 276 pacientes de LH en estadio temprano desfavorable, se comparó la administración de 4 a 6 ciclos de ABVD con la administración de 2 ciclos de ABVD y radioterapia de campo extendido (RTCE).[2][Nivel de evidencia A1]
    • Después de una mediana de seguimiento de 11,3 años, el puntaje de supervivencia sin progresión de la enfermedad favoreció el uso de terapia de modalidad combinada (86 % vs. 94 %; P = 0,006), pero la tasa de SG fue más favorable cuando se usó ABVD solo (92 % vs. 81 %; P = 0,04).
    • La tendencia hacia una supervivencia más precaria en el grupo de modalidad combinada se atribuyó a un exceso de segundas neoplasias malignas y muertes por causas cardiovasculares. En este ensayo, se usaron dosis más altas de RTCE y exposiciones mucho más prolongadas de sitios del cuerpo que las que se emplean en la práctica actual.
    • En este ensayo, se estableció que se pueden administrar 6 ciclos de ABVD solo, y que es posible que las complicaciones a largo plazo de la radioterapia invaliden las diferencias en la supervivencia sin progresión (SSP).
  2. En el ensayo HD11 del German Hodgkin Study Group (GHSG), se asignó al azar a 1395 pacientes con LH en estadio temprano desfavorable para recibir uno de los siguientes tratamientos:
    • 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC.
    • 4 ciclos de ABVD y 20 Gy de RTCC.
    • 4 ciclos de bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (BEACOPP) y 30 Gy de RTCC.
    • 4 ciclos de BEACOPP y 20 Gy de RTCC.

    Se observaron los siguientes resultados:

    • Después de una mediana de seguimiento de 8,8 años no se observaron diferencias en la tasa de SG (93–96 %) en los 4 grupos.[8][Nivel de evidencia A1]
    • En los grupos del estudio que recibieron 30 Gy de RTCC, no se encontraron diferencias en el período sin fracaso terapéutico entre BEACOPP y ABVD (P = 0,65); no obstante, cuando se usaron 20 Gy de RTCC, se observaron diferencias significativas en la SSP en contra de ABVD (tasa de SSP a 10 años, 84 % vs. 76 %; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,5; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,0–2,1).[5][Nivel de evidencia B1]
    • En este ensayo, se estableció como abordaje preferido la administración de 4 cuatro ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC (o BEACOPP y 20 Gy de RTCC).
  3. En el ensayo HD14, el GHSG asignó al azar a 1528 pacientes de LH en estadio temprano desfavorable a recibir 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC, o 2 ciclos de BEACOPP intensificados, seguidos de 2 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC.[6][Nivel de evidencia A1]
    • Después de una mediana de seguimiento de 43 meses, no se observó diferencia en la SG.
    • En este ensayo, se estableció como abordaje preferido la administración de 4 cuatro ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC.
  4. En el ensayo H9-U del European Organisation for Research and Treatment of Cancer–Groupe d'Étude des Lymphomes de l'Adulte (EORTC/GELA), se asignó al azar a 808 pacientes con enfermedad temprana desfavorable (incluso 40 % con enfermedad con gran masa tumoral) a recibir uno de los siguientes tratamientos [7][Nivel de evidencia A1]:
    • 6 ciclos de ABVD y 36 Gy de RTCC.
    • 4 ciclos de ABVD y 36 Gy de RTCC.
    • 4 ciclos de BEACOPP y 36 Gy de RTCC.

    Se observaron los siguientes resultados:

    • Después de una mediana de seguimiento de 64 meses, no se observaron diferencias (tasas de supervivencia sin complicaciones, 89–92 %; P = 0,38; o tasas de SG (91–96 %; P = 0,89).
    • A partir del perfil de toxicidad, se estableció como régimen preferido la administración de 4 ciclos de ABVD y RTCC.
  5. En un estudio multicéntrico de 117 pacientes (la mayoría de ellos con enfermedad voluminosa) se observó que el tratamiento con 4 ciclos de BV-AVD (brentuximab vedotina con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina), con radioterapia dirigida al sitio comprometido o sin esta, se tolera bien y es eficaz.[9]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 3,8 años, la SSP general a 2 años fue del 94 % (IC 95 %, 89,7–98,3 %). La SG a 2 años fue del 99,1 % (97,3–100,0 %).[9][Nivel de evidencia C2]
    • Este estudio piloto se debe confirmar, pero los resultados quizás sean alentadores para los pacientes que no pueden recibir bleomicina o deben limitar la exposición a las antraciclinas.

¿Se podría omitir la radioterapia para reducir al mínimo la morbilidad y la mortalidad tardías producidas por segundos tumores sólidos y enfermedad cardiovascular?[3]

  • En el estudio NCIC se abordó esta pregunta con respecto a pacientes con LH en estadio temprano desfavorable. Aunque 4 a 6 ciclos de ABVD sola mejoran la SG en comparación con el abordaje de modalidad combinada, el uso de RTCE en el grupo de modalidad combinada resulta excesivo según los estándares vigentes y los efectos tardíos aumentarán cuando se usan estos campos más amplios.[2] Además, la supervivencia sin progresión de la enfermedad fue un 8 % peor en los pacientes que recibieron quimioterapia sola en comparación con el abordaje de modalidad combinada. En el estudio NCIC se estableció una comparación indirecta del uso de ABVD solo, y se notificó una tasa de SG del 94 % en los pacientes con LH en estadio temprano favorable; [2] a los 11 años esta supervivencia es equivalente a la supervivencia notificada a los 11 años en los ensayos del GHSG HD6 [NCT00002561], HD10 [NCT01399931] y HD11 [NCT0264953], en los que se usó terapia de modalidad combinada.[10] Además, en los ensayos HD6 y HD10 se notificó una duplicación de los episodios cardiovasculares y triplicación de los tumores sólidos entre los 55 y los 133 meses.[10]
  • En un análisis retrospectivo de 215 pacientes que se trataron con ABVD y radioterapia más contemporánea (20–30 Gy, limitada al campo) se los comparó con una cohorte de 860 personas emparejadas por edad, sexo, región geográfica y enfermedades graves.[11] Todavía se detectó un exceso de morbilidad en forma de segundas neoplasias, enfermedad cardiovascular y enfermedad respiratoria (CRI, 1,5–7,6), pero la tasa fue más baja que la de los informes de regímenes y dosis de décadas anteriores.[11]

En un metanálisis de Cochrane con 1245 pacientes de 5 ensayos clínicos aleatorizados, se indicó una mejora de la supervivencia con la terapia de modalidad combinada versus la quimioterapia sola (CRI, 0,40; IC 95 %, 0,27–0,61).[12] Sin embargo, se encontró que en los 5 ensayos analizados el seguimiento fue inadecuado para considerar los efectos tóxicos tardíos y el aumento de la mortalidad que se observan al cabo de 10 años de radioterapia.

En otros ensayos, se investigó la función de la tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada (TEP-TC) para pacientes de LH en estadio temprano desfavorable.

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (EORTC HIOU) con 1196 pacientes de LH en estadio temprano desfavorable, se investigó el uso de TEP-TC para modificar el tratamiento después de 2 ciclos de terapia.[13]
    1. Entre un grupo de 815 pacientes con un resultado negativo en la TEP-TC (puntaje de Deauville de 1 o 2) después de 2 ciclos de ABVD, los pacientes asignados al azar a recibir 6 ciclos de ABVD tuvieron tasas inferiores de SSP en comparación con los pacientes que recibieron 4 ciclos de ABVD y radioterapia dirigida al compromiso ganglionar (94,7 vs. 99,2 %; P = 0,026), pero no hubo diferencia en la SG.[Nivel de evidencia B1]
    2. El uso de 6 ciclos de ABVD es aceptable si no se administra radioterapia para pacientes de LH clásico en estadio temprano desfavorable con resultado negativo en la TEP-TC después de 2 ciclos de ABVD, cuando se considera admisible un aumento del 5 % en la tasa de recaída, sin disminución en la SG después de la terapia de rescate.
    3. En un informe de seguimiento de este ensayo, 381 pacientes con resultado positivo en la TEP-TC (puntaje de Deauville de 3, 4 o 5) después de 2 ciclos de ABVD se asignaron al azar a recibir 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de radioterapia dirigida al compromiso ganglionar versus 2 ciclos de ABVD seguidos de 2 ciclos de BEACOPP intensificado y 30 Gy de radioterapia dirigida al compromiso ganglionar.[14][Nivel de evidencia A1]
      • La tasa de SSP a 5 años fue del 91 % en el grupo de BEACOPP en comparación con el 77 % en el grupo de ABVD (P = 0,002).
      • La tasa de SG a 5 años fue del 96 % en el grupo de BEACOPP en comparación con el 89 % en el grupo de ABVD (P = 0,02).

    Con este ensayo, se apoya la adición de BEACOPP intensificado al régimen ABVD para los pacientes con LH clásico en estadio temprano desfavorable que obtienen un resultado positivo en la TEP-TC después de 2 ciclos.

  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado (GHSG HD17 [NCT01356680]) de 1100 pacientes con LH desfavorable en estadio temprano se evaluó si la radioterapia se puede omitir en pacientes que presentan respuesta metabólica completa (RMC) en la TEP-TC después de 2 ciclos de BEACOPP intensificado y 2 ciclos de BEACOPP habitual (régimen 2 + 2). Los pacientes se asignaron al azar a recibir la terapia de modalidad combinada (n = 548) o terapia guiada por TEP4 (n = 552). La terapia de modalidad combinada incluyó el régimen 2 + 2 y radioterapia dirigida al campo. La terapia guiada por TEP4 incluyó el régimen 2 + 2 para todos los pacientes con un resultado positivo en la TEP4 (n = 160). En el grupo de terapia guiada por TEP4, un total de 333 pacientes presentaron resultados negativos en la TEP4 y recibieron quimioterapia sola.[15]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 46,2 meses, la tasa de SSP a 5 años fue del 97,3 % (IC 95 %, 94,5–98,7 %) en los pacientes que recibieron terapia de modalidad combinada y del 95,1 % (IC 95 %, 92,0–97,0 %) en los pacientes que recibieron terapia guiada por PET4 (CRI, 0,523; IC 95 %, 0,23–1,21). La diferencia entre los grupos fue del 2,2 % (IC 95 %, -0,9 % a 5,3 %) y excluyó el margen de ausencia de inferioridad del 8 %.[15][Nivel de evidencia B1]
    • En el subgrupo de pacientes con resultados negativos en la TEP4 que recibieron quimioterapia sola, la diferencia en la SSP a 5 años fue del 1,7 % (IC 95 %, -1,8 % a 5,3 %).
    • La omisión de la radioterapia en los pacientes con RMC después de 4 ciclos de quimioterapia con BEACOPP no perjudicó significativamente la SSP.
  3. En un ensayo prospectivo de fase II participaron 94 pacientes con enfermedad voluminosa en estadio temprano (I/II) (definida como masa >10 cm o >⅓ del diámetro intratorácico máximo en la radiografía de tórax). Los pacientes recibieron ABVD durante 2 ciclos, seguida de una TEP intermedia (TEP2). Los pacientes con TEP negativa (78 % del total) se definieron como Deauville 1, 2 o 3 y recibieron 2 ciclos más de ABVD. Los pacientes con TEP2 positiva (Deauville 4 o 5, 22 % del total) recibieron 4 ciclos de BEACOPP intensificado, seguidos de 30,6 Gy de RTCC.[16]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 60 meses, la tasa de SSP a 3 años fue del 93,1 % en los pacientes con TEP2 negativa y del 89,7 % en los pacientes con TEP2 positiva. La tasa de SG a 3 años fue del 98,6 % en los pacientes con TEP2 negativa y del 94,4 % en los pacientes con TEP2 positiva.[16][Nivel de evidencia C3]

En resumen:

  • En la mayoría de los ensayos, se apoya el uso de 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC o radioterapia dirigida al compromiso ganglionar.[17]
  • Una alternativa razonable es la administración de 6 ciclos de ABVD solo, pese a una disminución del 5 % al 6 % en la SSP, porque la toxicidad a largo plazo de la adición de radioterapia afectará la SG, que es el desenlace más importante para el paciente.[17]
  • Para pacientes con una TEP-TC positiva (por lo general Deauville 4 o 5) después de 2 ciclos de ABVD, es posible considerar la adición de brentuximab vedotina con la eliminación de bleomicina. En este entorno, se indica BEACOPP, o la participación en ensayos clínicos con adición de brentuximab vedotina o inhibidores de puntos de control.
  • Es posible omitir la radioterapia en pacientes con una TEP-TC negativa (Deauville 1) después de 2 a 4 ciclos de quimioterapia.

Los pacientes que tienen una enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm) o compromiso mediastínico masivo se excluyeron de la mayoría de los ensayos mencionados antes. A partir de comparaciones históricas de quimioterapia o radioterapia solas, estos pacientes reciben tratamiento de modalidad combinada.[18-20][Nivel de evidencia C2] En una revisión retrospectiva publicada como resumen preliminar, se informó sobre 194 pacientes de enfermedad con gran masa tumoral evaluados mediante TEP-TC después de finalizar la quimioterapia; 112 de ellos obtuvieron un resultado negativo en la TEP (puntaje de Deauville de 1 o 2).[21] La tasa de SG a 5 años del 86 %, indica que se puede omitir la radioterapia en pacientes con enfermedad mediastínica masiva que obtienen un resultado negativo en la TEP-TC después de 6 ciclos de tratamiento.[21][Nivel de evidencia C2]

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
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  2. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 366 (5): 399-408, 2012. [PUBMED Abstract]
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  4. Gunther JR, Fanale MA, Reddy JP, et al.: Treatment of Early-Stage Unfavorable Hodgkin Lymphoma: Efficacy and Toxicity of 4 Versus 6 Cycles of ABVD Chemotherapy With Radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 96 (1): 110-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  5. Eich HT, Diehl V, Görgen H, et al.: Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 28 (27): 4199-206, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, et al.: Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol 30 (9): 907-13, 2012. [PUBMED Abstract]
  7. Fermé C, Thomas J, Brice P, et al.: ABVD or BEACOPPbaseline along with involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin Lymphoma with risk factors: Results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-Groupe d'Étude des Lymphomes de l'Adulte (GELA) H9-U intergroup randomised trial. Eur J Cancer 81: 45-55, 2017. [PUBMED Abstract]
  8. Sasse S, Bröckelmann PJ, Goergen H, et al.: Long-Term Follow-Up of Contemporary Treatment in Early-Stage Hodgkin Lymphoma: Updated Analyses of the German Hodgkin Study Group HD7, HD8, HD10, and HD11 Trials. J Clin Oncol 35 (18): 1999-2007, 2017. [PUBMED Abstract]
  9. Kumar A, Casulo C, Advani RH, et al.: Brentuximab Vedotin Combined With Chemotherapy in Patients With Newly Diagnosed Early-Stage, Unfavorable-Risk Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 39 (20): 2257-2265, 2021. [PUBMED Abstract]
  10. Meyer RM, Hoppe RT: Point/counterpoint: early-stage Hodgkin lymphoma and the role of radiation therapy. Blood 120 (23): 4488-95, 2012. [PUBMED Abstract]
  11. Lagerlöf I, Fohlin H, Enblad G, et al.: Limited, But Not Eliminated, Excess Long-Term Morbidity in Stage I-IIA Hodgkin Lymphoma Treated With Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastine, and Dacarbazine and Limited-Field Radiotherapy. J Clin Oncol 40 (13): 1487-1496, 2022. [PUBMED Abstract]
  12. Herbst C, Rehan FA, Skoetz N, et al.: Chemotherapy alone versus chemotherapy plus radiotherapy for early stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev (2): CD007110, 2011. [PUBMED Abstract]
  13. Raemaekers JM, André MP, Federico M, et al.: Omitting radiotherapy in early positron emission tomography-negative stage I/II Hodgkin lymphoma is associated with an increased risk of early relapse: Clinical results of the preplanned interim analysis of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol 32 (12): 1188-94, 2014. [PUBMED Abstract]
  14. André MPE, Girinsky T, Federico M, et al.: Early Positron Emission Tomography Response-Adapted Treatment in Stage I and II Hodgkin Lymphoma: Final Results of the Randomized EORTC/LYSA/FIL H10 Trial. J Clin Oncol 35 (16): 1786-1794, 2017. [PUBMED Abstract]
  15. Borchmann P, Plütschow A, Kobe C, et al.: PET-guided omission of radiotherapy in early-stage unfavourable Hodgkin lymphoma (GHSG HD17): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (2): 223-234, 2021. [PUBMED Abstract]
  16. LaCasce AS, Dockter T, Ruppert AS, et al.: Positron Emission Tomography-Adapted Therapy in Bulky Stage I/II Classic Hodgkin Lymphoma: CALGB 50801 (Alliance). J Clin Oncol 41 (5): 1023-1034, 2023. [PUBMED Abstract]
  17. Bröckelmann PJ, Sasse S, Engert A: Balancing risk and benefit in early-stage classical Hodgkin lymphoma. Blood 131 (15): 1666-1678, 2018. [PUBMED Abstract]
  18. Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al.: Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin's disease. J Clin Oncol 15 (11): 3338-46, 1997. [PUBMED Abstract]
  19. Horning SJ, Hoppe RT, Breslin S, et al.: Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin's disease: mature results of a prospective clinical trial. J Clin Oncol 20 (3): 630-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  20. Advani RH, Hong F, Fisher RI, et al.: Randomized Phase III Trial Comparing ABVD Plus Radiotherapy With the Stanford V Regimen in Patients With Stages I or II Locally Extensive, Bulky Mediastinal Hodgkin Lymphoma: A Subset Analysis of the North American Intergroup E2496 Trial. J Clin Oncol 33 (17): 1936-42, 2015. [PUBMED Abstract]
  21. Savage KJ: Advanced stage classical Hodgkin lymphoma patients with a negative PET-scan following treatment with ABVD have excellent outcomes without the need for consolidative radiotherapy regardless of disease bulk at presentation. [Abstract] Blood 126 (23): 579, 2015.

Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico en estadio avanzado

En el International Prognostic Score para el linfoma de Hodgkin (LH) clásico en estadio avanzado, se combinaron los siguientes factores de pronóstico adverso:[1]

  • Concentración de albúmina inferior a 40 g/l.
  • Concentración de hemoglobina inferior a 105 g/l.
  • Sexo masculino.
  • 45 años de edad o más.
  • Enfermedad en estadio IV.
  • Recuento de leucocitos de 15 × 109/l o más alto.
  • Recuento absoluto de linfocitos inferior a 0,6 × 109/l o un recuento de linfocitos superior al 8 % del recuento leucocitario total.
Cuadro 5. Factores de riesgo y tasas de supervivencia para pacientes de linfoma de Hodgkin clásico en estadio avanzado
Número de factores de riesgo SSP a 5 años (%) SG a 5 años (%)
SSP = supervivencia sin progresión; SG = supervivencia general.
0 88 98
1 84 97
2 80 92
3 74 91
4 67 88
≥5 62 73

Incluso los pacientes con el riesgo más alto según este índice tienen una tasa de supervivencia sin progresión a 5 años superior al 60 % y una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años superior al 70 %.[1]

Opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico en estadio avanzado

La opción de tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico en estadio avanzado es la siguiente:

  1. Quimioterapia.

Quimioterapia

El régimen de quimioterapia BV-AVD (brentuximab vedotina [un conjugado anticuerpo-fármaco anti CD30] con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina) se administra durante 6 ciclos. Este reemplaza a ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina), un régimen que ha sido el estándar durante 3 décadas.[2,3] El régimen ABVD sigue siendo una opción posible en entornos en el que el costo del tratamiento es un problema.

Para obtener una descripción de los regímenes de quimioterapia utilizados para tratar el LH, consultar el Cuadro 4.

Evidencia (quimioterapia):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT01712490) se incluyeron 1334 pacientes de LH en estadio avanzado sin tratamiento previo. En el estudio se comparó el ABVD con el BV-AVD (un régimen en el que se usa brentuximab vedotina en lugar de bleomicina).[4]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 73 meses, la tasa de SG a 6 años fue del 93,9 % en los pacientes que recibieron BV-AVD (intervalo de confianza [IC] 95 %, 91,6–95,5%) y del 89,4 % en los pacientes que recibieron ABVD (IC 95 %, 86,6–91,7 %) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,59; IC 95 %, 0,40–0,88; P = 0,009).[4]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 73 meses, la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 6 años fue del 82,3 % en los pacientes que recibieron BV-AVD (IC 95 %, 79,1–85,0 %) y del 74,5 % en los pacientes que recibieron ABVD (IC 95 %, 70,8–77,7 %) (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,53–0,86; P = 0,002).[4]
    • Entre los pacientes del grupo de BV-AVD, la neuropatía periférica de grados 3 o 4 fue significativamente más frecuente (67 vs. 43 %); sin embargo, se presentaron más de un 80 % de recuperaciones parciales o completas, y la mediana de tiempo de resolución del evento fue de 16 semanas en el grupo de BV-AVD y de 10 semanas en el grupo de ABVD. Se produjeron 11 muertes por toxicidad pulmonar en el grupo ABVD.
    • Si bien la fecundidad no se evaluó en forma directa, con posterioridad se presentaron embarazos y partos de recién nacidos vivos en ambos grupos del ensayo, en pacientes mujeres y en parejas femeninas de pacientes hombres.
    • El costo de BV-AVD es hasta 50 veces más alto que el costo de ABVD (en 2018).[5]
    • El régimen BV-AVD es un nuevo tratamiento estándar para los pacientes con LH clásico en estadio avanzado.
  2. En un ensayo (NCT03907488) prospectivo aleatorizado en curso, publicado como resumen, se incluyeron 976 pacientes con LH en estadio avanzado y sin tratamiento previo. En este estudio se comparó el régimen N-AVD con el nuevo tratamiento estándar BV-AVD (régimen donde se remplaza el nivolumab por brentuximab vedotina).[6]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 12,1 meses, la tasa de SSP a 1 año del 94 % (IC 95 %, 91–96 %) favoreció al régimen N-AVD, en comparación con la tasa del 86 % del régimen BV-AVD (IC 95 %, 82–90 %) (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,27–0,87; P = 0,001).[6]
    • La probabilidad de interrupción del tratamiento debido a efectos secundarios fue del doble en los pacientes que recibieron BV-AVD (22 vs. 11 %), sobre todo por neuropatía sensorial periférica.
    • Es necesario un seguimiento más prolongado para verificar la mejora continuada de la SSP, y en última instancia el beneficio para la SG, además de una publicación completa para que se establezca el régimen N-AVD como un nuevo tratamiento estándar.
    • En un análisis preliminar, publicado como resumen, se incluyeron 97 pacientes de 60 años. Al cabo de una mediana de seguimiento de 12,1 meses, la SSP a 1 año favoreció el régimen N-AVD, en comparación con el BV-AVD con una tasa del 93 % versus del 64 % (CRI, 0,35; IC 95 %, 0,12–1,02; P = 0,022).[7] El grupo de BV-AVD presentó efectos secundarios mucho peores, como septicemia, neuropatía sensorial periférica, náusea, diarrea, anorexia y pérdida de peso, en comparación con el grupo de N-AVD que tuvo exantema e hipotiroidismo.[7]
    • Con base en estos resultados preliminares, algunos médicos requieren que los pacientes con diagnóstico reciente de LH en estadio avanzado y contraindicaciones para el brentuximab vedotina, como problemas neurológicos previos, o con edad de 60 años o más tengan cobertura de seguro para el régimen N-AVD.
  3. En múltiples ensayos prospectivos y en un metanálisis, se observó que la terapia ABVD administrada durante 6 a 8 meses a los pacientes con diagnóstico reciente de LH en estadio avanzado, produjo una supervivencia general (SG) equivalente cuando se comparó con otros regímenes (es decir, bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona [BEACOPP]; BEACOPP intensificado; doxorrubicina, vinblastina, mecloretamina, etopósido, vincristina, bleomicina y prednisona [Stanford V] y mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona con doxorrubicina, bleomicina y vinblastina [MOPP-ABV]).[8-15][Nivel de evidencia A1]

En múltiples estudios se abordó la función de la consolidación con radioterapia después de la inducción con quimioterapia para tratar el LH en estadio avanzado.

  1. En tres ensayos prospectivos aleatorizados no se observó beneficio para la SG con la adición de radioterapia de consolidación a la quimioterapia en pacientes con enfermedad en estadio avanzado.[16-18][Nivel de evidencia A1]
  2. En un metanálisis de 1740 pacientes tratados en 14 ensayos diferentes, no se observó una mejora de la SG a 10 años en pacientes con LH en estadio avanzado sometidos a terapia de modalidad combinada versus quimioterapia sola.[19][Nivel de evidencia C1]
  3. No se conoce ventaja alguna para la supervivencia del uso de la consolidación con radiación en pacientes con enfermedad mediastínica masiva y enfermedad en estadio avanzado.[20]

    En un ensayo prospectivo aleatorizado con una mediana de seguimiento de 5,9 años se incluyó a 320 pacientes con LH en estadio avanzado y una gran masa ganglionar (≥5 cm). Los pacientes se asignaron al azar para recibir radioterapia o ningún tratamiento posterior después de 6 ciclos de ABVD. En los pacientes con una respuesta metabólica completa en la tomografía por emisión de positrones (TEP)-tomografía computarizada (TC) después de 6 ciclos de ABVD, no hubo diferencia en la tasa de SSP a los 6 años entre los pacientes que recibieron radioterapia (91%; IC 95 %, 84–99 %) versus los pacientes que no recibieron tratamiento posterior (95%; IC 95 %, 89–100 %, P = 0,62).[21][Nivel de evidencia B1]

  4. En el ensayo HD15 del German Hodgkin Lymphoma Study Group, se observó que un resultado negativo en la TEP luego de la terapia de inducción con BEACOPP (intensificada o administrada cada 14 días) para un LH en estadio avanzado fue muy predictivo de un desenlace favorable incluso con la omisión de la radioterapia de consolidación (valor predictivo de un resultado negativo de la TEP fue del 94 % [IC 95 %, 91–97 %]).[22] En el ensayo del German Hodgkin Study Group HD18 (NCT00515554), la TEP mostró negatividad después de 2 ciclos (TEP-2) de BEACOPP intensificado, lo que permitió la reducción a 4 ciclos de terapia, en lugar de 6 u 8, porque la SSP a 5 años fue equivalente (90,8 % vs. 92,2 %; diferencia del 1,4 %; IC 95 %, -2,7 a 5,4).[23][Nivel de evidencia B1] En el estudio HD18 se estableció el puntaje de Deauville de 4 o 5 como un resultado positivo en la TEP2 a partir de la SG a 3 años.[24]

En otros ensayos, se investigó la función de la TEP en pacientes de LH clásico en estadio avanzado.

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 1214 pacientes de LH en estadio avanzado ( RATHL [NCT00678327]) se investigó el uso de TEP-TC después de 2 ciclos de ABVD para modificar el tratamiento.[25,26] Los pacientes con hallazgos negativos en la TEP-TC (puntaje de Deauville de 1, 2 o 3) se asignaron al azar para recibir 4 ciclos adicionales de ABVD versus 4 ciclos de AVD (doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina).
    1. Luego de una mediana de seguimiento de 7,3 años para los 937 pacientes con un resultado negativo en la TEP-TC, no hubo diferencia en la tasa de SG a 7 años (93,2 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 90,2–95,3 % para ABVD vs. 93,5 %; IC 95 %, 90,5–95,5 % para AVD).[26][Nivel de evidencia A1]
    2. La diferencia absoluta en la tasa de SSP a 3 años (ABVD menos AVD) fue del 1,3 % (IC 95 %, -3,0 % a 4,7 %), lo que encaja dentro del margen predefinido de ausencia de inferioridad. Esto significa que no hubo una ventaja de SSP al continuar con la bleomicina para los pacientes con hallazgos negativos durante la TEP interina.
    3. Sin embargo, la toxicidad pulmonar fue peor en el grupo que continuó con ABVD, se presentaron muchos más episodios respiratorios de grado 3 o 4 y un empeoramiento a largo plazo de la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DPCO) que persistió después de 1 año.
    4. En este estudio, se concluyó que es posible omitir la bleomicina después del segundo ciclo de ABVD si los hallazgos de la TEP-TC son negativos (puntaje de Deauville de 1, 2 o 3).
    5. Los pacientes con resultado positivo en la TEP-TC (puntaje de Deauville de 4 o 5) después de 2 ciclos de ABVD recibieron BEACOPP.
      • Luego de una mediana de seguimiento de 41 meses, la tasa de SSP a 3 años para los 172 pacientes con resultado positivo en la TEP-TC, fue del 67,5 % y la tasa de SG fue del 87,8 %.
      • En este ensayo, no se estableció que el cambio a BEACOPP fuera superior a seguir con ABVD.
  2. En un ensayo no aleatorizado (SWOG S0816 [NCT00822120]), 336 pacientes con LH avanzado recibieron 2 ciclos de ABVD y luego se evaluaron mediante TEP.[27] Los pacientes con resultado negativo en la TEP-2 (puntaje de Deauville de 1 a 3) completaron 4 ciclos adicionales de ABVD, mientras que los pacientes con un resultado positivo en la TEP-2 (18 % del total) cambiaron al grupo que recibió BEACOPP intensificado.
    • Después de una mediana de seguimiento de 5,9 años, la tasa de SSP a 5 años para los pacientes con resultado positivo en la TEP-2 fue del 66 % (IC 95 %, 52–76 %).[27][Nivel de evidencia C3]

También se estudió a pacientes de más edad con linfoma de Hodgkin en estadio avanzado.

  1. En un estudio multicéntrico de fase II, 48 pacientes mayores de 60 años, de los que el 81 % tenían enfermedad en estadio avanzado, recibieron 2 dosis consecutivas de brentuximab vedotina, seguidas de 6 ciclos de AVD, seguida de 4 dosis adicionales de brentuximab vedotina.[28]
    • La tasa de supervivencia sin complicaciones a 2 años fue del 80 %, la tasa de SSP fue del 84 % y la tasa de SG fue del 93 %.[28][Nivel de evidencia C3]
    • De los pacientes, el 42 % experimentaron efectos tóxicos de grados 3 o 4.

Resumen de linfoma de Hodgkin clásico en estadio avanzado:

  • En pacientes con LH en estadio avanzado, el abordaje estándar es el uso de 6 ciclos de ABVD. En los casos de contraindicación para el uso de bleomicina, el régimen BV-AVD es una buena opción.
  • Para pacientes que muestran negatividad en la TEP-TC después del segundo ciclo de ABVD, es posible omitir la bleomicina del régimen de quimioterapia con poca pérdida de eficacia y mejor tolerabilidad.

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
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  2. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al.: Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 378 (4): 331-344, 2018. [PUBMED Abstract]
  3. Straus DJ, Długosz-Danecka M, Alekseev S, et al.: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III/IV classical Hodgkin lymphoma: 3-year update of the ECHELON-1 study. Blood 135 (10): 735-742, 2020. [PUBMED Abstract]
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  28. Evens AM, Advani RH, Helenowski IB, et al.: Multicenter Phase II Study of Sequential Brentuximab Vedotin and Doxorubicin, Vinblastine, and Dacarbazine Chemotherapy for Older Patients With Untreated Classical Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 36 (30): 3015-3022, 2018. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico recidivante

Más de la mitad de los pacientes de linfoma de Hodgkin (LH) recidivante pueden lograr una supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo, o incluso la cura, mediante la administración de terapia de reinducción seguida de consolidación con trasplante de células madre o de médula ósea.[1] En este sentido, la enfermedad obedece a una regla del 75 %: 75 % de los pacientes alcanzan una remisión clínica completa mediante reinducción con terapia de rescate; luego, el 75 % de los pacientes sometidos a un trasplante autógeno de células madre permanecen libres de enfermedad a los 4 años. Los factores de pronóstico adverso son los siguientes:[2-4]

  • Enfermedad primaria resistente al tratamiento (pronóstico más precario).
  • Recaída menos de 12 meses después del tratamiento inicial. Entre los pacientes que en un comienzo presentan enfermedad temprana favorable que recae, más del 75 % presentan una recaída pasados 12 meses del diagnóstico.[5]
  • Imposibilidad de lograr una remisión clínica completa después de la reinducción (por ejemplo, los resultados de la tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada [TEP-TC] son positivos con un puntaje de Deauville de 4 o 5 y más tarde se observa progresión en tamaño o sitios de enfermedad).
  • Síntomas B en el momento de la recaída.
  • Enfermedad extraganglionar en el momento de la recaída.
  • Administración de más de dos regímenes de rescate previos.

Opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico recidivante

Las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico recidivante son las siguientes:

  1. Pembrolizumab o nivolumab (solo o con quimioterapia).
  2. Brentuximab vedotina.
  3. Brentuximab vedotina y nivolumab.
  4. Quimioterapia con trasplante de células madre.
  5. Quimioterapia combinada.
  6. Radioterapia.

Pembrolizumab o nivolumab (solo o con quimioterapia)

Los anticuerpos monoclonales contra la proteína de muerte celular programada-1 (PD-1) pembrolizumab y nivolumab son inhibidores de puntos de control inmunitario.

Evidencia (pembrolizumab):

  1. En un ensayo de fase II participaron 37 pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento que recibieron 3 ciclos de pembrolizumab con 2 ciclos de quimioterapia con ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE) cada 21 días antes de un TCM autógeno.[6][Nivel de evidencia C3]
    • La tasa de respuesta completa fue del 86,5 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 71,2–95,5 %), y la tasa de respuesta general fue del 97,3 %. No hubo deterioro en la movilización de las células madre.
  2. En un ensayo de fase II se incluyeron 39 pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento aptos para trasplante. Los pacientes recibieron pembrolizumab con quimioterapia de gemcitabina, vinorelbina y doxorrubicina liposomal (GVD).[7]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 13,5 meses, la tasa de respuesta general fue del 100 % y la tasa de respuesta completa fue del 95 %.[7][Nivel de evidencia C3]
    • De los pacientes, 36 (35 %) recibieron un TCM autógeno de consolidación.
  3. En un ensayo aleatorizado prospectivo se incluyeron 304 pacientes con enfermedad resistente al tratamiento o en recaída que no eran aptos para recibir un trasplante autógeno de células madre o tuvieron una recaída después del trasplante. Los pacientes se asignaron a recibir pembrolizumab o brentuximab vedotina.[8]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 25,7 meses, la mediana de supervivencia sin progresión (SSP) en los pacientes que recibieron pembrolizumab fue de 13,2 meses (IC 95 %, 10,9–19,4) versus 8,3 meses (IC 95 %, 5,7–8,8) en los pacientes que recibieron brentuximab vedotina (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,65; IC 95 %, 0,48–0,88; P = 0,0027).[8][Nivel de evidencia B1]
    • Se produjeron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento en un 16 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab y en un 11 % de los pacientes que recibieron brentuximab vedotina.
  4. En los estudios con pacientes de LH en recaída tratados con pembrolizumab, se notificó lo siguiente:[9,10][Nivel de evidencia C3]
    • La tasa de respuesta general fue del 64 % al 74 %; la tasa de respuesta completa fue del 22,4 % (IC 95 %, 6,9–28,6 %).
    • Los pacientes toleraron bien el pembrolizumab y se puede utilizar para lograr una remisión clínica completa antes de un trasplante autógeno o alogénico de células madre.
    • La Administración de Alimentos y Medicamentos(FDA) de los Estados Unidos aprobó el uso de pembrolizumab en casos de enfermedad resistente al tratamiento o en recaída después de 3 o más líneas de tratamiento.

Evidencia (nivolumab solo o nivolumab con ICE):

  1. En los estudios de pacientes con LH en recaída tratados con nivolumab, se notificó lo siguiente:[11-13][Nivel de evidencia C3]
    • La tasa de respuesta general fue del 65 % al 87 % y la tasa de respuesta completa fue del 16 % al 28 %; la duración de las respuestas por lo general fue de más de 1 año en los pacientes con enfermedad en recaída que habían recibido antes varios tratamientos.
    • Los pacientes toleraron bien el nivolumab y se puede utilizar para lograr una remisión clínica completa antes de un trasplante autógeno o alogénico de células madre.
    • La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso del nivolumab en pacientes con recaída posterior a un trasplante de células madre y en pacientes que recibieron antes brentuximab vedotina. También se aprobó el uso de nivolumab en pacientes que en el pasado recibieron 3 tratamientos distintos, incluso un trasplante de células madre.
  2. En un ensayo de fase II se administró a los pacientes nivolumab por 3 meses. Los que alcanzaron una respuesta completa recibieron un TCM autógeno, mientras que aquellos con respuesta parcial o menor de la enfermedad recibieron el régimen de nivolumab, ifosfamida, carboplatino y etopósido (NICE).[14]
    • La inducción con nivolumab se administró a 34 pacientes; 9 de ellos necesitaron recibir NICE porque la tasa de respuesta completa fue del 71 % para el nivolumab. Después de todo el tratamiento, la tasa de respuesta general fue del 93 % y la tasa de respuesta completa fue del 91 %. Las tasas a 2 años fueron para la SSP del 72 %, y para la SG del 95 %.[14][Nivel de evidencia C3]

Brentuximab vedotina

El brentuximab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco anti CD30.[15-17] El CD30 es una diana terapéutica porque se expresa en las células de Reed-Sternberg malignas del LH, pero casi no se expresa en las células normales. Los pacientes toleran bien el brentuximab vedotina y se puede utilizar para lograr una respuesta clínica completa antes de un trasplante autógeno o alogénico de células madre.

Evidencia (brentuximab vedotina):

  1. En múltiples ensayos clínicos de pacientes con enfermedad en recaída, incluso un ensayo después de un trasplante alogénico de células madre, se observaron los siguientes resultados:
    • En pacientes con enfermedad en recaída, las tasas de respuesta fueron de cerca del 75 %. Las tasas de remisión completa fueron cercanas al 50 % y la mediana de SSP fue de 4 a 8 meses.[15-19][Nivel de evidencia C3]
  2. Se administró brentuximab vedotina a 27 pacientes mayores de 60 años sin tratamiento previo y que, según el criterio del investigador, tenían un estado de salud precario y no se podían someter a quimioterapia.[20]
    • Se notificó una tasa de respuesta general del 92 % y una tasa de remisión completa del 73 %.[20][Nivel de evidencia C3]
  3. En los pacientes con enfermedad en recaída, la repetición del tratamiento con brentuximab vedotina fue exitosa; la tasa de respuesta fue del 60 %.[21][Nivel de evidencia C3]
  4. En el ensayo con enmascaramiento doble AETHERA (NCT01100502), se evaluó brentuximab vedotina versus un placebo en 329 pacientes con riesgo alto de LH residual después de un trasplante de células madre.[22,23]
    • Después de una mediana de seguimiento de 5 años, la tasa de SSP a 5 años para brentuximab vedotina fue del 59 % (IC 95 %, 51–66 %) versus el 41 % (IC 95 %, 33–49 %) para un placebo (CRI, 0,521; IC 95 %, 0,379–0,717).[22,23][Nivel de evidencia B1]
    • La mayoría de los pacientes no cumplieron con el período de 16 meses de tratamiento porque presentaron neuropatía periférica progresiva, que se revirtió de manera parcial después de la interrupción del brentuximab vedotina.
  5. En dos estudios de fase I/II, 120 pacientes con LH en recaída o resistente al tratamiento recibieron brentuximab vedotina y bendamustina.[24]
    • Después de 2 ciclos, las tasas de respuesta objetiva fueron del 93 % y del 78 %, y las tasas de remisión completa fueron del 74 % y del 32 %.[24,25][Nivel de evidencia C3]

Brentuximab vedotina y nivolumab

Evidencia (brentuximab vedotina y nivolumab):

  1. En un ensayo de fase II, 91 pacientes con LH en recaída o resistente al tratamiento recibieron brentuximab vedotina y nivolumab.[26] Se autorizó la participación en el estudio a pacientes que habían recibido tratamiento anterior con brentuximab vedotina, siempre que el paciente no presentara resistencia o intolerancia al medicamento.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 34,3 meses, la tasa de respuesta general fue del 85 % y la tasa de respuesta completa fue del 67 %. La tasa de SSP a 3 años fue del 77 % (IC 95 %, 65–86 %) en todos los pacientes y del 91 % (IC 95 %, 79–96%) en aquellos que recibieron trasplante autógeno de células madre. La tasa de SG a 3 años fue del 93% (IC 95 %, 85–97 %).[26][Nivel de evidencia C3]
    • En este ensayo, el 16 % de los pacientes presentaron eventos adversos que requirieron tratamiento con corticoesteroides.
  2. En un estudio de fase I/II, con 59 pacientes de LH en recaída o resistentes al tratamiento, se toleró bien el uso de la combinación de nivolumab y brentuximab vedotina (<10 % de los pacientes necesitaron corticoesteroides sistémicos).[27][Nivel de evidencia C3]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 28,9 meses, la tasa de SSP a 18 meses fue del 94 % (IC 95 %, 84–98 %).
    • Los eventos adversos incluyeron neuropatía periférica (53 %), neutropenia (42 %) y efectos adversos inmunitarios que necesitaron de corticoesteroides (29 %).[27]

Quimioterapia con trasplante de células madre

Los pacientes cuyo LH presenta una recaída después de recibir quimioterapia combinada inicial se pueden someter a una reinducción con el mismo régimen o con un nuevo régimen quimioterapéutico seguido de dosis altas de quimioterapia y rescate autógeno de médula ósea o células madre periféricas, o rescate alogénico de médula ósea.[1,28-31] Este tratamiento produjo tasas de SSE a 3 y 4 años de hasta el 50 %. En ocasiones, los pacientes que responden a la terapia de reinducción tienen un mejor pronóstico después de un trasplante autógeno de células madre: en un análisis, la tasa supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años fue del 80 % con resultados negativos en la TEP-TC y del 29 % con resultados positivos en la TEP-TC.[32]

Los pacientes que no responden bien a la quimioterapia de inducción (20 a 25 % de todos los pacientes) tienen tasas de supervivencia a 8 años inferiores al 10 %.[3] Para estos pacientes, el uso de dosis altas de quimioterapia y rescate autógeno de médula ósea o células madre periféricas, o rescate alogénico de médula ósea [28,29,33-35] produce tasas de SSE a 5 años cercanas al 25 % al 30 %, pero el sesgo de selección influye mucho en esos valores.[28,29,34,36,37]

En una revisión retrospectiva de 105 pacientes, a los mayores de 60 años les fue mejor cuando recibieron una combinación de quimioterapia y radioterapia de rescate en comparación con una consolidación intensificada con trasplante.[38][Nivel de evidencia C3]

El uso de médula de un hermano con compatibilidad de HLA (trasplante alogénico) produce tasas de recaída más bajas, pero es posible que este beneficio se neutralice por el aumento de efectos tóxicos.[28,39,40] También están en evaluación clínica el acondicionamiento de intensidad reducida para el trasplante alogénico de células madre.[41-43]

Evidencia (quimioterapia con trasplante de células madre):

  1. En un ensayo aleatorizado, se comparó la quimioterapia convencional intensiva versus las dosis altas de quimioterapia con trasplante autógeno de células madre para los casos de LH con recaída quimiosensible.[44][Nivel de evidencia B1]
    • En este ensayo, se observó una mejora en el período sin fracaso terapéutico a los 3 años para el grupo de trasplante (55 %) versus el grupo de quimioterapia sola (34 %).[44]
    • No se observó diferencia en la supervivencia general (SG).
  2. En un metanálisis del Cochrane, también se concluyó que el trasplante autógeno de células madre después de la reinducción con quimioterapia mejora la supervivencia sin recaída en el 20 al 30 % en comparación con la quimioterapia sola, pero sin beneficio para la SG.[45][Nivel de evidencia B1]
  3. En 3 revisiones retrospectivas de pacientes sometidos a trasplante autógeno de médula ósea para una recaída o enfermedad resistente al tratamiento, se comparó a los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) por masas residuales después de recibir terapia de dosis altas y los pacientes que no recibieron tratamiento adicional.[46-48]
    • En los pacientes que recibieron RTCC se redujo la recidiva local de la enfermedad.
    • En un ensayo de fase II, la normalización del resultado de la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa combinada con TC después de la terapia de reinducción predijo un desenlace mucho más favorable después del trasplante de células madre, con una tasa de SSC del 80 % vs. 29 %.[32][Nivel de evidencia C2]

En el ensayo con enmascaramiento doble AETHERA [NCT01100502], 329 pacientes se asignaron al azar para recibir brentuximab vedotina o un placebo después de un trasplante autógeno de células madre por un LH recidivante.[22,23]

  • Con una mediana de seguimiento de 5,0 años, la tasa de SSP a 5 años para brentuximab vedotina fue del 59 % (IC 95 %, 51–66 %) versus 41 % (IC 95 %, 33–49 %) para un placebo (CRI, 0,521; IC 95 %, 0,379–0,717).[22,23][Nivel de evidencia B1]
  • La mayoría de los pacientes no cumplieron con el período de 16 meses de tratamiento porque presentaron neuropatía periférica progresiva, que se revirtió de manera parcial después de la interrupción del brentuximab vedotina.
  • No queda claro si los resultados de este ensayo se pueden aplicar cuando se administra brentuximab vedotina antes del trasplante; por ejemplo, durante la reinducción después de la recaída o durante el tratamiento inicial (en evaluación en este momento).

En un ensayo de fase II, se notificó una tasa de respuesta superior al 50 % en pacientes en recaía sometidos a un trasplante autógeno de médula ósea.[49][Nivel de evidencia C3] Para los pacientes con enfermedad recidivante después de un trasplante autógeno de médula ósea, el tratamiento con vinblastina semanal proporcionó paliación con efectos tóxicos mínimos.[50][Nivel de evidencia C3]

Quimioterapia combinada

En los pacientes que sufren una recaída después de la quimioterapia combinada inicial, el pronóstico se determina más a partir de la duración de la primera remisión que a partir del tipo de inducción o el régimen de quimioterapia combinada de rescate. Los pacientes cuya remisión inicial después de la quimioterapia dura más de 1 año (recaída tardía) logran una supervivencia a largo plazo del 22 % al 71 % con la quimioterapia de rescate.[2-4,51-53] Los pacientes cuya remisión inicial después de la quimioterapia dura menos de 1 año (recaída temprana) presentan desenlaces más precarios y tienen tasas de supervivencia a largo plazo del 11 % al 46 %.[2,3,54]

Es poco frecuente ver a un paciente que solo recibió radioterapia como tratamiento inicial, pero los pacientes que recaen después de dosis altas de radioterapia de campo ampliado tienen un pronóstico favorable. La quimioterapia combinada produce tasas de SSE a 10 años del 57 % al 81 % y tasas de SG del 57 % al 89 %.[2,55-57]

Radioterapia

En el pequeño subgrupo de pacientes que solo tienen recidiva ganglionar limitada después de la quimioterapia inicial, es posible que la radioterapia, con quimioterapia adicional o sin esta, produzca supervivencia a largo plazo de cerca del 50 % en estos pacientes muy seleccionados.[58,59]

Resumen de terapias en secuencia para el linfoma de Hodgkin clásico recidivante

  • Se debe considerar la administración de la combinación de nivolumab y brentuximab vedotina para los pacientes con enfermedad recidivante que no recibieron brentuximab vedotina ni un inhibidor de puntos de control.[26,60]
  • La combinación de pembrolizumab con quimioterapia ICE,[6] nivolumab con quimioterapia ICE[14] o pembrolizumab con quimioterapia GVD [7] son terapias de inducción eficaces previas a un TCM autógeno.
  • Se considera el uso de un trasplante alogénico de células madre en los pacientes con enfermedad primaria resistente al tratamiento que obtuvieron una respuesta parcial o una remisión completa con la terapia de rescate.
  • Los inhibidores de puntos de control solos sirven como sustancias paliativas para los pacientes de más edad o aquellos con comorbilidades que impiden un TCM.

Ensayos clínicos en curso

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Tratamiento del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

Las diferencias inmunofenotípicas permiten diferenciar el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (LHPLN) (CD15-, CD20+, CD30-) del linfoma de Hodgkin (LH) clásico rico en linfocitos (CD15+, CD20-, CD30+).[1,2] En el informe retrospectivo más numeroso de 426 casos, no se observaron diferencias significativas en la respuesta clínica ni en los desenlaces al tratamiento estándar en estos dos subgrupos cuando los pacientes tenían una enfermedad en estadio temprano (estadios I o II).[3][Nivel de evidencia C1]

Los pacientes con LHPLN presentan enfermedad en estadio más temprano y supervivencia más prolongada que los pacientes de LH clásico.[4,5] El LHPLN se suele diagnosticar en pacientes jóvenes asintomáticos con adenopatías inguinales o cervicales; esto por lo general se presenta sin compromiso mediastínico. A diferencia de lo que ocurre en los pacientes con LH clásico, la enfermedad con gran masa tumoral, los síntomas B y la diseminación contigua son infrecuentes en los pacientes con LHPLN.[6,7] Con el uso de un índice pronóstico internacional se identificó la edad mayor o igual a 45 años, la enfermedad en estadio III o IV, una hemoglobina inferior a 10,5 g/dl y el compromiso de la médula ósea como factores de pronóstico precario para el LHPLN.[8]

Opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

Las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular son las siguientes:

  1. Conducta expectante o vigilancia activa.
  2. Radioterapia (estadio temprano).
  3. Quimioterapia (estadio avanzado).
  4. Rituximab.

Conducta expectante o vigilancia activa

Debido al pronóstico favorable del LHPLN y la posibilidad de efectos secundarios a largo plazo del tratamiento, en los estudios se ha evaluado la conducta expectante o la vigilancia activa para los pacientes con enfermedad asintomática y de baja carga tumoral.[9] En una comparación retrospectiva, 37 de esos pacientes que estaban bajo vigilancia activa tuvieron una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años del 77 %, versus el 85 % en los pacientes que recibieron tratamiento activo.[10][Nivel de evidencia C3]

Radioterapia

La radioterapia de campo limitado es el abordaje de tratamiento más común para los pacientes con enfermedad en estadio temprano. Este tipo histológico es raro, pero el abordaje tiene en cuenta un análisis retrospectivo que abarca varias décadas.[5,11-15]

Los pacientes que durante el cuadro clínico inicial no presentan una masa tumoral voluminosa, pero tienen una enfermedad con predominio linfocítico unilateral en la parte superior del cuello (por encima de la incisura tiroidea) o en sitios epitrocleares solo necesitan radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC).[16] En un informe retrospectivo de 426 casos de LH con predominio linfocítico (que incluyó subtipos de linfoma nodular con predominio linfocítico y linfoma clásico rico en linfocitos), se observó que más pacientes morían a causa de la toxicidad aguda y tardía relacionada con el tratamiento, que por un LH recidivante.[3][Nivel de evidencia C1] En estos subgrupos se debe investigar la restricción de las dosis y los campos de radiación, la evitación de fármacos quimioterapéuticos leucemógenos, y la conducta expectante.[15,17]

Quimioterapia

Para los pacientes de LHPLN en estadio temprano, la administración de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) durante 2 o 3 ciclos se combinó con RTCC a partir de informes anecdóticos de ensayos de grupo único.[5,18]

En los pacientes con LHPLN en estadio avanzado, es posible que sea preferible usar regímenes quimioterapéuticos, como el R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) o el R-CVP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona), diseñados para pacientes de linfomas no Hodgkin de acuerdo con informes de dos revisiones retrospectivas y un estudio de fase II.[7,19-21][Nivel de evidencia C3]

Rituximab

En un ensayo de fase II con 39 pacientes de LHPLN en recaída o que no se habían tratado antes, la mayoría de ellos con enfermedad en estadio avanzado, se obtuvo un 100 % de tasa de respuesta mediante el tratamiento con rituximab. Luego de una mediana de seguimiento de 9,8 años, la mediana de SSP fue de 3,0 años en los pacientes que recibieron rituximab solo para la inducción, y de 5,6 años en los pacientes que recibieron rituximab para la inducción y el mantenimiento.[22][Nivel de evidencia C2] En el grupo que solo recibió la inducción, 9 de 23 pacientes presentaron recaída de la enfermedad con un linfoma de células B de crecimiento rápido.

Seguimiento

Aunque por lo general el pronóstico es favorable, hay una tendencia a la transformación histológica del LHPLN en un linfoma difuso de células B grandes o linfoma de células B grandes rico en células T en cerca del 10 % de los pacientes al cabo de 10 años.[6,22,23] Esta predisposición del LHPLN a transformarse en un linfoma de células B de crecimiento rápido subraya la importancia del seguimiento a largo plazo y de volver a obtener biopsias en el momento de una recaída.[22,24]

Luego de una mediana de seguimiento de 7 a 8 años, fallecieron más pacientes debido a toxicidad (aguda y tardía) relacionada con el tratamiento que por un linfoma de Hodgkin recidivante. En estos subgrupos, se debe investigar la restricción de las dosis y los campos de radiación, la evitación de fármacos quimioterapéuticos leucemógenos, y la conducta expectante.[5,17,25]

El abordaje de atención de la enfermedad en recaída es similar al del linfoma folicular recidivante. Según la edad y el estado funcional, algunos pacientes reciben terapias en secuencia y conducta expectante, mientras que otros pacientes reciben rescate intensivo con quimioinmunoterapia (por ejemplo con rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido [R-ICE]) seguido de trasplante de células madre.[7,26,27]

Ensayos clínicos en curso

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  9. Moskowitz AJ: NLP Hodgkin lymphoma: can we get away with less? Blood 135 (26): 2329-2330, 2020. [PUBMED Abstract]
  10. Borchmann S, Joffe E, Moskowitz CH, et al.: Active surveillance for nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Blood 133 (20): 2121-2129, 2019. [PUBMED Abstract]
  11. Chen RC, Chin MS, Ng AK, et al.: Early-stage, lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: patient outcomes from a large, single-institution series with long follow-up. J Clin Oncol 28 (1): 136-41, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Nogová L, Reineke T, Eich HT, et al.: Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 16 (10): 1683-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  13. Wilder RB, Schlembach PJ, Jones D, et al.: European Organization for Research and Treatment of Cancer and Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte very favorable and favorable, lymphocyte-predominant Hodgkin disease. Cancer 94 (6): 1731-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  14. Eichenauer DA, Engert A: How I treat nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Blood 136 (26): 2987-2993, 2020. [PUBMED Abstract]
  15. Binkley MS, Rauf MS, Milgrom SA, et al.: Stage I-II nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: a multi-institutional study of adult patients by ILROG. Blood 135 (26): 2365-2374, 2020. [PUBMED Abstract]
  16. Russell KJ, Hoppe RT, Colby TV, et al.: Lymphocyte predominant Hodgkin's disease: clinical presentation and results of treatment. Radiother Oncol 1 (3): 197-205, 1984. [PUBMED Abstract]
  17. Aster JC: Lymphocyte-predominant Hodgkin's disease: how little therapy is enough? J Clin Oncol 17 (3): 744-6, 1999. [PUBMED Abstract]
  18. Savage KJ, Skinnider B, Al-Mansour M, et al.: Treating limited-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma similarly to classical Hodgkin lymphoma with ABVD may improve outcome. Blood 118 (17): 4585-90, 2011. [PUBMED Abstract]
  19. Canellos GP, Mauch P: What is the appropriate systemic chemotherapy for lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma? J Clin Oncol 28 (1): e8, 2010. [PUBMED Abstract]
  20. Xing KH, Connors JM, Lai A, et al.: Advanced-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma compared with classical Hodgkin lymphoma: a matched pair outcome analysis. Blood 123 (23): 3567-73, 2014. [PUBMED Abstract]
  21. Fanale MA, Cheah CY, Rich A, et al.: Encouraging activity for R-CHOP in advanced stage nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Blood 130 (4): 472-477, 2017. [PUBMED Abstract]
  22. Advani RH, Horning SJ, Hoppe RT, et al.: Mature results of a phase II study of rituximab therapy for nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 32 (9): 912-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  23. Al-Mansour M, Connors JM, Gascoyne RD, et al.: Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 28 (5): 793-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  24. Kenderian SS, Habermann TM, Macon WR, et al.: Large B-cell transformation in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: 40-year experience from a single institution. Blood 127 (16): 1960-6, 2016. [PUBMED Abstract]
  25. Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection--a Study of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 21 (15): 2948-52, 2003. [PUBMED Abstract]
  26. Eichenauer DA, Plütschow A, Schröder L, et al.: Relapsed and refractory nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: an analysis from the German Hodgkin Study Group. Blood 132 (14): 1519-1525, 2018. [PUBMED Abstract]
  27. Akhtar S, Montoto S, Boumendil A, et al.: High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: A retrospective study by the European society for blood and marrow transplantation-lymphoma working party. Am J Hematol 93 (1): 40-46, 2018. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del linfoma de Hodgkin durante el embarazo

Introducción

El linfoma de Hodgkin (LH) afecta sobre todo a las mujeres jóvenes, a veces durante el embarazo. Cuando se trata a una embarazada, el oncólogo proporcionará un tratamiento que reduzca al mínimo el riesgo para el feto. La elección del tratamiento se debe individualizar y se deben tener en cuenta los siguientes aspectos:

  • Deseos de la madre.
  • Gravedad y malignidad del LH.
  • Trimestre del embarazo.

Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin durante el embarazo

Con el fin de evitar la exposición de la embarazada a la radiación ionizante, las imágenes por resonancia magnética son el método preferido durante la evaluación para la estadificación.[1] El estadio durante el cuadro clínico inicial, el comportamiento clínico, el pronóstico y los subtipos histológicos del LH en las embarazadas no difieren de los correspondientes a las mujeres no embarazadas en edad de procrear.[2] Para obtener más información, consultar la sección Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin.

Opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin durante el embarazo

Las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin durante el embarazo son las siguientes:

  1. Conducta expectante.
  2. Radioterapia.
  3. Quimioterapia.

En un estudio, la tasa de supervivencia a 20 años de las embarazadas con LH no fue diferente de la tasa de supervivencia a 20 años de las mujeres no embarazadas que se emparejaron en categorías similares de estadio de enfermedad, edad en el momento del diagnóstico y año del tratamiento.[3]

Se desconocen los efectos a largo plazo en la descendencia después de la exposición intrauterina a la quimioterapia, aunque la información de la evidencia actual parece prometedora.[3-7]

De acuerdo con series no comprobadas, no hay pruebas de que un embarazo después de terminar el tratamiento aumente la tasa de recaída de las pacientes en remisión.[8,9]

Tratamiento durante el primer trimestre

El LH que se diagnostica durante el primer trimestre del embarazo no constituye un indicador absoluto de la necesidad de un aborto terapéutico. Al decidir las opciones de tratamiento de cada paciente se debe tener en cuenta el estadio de la enfermedad, la rapidez de crecimiento del linfoma y los deseos de la paciente.[10]

Conducta expectante

Si se identifica un LH en estadio temprano, supradiafragmático y de crecimiento lento, las pacientes se pueden someter a una observación minuciosa con planes para inducir un parto precoz y seguir con el tratamiento definitivo.[11]

Radioterapia

Como alternativa, estas pacientes pueden recibir radioterapia con un blindaje adecuado.[12-15] Los investigadores del MD Anderson Cancer Center no notificaron anomalías congénitas en 16 recién nacidos de madres sometidas a radiación supradiafragmática con protección uterina bajo 5 capas de hemirreducción de plomo.[16] En lo posible, la radioterapia se debe aplazar hasta después del parto debido a los riesgos teóricos de que el feto presente neoplasias malignas futuras a causa de las dosis de radiación dispersas fuera del campo de radiación, aunque sean mínimas.[17]

Quimioterapia

Evidencia (quimioterapia durante el primer trimestre):

  1. La quimioterapia administrada durante el primer trimestre del embarazo se relacionó con anomalías congénitas en hasta el 33 % de los lactantes.[4,18] En consecuencia, es posible que algunas mujeres elijan continuar con el embarazo y acepten la administración de radioterapia o quimioterapia solo si necesitan un tratamiento inmediato después del primer trimestre.
  2. En un análisis retrospectivo multicéntrico con 40 pacientes, se describió la interrupción del embarazo en 3 pacientes, aplazamiento de la terapia hasta el puerperio en 13 pacientes (mediana de 30 semanas de gestación) y terapia durante el embarazo en las 24 pacientes restantes (mediana de 21 semanas de gestación, todo el tratamiento se hizo después del primer trimestre).[19]
    • Después de una mediana de seguimiento de 41 meses, la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años fue del 85 % y la supervivencia general (SG) del 97 %; a menudo se usó un régimen de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD).[19][Nivel de evidencia C3]
  3. En un análisis retrospectivo del MD Anderson Cancer Center con 39 pacientes, se describió la interrupción del embarazo en 3 pacientes, aplazamiento de la terapia hasta el puerperio en 12 pacientes y terapia durante el embarazo en 24 pacientes.[20]
    • Se presentaron abortos espontáneos en dos mujeres después de recibir quimioterapia a base de doxorrubicina durante el primer trimestre.
    • Después de una mediana de seguimiento de 68 meses desde el momento del diagnóstico, la tasa de SSP a 5 años fue del 75 % y la tasa de SG fue del 82 %. Estas tasas no difirieron según el momento de administración del tratamiento (antes o después del parto).[20][Nivel de evidencia C3]

Tratamiento durante el segundo y tercer trimestre del embarazo

Conducta expectante

Durante la segunda mitad del embarazo, es posible observar de cerca a la mayoría de las pacientes y aplazar el tratamiento hasta inducir el parto entre las 32 a 36 semanas de gestación.[6,7,18]

Radioterapia

Como alternativa, se puede usar un ciclo corto de radioterapia antes del parto para los casos con compromiso respiratorio debido a un agrandamiento rápido de la masa mediastínica.

Quimioterapia

Si la quimioterapia es indispensable antes del parto, como en las pacientes con enfermedad sintomática en estadio avanzado, es posible considerar la vinblastina sola (6 mg/m² administrados por vía intravenosa cada 2 semanas hasta la inducción del parto) porque no se ha vinculado con anomalías fetales en la segunda mitad del embarazo.[6,7] La quimioterapia combinada con ABVD parece ser inocua en la segunda mitad del embarazo.[5] Si se necesita quimioterapia después del primer trimestre, muchos médicos prefieren la combinación de medicamentos en lugar de la monoterapia farmacológica o la radioterapia. Los corticoesteroides se emplean tanto por su efecto antitumoral como para acelerar la madurez pulmonar del feto.

Bibliografía
  1. Nicklas AH, Baker ME: Imaging strategies in the pregnant cancer patient. Semin Oncol 27 (6): 623-32, 2000. [PUBMED Abstract]
  2. Gelb AB, van de Rijn M, Warnke RA, et al.: Pregnancy-associated lymphomas. A clinicopathologic study. Cancer 78 (2): 304-10, 1996. [PUBMED Abstract]
  3. Lishner M, Zemlickis D, Degendorfer P, et al.: Maternal and foetal outcome following Hodgkin's disease in pregnancy. Br J Cancer 65 (1): 114-7, 1992. [PUBMED Abstract]
  4. Thomas PR, Biochem D, Peckham MJ: The investigation and management of Hodgkin's disease in the pregnant patient. Cancer 38 (3): 1443-51, 1976. [PUBMED Abstract]
  5. Avilés A, Díaz-Maqueo JC, Talavera A, et al.: Growth and development of children of mothers treated with chemotherapy during pregnancy: current status of 43 children. Am J Hematol 36 (4): 243-8, 1991. [PUBMED Abstract]
  6. Jacobs C, Donaldson SS, Rosenberg SA, et al.: Management of the pregnant patient with Hodgkin's disease. Ann Intern Med 95 (6): 669-75, 1981. [PUBMED Abstract]
  7. Nisce LZ, Tome MA, He S, et al.: Management of coexisting Hodgkin's disease and pregnancy. Am J Clin Oncol 9 (2): 146-51, 1986. [PUBMED Abstract]
  8. Weibull CE, Eloranta S, Smedby KE, et al.: Pregnancy and the Risk of Relapse in Patients Diagnosed With Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 34 (4): 337-44, 2016. [PUBMED Abstract]
  9. Gaudio F, Nardelli C, Masciandaro P, et al.: Pregnancy rate and outcome of pregnancies in long-term survivors of Hodgkin's lymphoma. Ann Hematol 98 (8): 1947-1952, 2019. [PUBMED Abstract]
  10. Koren G, Weiner L, Lishner M, et al.: Cancer in pregnancy: identification of unanswered questions on maternal and fetal risks. Obstet Gynecol Surv 45 (8): 509-14, 1990. [PUBMED Abstract]
  11. Anselmo AP, Cavalieri E, Enrici RM, et al.: Hodgkin's disease during pregnancy: diagnostic and therapeutic management. Fetal Diagn Ther 14 (2): 102-5, 1999 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  12. Mazonakis M, Varveris H, Fasoulaki M, et al.: Radiotherapy of Hodgkin's disease in early pregnancy: embryo dose measurements. Radiother Oncol 66 (3): 333-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  13. Greskovich JF, Macklis RM: Radiation therapy in pregnancy: risk calculation and risk minimization. Semin Oncol 27 (6): 633-45, 2000. [PUBMED Abstract]
  14. Fisher PM, Hancock BW: Hodgkin's disease in the pregnant patient. Br J Hosp Med 56 (10): 529-32, 1996 Nov 20-Dec 10. [PUBMED Abstract]
  15. Friedman E, Jones GW: Fetal outcome after maternal radiation treatment of supradiaphragmatic Hodgkin's disease. CMAJ 149 (9): 1281-3, 1993. [PUBMED Abstract]
  16. Woo SY, Fuller LM, Cundiff JH, et al.: Radiotherapy during pregnancy for clinical stages IA-IIA Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (2): 407-12, 1992. [PUBMED Abstract]
  17. Lishner M: Cancer in pregnancy. Ann Oncol 14 (Suppl 3): iii31-6, 2003. [PUBMED Abstract]
  18. Cardonick E, Iacobucci A: Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncol 5 (5): 283-91, 2004. [PUBMED Abstract]
  19. Evens AM, Advani R, Press OW, et al.: Lymphoma occurring during pregnancy: antenatal therapy, complications, and maternal survival in a multicenter analysis. J Clin Oncol 31 (32): 4132-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  20. Pinnix CC, Osborne EM, Chihara D, et al.: Maternal and Fetal Outcomes After Therapy for Hodgkin or Non-Hodgkin Lymphoma Diagnosed During Pregnancy. JAMA Oncol 2 (8): 1065-9, 2016. [PUBMED Abstract]

Actualizaciones más recientes a este resumen (12/19/2024)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el linfoma de Hodgkin

Se añadió texto para indicar que en una cohorte de 1964 mujeres sobrevivientes a 5 años de linfoma de Hodgkin que se trataron entre 1975 y 2008, la doxorrubicina aumentó el riesgo de cáncer de mama con independencia de la edad a la que se administró el primer tratamiento o de que las pacientes se hubieran sometido a radioterapia dirigida al tórax (se citó a Neppelenbroek et al. como referencia 49). Las sobrevivientes que recibieron más de 200 mg/m2 de doxorrubicina tuvieron un aumento del riesgo 1,5 veces superior al de las sobrevivientes que no recibieron doxorrubicina.

Tratamiento del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

Se añadió texto para indicar que en un índice pronóstico internacional se identificó la edad mayor o igual a 45 años, la enfermedad en estadio III o IV, una hemoglobina inferior a 10,5 g/dl y el compromiso de la médula ósea como factores de pronóstico precario para el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (se citó a Binkley et al. como referencia 8).

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PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-hodgkin-adultos-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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