Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] De 2011 a 2017, la tasa de supervivencia general a 5 años fue del 98 % para los pacientes menores de 20 años con linfoma de Hodgkin.[2]
El linfoma de Hodgkin infantil es una de las pocas neoplasias malignas pediátricas que comparten aspectos de su biología y evolución natural con un cáncer en adultos. Cuando los abordajes iniciales para el tratamiento de niños se diseñaron según los utilizados en adultos, se manifestaron morbilidades importantes a partir de dosis de radiación inaceptablemente altas. Por lo tanto, se formularon nuevas estrategias para usar la quimioterapia y la radioterapia en dosis más bajas.
Alrededor del 90 al 95 % de los niños con linfoma de Hodgkin se curan; esto permite concentrar la atención en concebir un tratamiento que disminuya las complicaciones a largo plazo para estos pacientes. En los programas actuales de tratamiento se utiliza un abordaje adaptado a la respuesta y basado en los riesgos, según el cual los pacientes reciben quimioterapia multifarmacológica, con radiación de dosis baja dirigida al campo o sitio comprometido o sin esta. Los factores pronósticos que se utilizan para determinar la intensidad de la quimioterapia incluyen el estadio del cáncer, la presencia o ausencia de síntomas B (fiebre, pérdida de peso e hiperhidrosis nocturna), enfermedad con masa tumoral voluminosa, compromiso extraganglionar o velocidad de sedimentación de eritrocitos.
El linfoma de Hodgkin representa el 6 % de los cánceres infantiles. En los Estados Unidos, la incidencia del linfoma de Hodgkin se relaciona con la edad y es más alta entre los adolescentes de 15 a 19 años (33,3 casos por millón por año). Los niños de 10 a 14 años, de 5 a 9 años y de 0 a 4 años tienen tasas de linfoma de Hodgkin alrededor de 3, 10 y 20 veces más bajas, respectivamente, que las de los adolescentes.[3] En los países en desarrollo, la tasa de incidencia es similar en los adultos jóvenes, pero es mucho más alta en los niños.[4]
El linfoma de Hodgkin tiene las siguientes características epidemiológicas singulares:
Las personas de hasta 14 años de edad tienen una incidencia mayor de enfermedad con predominio linfocítico nodular y enfermedad de celularidad mixta asociada con el virus de Epstein-Barr (VEB). El linfoma de Hodgkin relacionado con el VEB es más prevalente en familias más numerosas y con un nivel socioeconómico más bajo.[5]
La exposición temprana a infecciones comunes en los primeros años de la infancia parece disminuir el riesgo de linfoma de Hodgkin, seguramente debido a la maduración de la inmunidad celular.[6,7]
El subtipo más común es el linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular, seguido por el de celularidad mixta.
Se llevó adelante una iniciativa general para secuenciar el genoma completo de 234 personas, con linfoma de Hodgkin y sin este, de 36 árboles genealógicos en los que había 2 o más familiares de primer grado afectados.[14] Se identificaron 44 variantes patogénicas de riesgo de linfoma de Hodgkin (33 variantes codificantes y 11 variantes no codificantes) utilizando el ligamiento y un algoritmo de priorización de variantes por niveles. Se observó una variante codificante recurrente en KDR y una variante de una región no traducida 5’ en KLHDC8B; ambas se habían identificado con anterioridad. Se encontraron 2 variantes no codificantes nuevas en PAX5 (intrón 5) y en GATA3 (intrón 3). Además, múltiples familias no relacionadas entre sí albergaban variantes novedosas de pérdida de función en POLR1E y variantes que truncan la proteína en IRF7 y EEF2KMT. Estos hallazgos validaron lo observado en estudios anteriores y permitieron identificar variantes germinales adicionales relacionadas con un aumento del riesgo de linfoma de Hodgkin.
| Variables | LH infantil | LH en AAJ | LH en adultos | LH en adultos mayores | |
|---|---|---|---|---|---|
| Intervalo de edad | ≤14 años | 15–35 años | ≥35 años | ≥55 años | |
| Prevalencia del LH | 10–12 % | 50 % | 35 % | ||
| Sexo (proporción hombre:mujer) | 2–3 a 1 | 1 a 1–1,3 a 1 | 1,2 a 1–1 a 1,1 | ||
| Tipo histológico: | |||||
| Esclerosis nodular | 40–45 % | 65–80 % | 35–40 % | ||
| Celularidad mixta | 30–45 % | 10–25 % | 35–50 % | ||
| LHPLN | 8–20 % | 2–8 % | 7–10 % | ||
| Relacionado con el VEP | 27–54 % | 20–25 % | 34–40 % | 50–56 % | |
| Estadio avanzado | 30–35 % | 40 % | 55 % | ||
| Síntomas B | 25 % | 30–40 % | 50 % | ||
| Supervivencia relativa: tasas a 5 años | 94 % (edad <20 años) | 90 % (edad <50 años) | 65 % (edad <50 años) | ||
| AAJ = adolescentes y adultos jóvenes; VEB = virus de Epstein-Barr; LHPLN = linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular. | |||||
| aAdaptado de Punnet et al.[15] | |||||
El virus de Epstein-Barr (VEB) se vinculó con la causa de algunos casos de linfoma de Hodgkin. Los pacientes de linfoma de Hodgkin suelen presentar valores altos de VEB, lo cual es indicativo de que en algunos casos una infección por el VEB precede a la aparición del linfoma de Hodgkin. Es posible detectar el material genético del VEB en las células de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS) de algunos pacientes con linfoma de Hodgkin; es más común en los afectados por la enfermedad con celularidad mixta.[16] En niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio, el ADN extracelular circulante del VEB se correlacionó con la presencia del VEB en el tumor. El ADN extracelular circulante del VEB encontrado 8 días después del inicio del tratamiento predijo una supervivencia sin complicaciones (SSC) menor.[16]
La incidencia del linfoma de Hodgkin relacionado con el VEB también presenta las siguientes características epidemiológicas singulares:
El estado serológico del VEB no es un factor pronóstico para la supervivencia sin fracaso terapéutico de los adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin,[17-19,21] pero la presencia del ADN del VEB en el plasma se relacionó con un desenlace precario en adultos.[22] Sin embargo, los niños con enfermedad de riesgo intermedio con concentraciones elevadas de ADN del VEB en el momento del diagnóstico obtienen mejores desenlaces.[16] Esto también se correlaciona con un mejor desenlace para los pacientes con enfermedad de celularidad mixta tratada con quimioterapia con dosis densa (ABVE-PC [doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida]). Los pacientes con antecedentes de mononucleosis infecciosa confirmada mediante una prueba serológica tienen un riesgo 4 veces mayor de presentar un linfoma de Hodgkin positivo al VEB. Estos pacientes no tienen un aumento del riesgo de presentar un linfoma de Hodgkin negativo al VEB.[23]
Las personas con inmunodeficiencia tienen un riesgo mayor de presentar linfoma de Hodgkin,[24] si bien el riesgo de presentar linfoma no Hodgkin es incluso superior.
Las características del linfoma de Hodgkin que se presenta en el contexto de una inmunodeficiencia son las siguientes:
Las siguientes características del cuadro clínico inicial del linfoma de Hodgkin son resultado de los efectos directos o indirectos del compromiso ganglionar o extraganglionar, y de los síntomas constitucionales relacionados con la liberación de citocinas por las células de HRS y la señalización celular dentro del microambiente tumoral.[30]
Entre el 15 % y el 20 % de los pacientes presentan compromiso extraganglionar no adyacente (estadio IV). Los sitios más comunes de compromiso extraganglionar son los pulmones, el hígado, los huesos y la médula ósea.[31,32]
Con la mejora del tratamiento del linfoma de Hodgkin, se hizo más difícil identificar los factores relacionados con el desenlace. Sin embargo, varios factores siguen incidiendo en el éxito y la elección del tratamiento. Estos factores están interrelacionados porque el estadio de la enfermedad, el volumen tumoral y la malignidad biológica de la enfermedad suelen ser colineales.
Los siguientes son los factores previos al tratamiento que están relacionados con un desenlace adverso:
Los factores pronósticos identificados en determinados estudios multinstitucionales son los siguientes:
En un estudio de una sola institución, se observó que los pacientes negros tuvieron una tasa de recaída más alta que los pacientes blancos, pero la SG fue similar.[41] En un análisis del COG, no se observaron diferencias en la SSC debidas a raza o etnia. Sin embargo, en comparación con los niños blancos que no son hispanos, los niños hispanos y los niños negros que no son hispanos tuvieron una SG inferior debido a una mayor tasa de mortalidad tras la recaída.[42][Nivel de evidencia A1]
La rapidez de la respuesta a los ciclos iniciales de quimioterapia también parece ser importante para el pronóstico.[39,40,43] La evaluación de la respuesta en generaciones previas de ensayos se basó en tomografía computarizada y captación de galio; la tomografía por emisión de positrones (TEP) se utiliza en la actualidad de forma rutinaria para evaluar la respuesta temprana del linfoma de Hodgkin infantil.[44] Se ha demostrado que la afinidad por el flúor F 18-fludesoxiglucosa en la TEP, después de 2 ciclos de quimioterapia para el linfoma de Hodgkin en adultos, predice el fracaso del tratamiento y la supervivencia sin progresión.[45-47] La reducción de la afinidad en la TEP después de un ciclo de quimioterapia se relacionó con una SSC favorable en niños con linfoma de Hodgkin clásico en estadio limitado.[38] Otros ensayos clínicos pediátricos están en curso para evaluar la función de la respuesta temprana mediante TEP a fin de modificar el tratamiento y pronosticar el desenlace.
Los factores pronósticos seguirán cambiando debido a la estratificación del riesgo y la elección del tratamiento, con el empleo de parámetros tales como el estadio de la enfermedad, el volumen tumoral, la sintomatología sistémica y la respuesta temprana a la quimioterapia para estratificar la asignación terapéutica.
El linfoma de Hodgkin se caracteriza por la presencia de un número variable de células gigantes multinucleadas características (células de Hodgkin y Reed-Sternberg [HRS]) o variantes de células mononucleares grandes (células linfocíticas e histiocíticas). Estas células se encuentran en un fondo de células inflamatorias formado por pequeños linfocitos, histiocitos, histiocitos epitelioides, neutrófilos, eosinófilos, células plasmáticas y fibroblastos. Las células inflamatorias se presentan en diferentes proporciones según el subtipo histológico. Se ha demostrado de manera concluyente que las células de HRS o las células linfocíticas e histiocíticas representan una población clonal. Casi todos los casos de linfoma de Hodgkin surgen de células B del centro germinal.[1-3]
Las características histológicas y los síntomas clínicos del linfoma de Hodgkin se atribuyeron a numerosas citocinas, quimiocinas y productos de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral secretados por las células de HRS, así como a la señalización celular dentro del microambiente tumoral.[4-6]
La característica distintiva del linfoma de Hodgkin es la célula de HRS y sus variantes,[7] que tienen las siguientes características:
El linfoma de Hodgkin se divide en las siguientes 2 clases generales desde un punto de vista anatomopatológico:[11,12]
El linfoma de Hodgkin clásico se divide en 4 subtipos. Estos subtipos se definen de acuerdo con el número de células de HRS, las características del medio inflamatorio y la presencia o ausencia de fibrosis.[3]
Las características de los 4 subtipos histológicos del linfoma de Hodgkin clásico son las siguientes:
Este subtipo se distingue por la presencia de bandas colagenosas que dividen el ganglio linfático en nódulos, los cuales suelen contener una variante de células de HRS llamadas células lacunares. Es posible que el factor de crecimiento transformante β sea causa de la fibrosis en este subtipo.
En un estudio en más de 600 pacientes de linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular, realizado en 3 hospitales universitarios de los Estados Unidos, se observó que 2 haplotipos de la región de clase II de HLA se correlacionaron con un riesgo un 70 % mayor de presentar un linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.[14] Otro haplotipo se relacionó con una disminución del 60 % de la susceptibilidad al linfoma de Hodgkin. Se cree que estos haplotipos están relacionados con respuestas inmunitarias atípicas que predisponen a los pacientes a presentar linfoma de Hodgkin.
Es frecuente que se encuentren células de HRS en un fondo de abundantes células reactivas normales (linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos e histiocitos). La interleucina 5 quizás sea la causa de la eosinofilia en el linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. A veces, este subtipo es difícil de diferenciar del linfoma no Hodgkin.
Este subtipo se caracteriza por la presencia de numerosas células malignas grandes y atípicas, muchas células de HRS y escasos linfocitos. La fibrosis difusa y la necrosis son comunes. Muchos casos que se diagnosticaban antes como linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico ahora se identifican como linfoma difuso de células B grandes, linfoma anaplásico de células grandes o linfoma de Hodgkin clásico con esclerosis nodular y agotamiento linfocítico.[17]
En diferentes estudios, la frecuencia del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en la población pediátrica oscila entre el 5 % y el 10 %, con una frecuencia mayor en los niños menores de 10 años que entre los niños y jóvenes que tienen entre 10 y 19 años.[13] Este tipo de linfoma de Hodgkin es más común en varones menores de 18 años.[18,19]
Las siguientes son las características del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular:
El linfoma de Hodgkin clásico tiene una expresión génica y un perfil de variantes diferentes a las de los otros linfomas. La excepción es el linfoma mediastínico primario de células B, con el que comparte muchas características genómicas y citogenéticas.[1,2] La caracterización de las alteraciones genómicas para el linfoma de Hodgkin es un reto porque las células malignas de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS) representan solo un porcentaje pequeño de la masa tumoral general. Debido a este hallazgo, es necesario utilizar métodos especiales, como la microdisección de células de HRS o la separación celular por citometría de flujo antes de aplicar métodos de análisis molecular.[2,3] También es posible evaluar las alteraciones genómicas del linfoma de Hodgkin mediante el uso de métodos de secuenciación especiales dirigidos al DNA libre circulante (cfDNA) en la sangre periférica de los pacientes con linfoma de Hodgkin.[4]
Las alteraciones genómicas que se observan en el linfoma de Hodgkin se clasifican en varias categorías, como las alteraciones de evasión inmunitaria, las alteraciones de la vía JAK-STAT, las alteraciones que conducen a la activación del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B (NF-ĸB) activadas; algunos ejemplos se mencionan a continuación:
Las células de predominio linfocítico (LP) del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular tienen características genómicas distintivas en comparación con las células de HRS del linfoma de Hodgkin. Así como sucede en el linfoma de Hodgkin, el bajo porcentaje de células malignas dentro de la masa tumoral complica la caracterización genómica.
La estadificación y la evaluación del estado de la enfermedad se llevan a cabo en el momento del diagnóstico y al inicio y al final de la quimioterapia.
La evaluación diagnóstica y la estadificación son factores fundamentales para la selección del tratamiento. La evaluación inicial del niño con linfoma de Hodgkin incluye los siguientes elementos:
Los siguientes 3 síntomas constitucionales (síntomas B) se correlacionan con el pronóstico y se usan en la asignación del estadio:
Otros síntomas constitucionales relacionados con el linfoma de Hodgkin que carecen de importancia pronóstica son los siguientes:
La información anatómica obtenida mediante TC o IRM se complementa con imágenes funcionales de una TEP, que es sensible para determinar los sitios de compromiso inicial; en particular, aquellos demasiado pequeños como para que su compromiso sea evidente según los criterios de TC o IRM. Los grupos internacionales están colaborando con el fin de unificar las definiciones.[2,4] El cálculo del volumen metabólico tumoral tal vez mejore la utilidad pronóstica de la TEP.[5]
Tradicionalmente, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa, en especial masa mediastínica, predijo un aumento del riesgo de fracaso terapéutico local y llevó a que se incorporara la masa tumoral voluminosa como un factor de riesgo importante para la asignación del tratamiento. La definición de masa varía entre los diferentes protocolos pediátricos y, con el tiempo, ha evolucionado gracias al progreso de los métodos de diagnóstico por imagen.[4]
Los siguientes son los criterios aplicables a la enfermedad con masa mediastínica voluminosa y la enfermedad sin compromiso mediastínico:
La definición de criterios estrictos de tamaño mediante TC o IRM para establecer el compromiso ganglionar linfomatoso es complicada por varios factores, como la coincidencia de la superficie de hiperplasia reactiva benigna y de linfadenopatía maligna, el compromiso de grupos ganglionares y la orientación ganglionar oblicua con respecto al plano de la imagen. Otras dificultades más específicas de los niños son una mayor variabilidad del tamaño ganglionar normal y la frecuencia alta de hiperplasia reactiva.
Entre los conceptos generales a tener en cuenta al definir el compromiso linfomatoso en una TC o IRM, se incluyen los siguientes:
El procedimiento de imagen funcional que se recomienda para la estadificación inicial es la TEP con el análogo de glucosa radiactiva 18F-FDG.[2,9,10] En la TEP con 18F-FDG se identifican las áreas tumorales con aumento de la actividad metabólica, en particular de glucólisis anaerobia. A menudo se usa la TEP-TC, que integra las características funcionales y anatómicas tumorales, para estadificar y observar a los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin. La afinidad residual o persistente por 18F-FDG se vinculó con un pronóstico precario y la necesidad de tratamiento adicional en la evaluación posterior al tratamiento.[11-13]; [14][Nivel de evidencia B4] La IRM de cuerpo entero, con imágenes ponderadas por difusión, se compara de forma favorable con la TEP-TC para la estadificación del linfoma de Hodgkin infantil.[15]
Los siguientes son conceptos generales a tener en cuenta para definir el compromiso linfomatoso mediante TEP con 18F-FDG:
La TEP con 18F-FDG tiene limitaciones en el entorno pediátrico. La afinidad por el marcador se advierte en una variedad de afecciones no malignas, incluso el fenómeno de rebote tímico que, por lo general, se observa después de finalizar el tratamiento del linfoma. La afinidad por el 18F-FDG en los tejidos normales, como la grasa parda del cuello, a veces confunde la interpretación del compromiso ganglionar por el linfoma.[9]
Los criterios visuales de la TEP se califican de acuerdo con la captación del linfoma según la escala de 5 puntos de Deauville, de 1 a 5, como se describe en el Cuadro 2. El cálculo del volumen metabólico tumoral es un abordaje en evolución que tal vez mejore la utilidad pronóstica de las TEP.[5] Las definiciones del COG y EuroNet de la respuesta de los ganglios linfáticos o las masas ganglionares a la TEP se describen en el Cuadro 3.
| Puntaje de Deauville (puntaje visual) | Criterios |
|---|---|
| 1 | Sin captación. |
| 2 | Captación ≤ captación intravascular de fondo mediastínica. |
| 3 | Captación > captación intravascular de fondo mediastínica y ≤ hígado normal. |
| 4 | Captación en aumento moderado > hígado normal. |
| 5 | Captación en aumento marcado > hígado normal. |
| Momento de la TEP con 18F-FDG | Afinidad por 18F-FDG en la TEP |
|---|---|
| 18F-FDG = flúor F 18-fludesoxiglucosa; TEP = tomografía por emisión de positrones. | |
| Para el umbral visual de respuesta en la TEP inicial (TEP 0) se utiliza la captación intravascular de fondo mediastínica como actividad de referencia: | La positividad en la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 3, 4 o 5. |
| La negatividad en la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 1 o 2. | |
| Para el umbral visual de respuesta en la TEP intermedia después del ciclo 2 (TEP 2) se utiliza el hígado normal como actividad de referencia: | La positividad en la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 4 o 5. |
| La negatividad en la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 1, 2 o 3. | |
| Para el umbral visual de respuesta en la TEP al finalizar la quimioterapia (TEP 4 o 5) también se utiliza la captación intravascular de fondo mediastínica como actividad de referencia: | La positividad a la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 3, 4 o 5. |
| La negatividad a la TEP con 18F-FDG se define como puntaje visual de 1 o 2. | |
Después de una evaluación fisiológica y radiográfica minuciosa del paciente, se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico del linfoma. No obstante, esto no se debe interpretar como que la biopsia por punción es la metodología óptima. Por lo general, los fragmentos pequeños del tejido de linfoma son inadecuados para el diagnóstico, por lo cual se requiere de procedimientos secundarios que retrasan el diagnóstico.
Si fuera posible, el diagnóstico se debe establecer mediante la biopsia de uno o más ganglios linfáticos periféricos. La posibilidad de obtener tejido suficiente se debe considerar con cautela al seleccionar el procedimiento para la toma de la biopsia. Los siguientes son otros aspectos a considerar:
En un metanálisis de 9 estudios clínicos con adultos y niños se observó que la TEP-TC tiene sensibilidad alta (96,9 %) y especificidad alta (99,7 %) para la detección del compromiso de la médula ósea en los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma de Hodgkin.[17] En una declaración de consenso fundamentada en estos estudios, este grupo ya no recomienda la biopsia de médula ósea para la evaluación inicial en adultos con linfoma de Hodgkin; en su lugar, se utiliza la TEP-TC para identificar el compromiso de la médula ósea.[6] Para obtener más información, consultar la sección Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en Tratamiento del linfoma de Hodgkin.
El estadio se determina mediante evidencia anatómica de la enfermedad, obtenida por TC o IRM junto con procedimientos de imágenes funcionales. El American Joint Committee on Cancer (AJCC) adoptó la clasificación de Lugano para evaluar y estadificar el linfoma (consultar el Cuadro 4).[22] El sistema de clasificación de Lugano reemplaza al sistema de clasificación de Ann Arbor, que se adoptó en 1971 en la Conferencia de Ann Arbor,[23] con algunas modificaciones que se introdujeron 18 años después en la reunión de Cotswolds.[24] La estadificación es independiente del tipo de imágenes que se utilizan.
| Estadio | Descripción |
|---|---|
| Nota: Para el linfoma de Hodgkin se utiliza la designación A o B junto con el grupo de estadio. | |
| aAdaptación de AJCC: Pediatric Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp 959–65.[22,25] | |
| bEl estadio II con gran masa tumoral (tumor voluminoso) quizás se considere un estadio temprano o avanzado en función de las características histológicas y los factores pronósticos del linfoma. | |
| cLa definición de una gran masa tumoral varía según las características histológicas del linfoma. En la clasificación de Lugano, una gran masa tumoral en el linfoma de Hodgkin se define como una masa mayor a un tercio del diámetro torácico en la TC de tórax o una masa >10 cm. | |
| Estadio limitado | |
| I | Compromiso de un solo sitio linfático (es decir, una región ganglionar, el anillo de Waldeyer, el timo o el bazo). |
| IE | Compromiso de un solo sitio extralinfático sin compromiso ganglionar (infrecuente en el linfoma de Hodgkin). |
| II | Compromiso de 2 o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma. |
| IIE | Diseminación extralinfática adyacente desde un sitio ganglionar con compromiso de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma o sin este. |
| II con gran masa tumoralb | Estadio II con gran masa tumoral.c |
| Estadio avanzado | |
| III | Compromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma; o ganglios supradiafragmáticos y compromiso esplénico. |
| IV | Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos, con compromiso ganglionar relacionado o sin este; compromiso de órgano extralinfático no adyacente con enfermedad ganglionar en estadio II; o compromiso de cualquier órgano extralinfático con enfermedad ganglionar en estadio III. El estadio IV incluye cualquier compromiso de la médula ósea, el hígado o los pulmones (diferentes a las lesiones por diseminación directa en una enfermedad en estadio IIE). |
| Designaciones aplicables a cualquier estadio | |
| A | Sin síntomas. |
| B | Fiebre (temperatura >38ºC), hiperhidrosis nocturna, pérdida de peso sin causa aparente de más del 10 % en los 6 meses anteriores al diagnóstico. |
| E | Compromiso de un sitio extraganglionar adyacente o proximal al sitio ganglionar conocido. |
| S | Compromiso del bazo. |
La enfermedad extralinfática producida por la diseminación directa desde una región ganglionar comprometida se designa E. La enfermedad extralinfática tal vez cause confusión durante la estadificación. Por ejemplo, la designación E no es apropiada en casos de enfermedad generalizada o enfermedad extralinfática difusa (por ejemplo, un derrame pleural grande con resultado positivo para linfoma de Hodgkin en una prueba citológica), que se deben considerar en estadio IV. Si se documentó por análisis anatomopatológico el compromiso no adyacente de uno o más sitios extralinfáticos, se incluye en la lista el símbolo para el sitio del compromiso seguido de un signo más (+).
El procedimiento actual es asignar un estadio clínico según los hallazgos de la evaluación clínica; sin embargo, es muy recomendable realizar la confirmación anatomopatológica del compromiso extralinfático no adyacente para la asignación al estadio IV.
Después de la evaluación para el diagnóstico y la estadificación, los pacientes se clasifican en grupos de riesgo con el fin de planificar el tratamiento. La clasificación de los pacientes en categorías de riesgo bajo, intermedio o alto varía mucho entre los grupos de investigación pediátrica y, a menudo, incluso en diferentes estudios realizados por el mismo grupo, conforme se resume en el Cuadro 5.[26]
| Grupo de estudio | Grupo de riesgo (protocolo) | Estadio I | Estadio II | Estadio III | Estadio IV |
|---|---|---|---|---|---|
| COG = Children's Oncology Group; EuroNet-PHL = European Network for Pediatric Hodgkin Lymphoma; GT = grupo de tratamiento; TL = nivel de tratamiento. | |||||
| aAdaptado de Mauz-Körholz et al.[26] | |||||
| bEuroNet-PHL-C1 se enmendó en 2012: los pacientes de riesgo bajo (GT1) con una velocidad de sedimentación globular de ≥30 mm/hora o una masa de ≥200 ml se trataron en el GT2 (riesgo intermedio). | |||||
| COG | Bajo (AHOD0431) | IA | IIA | ||
| Intermedio (AHOD0031) | IA con enfermedad extraganglionar o voluminosa; IB | IIA con enfermedad extraganglionar o voluminosa; IIB | IIIA | IVA | |
| Alto (AHOD0831) | IIIB | IVB | |||
| EuroNet-PHL-C1b | Bajo (GT1) | IA; IB | IIA | ||
| Intermedio (GT2) | IA o IB con enfermedad extraganglionar o factores de riesgo | IIA con enfermedad extraganglionar o factores de riesgo; IIB | IIIA | ||
| Alto (GT3) | IIB con enfermedad extraganglionar | IIIA con enfermedad extraganglionar; IIIB | IVA; IVB | ||
| EuroNet-PHL-C2 | Bajo (TL1) | IA; IB | IIA | ||
| Intermedio (TL2) | IA o IB con enfermedad extraganglionar o factores de riesgo | IIA con enfermedad extraganglionar o factores de riesgo; IIB | IIIA | ||
| Alto (TL3) | IIB con enfermedad extraganglionar | IIIA con enfermedad extraganglionar; IIIB | IVA; IVB | ||
| Pediatric Hodgkin Consortium | Bajo (HOD99/HOD08) | IA | IIA con menos de 3 sitios ganglionares | ||
| Intermedio (HOD05) | IA con enfermedad extraganglionar o masa mediastínica; IB | IIA con enfermedad extraganglionar o masa mediastínica | IIIA | ||
| Alto (HOD99/HLHR13) | IIB | IIIB | IVA; IVB | ||
Si bien los principales grupos de investigación clasifican a los pacientes según criterios clínicos, como el estadio y la presencia de síntomas B, el compromiso extraganglionar o la enfermedad con masa tumoral voluminosa, la comparación de los resultados de los ensayos se torna más complicada debido a las diferencias en la definición de estos criterios individuales.[4]
Es posible refinar más la clasificación del riesgo mediante una evaluación de la respuesta obtenida después de los ciclos iniciales de quimioterapia o tras su terminación.
La respuesta intermedia al tratamiento inicial, que se evalúa de acuerdo con el volumen de reducción de la enfermedad, el estado en las imágenes funcionales, o ambos, es una variable pronóstica importante en los estadios temprano y avanzado del linfoma de Hodgkin infantil.[27,28]; [14][Nivel de evidencia B4]
Las definiciones de la respuesta intermedia son variables y específicas para cada protocolo, abarcan desde una reducción bidimensional de tamaño superior al 50 %, hasta una respuesta completa con reducción bidimensional superior al 75 u 80 %, o una reducción del volumen superior al 95 % comprobable en imágenes anatómicas o por desaparición de la afinidad de TEP con 18F-FDG.[7,29,30]
La rapidez de la respuesta al tratamiento inicial se ha utilizado durante la estratificación del riesgo para ajustar las dosis con el fin de potenciar el tratamiento en los pacientes de riesgo más alto o para disminuir el tratamiento en los pacientes que responden de forma rápida, lo que podría, a su vez, reducir los efectos tardíos y, al mismo tiempo, mantener la eficacia.[27,28,30,31]
En varios estudios se evaluó el uso de la respuesta intermedia para ajustar la dosis del tratamiento adicional:
El cambio de estadio se determinar después de completar toda la quimioterapia inicial. Es posible utilizar el estadio para determinar la necesidad de radioterapia consolidada. Los conceptos clave a tener en cuenta son los siguientes:
El cáncer en niños y adolescentes es raro, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:
Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
La supervivencia a largo plazo de niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin se logró mediante la administración de radioterapia, quimioterapia multifarmacológica y tratamiento de modalidad combinada. En casos específicos de linfoma de Hodgkin localizado con predominio linfocítico, la resección quirúrgica completa es curativa y elimina la necesidad de tratamiento citotóxico.
Las opciones de tratamiento para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin son las siguientes:
Las secuelas de MOPP incluyen riesgo de esterilidad relacionado con la dosis, así como mielodisplasia y leucemia subsiguientes.[2,8] Se reduce el riesgo mediante la administración de regímenes derivados de MOPP en los que se sustituye la clormetina con alquilantes menos leucemógenos y menos gonadotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida), o se restringe la exposición a dosis acumuladas de alquilantes.[9] Sin embargo, los regímenes basados en COPP (que sustituyen la clormetina por ciclofosfamida) no se utilizan de manera habitual en los protocolos de tratamiento contemporáneos debido a la disponibilidad limitada de procarbazina en muchas partes del mundo.
Las secuelas de ABVD incluyen el riesgo relacionado con la dosis de toxicidad cardiopulmonar por uso de doxorrubicina o bleomicina.[10-12] Para reducir este riesgo en pacientes pediátricos, se restringe de forma preventiva la dosis acumulada de estas sustancias.
Las secuelas relacionadas con el etopósido incluyen el aumento de riesgo de mielodisplasia y leucemia subsiguientes, que parecen ser poco frecuentes cuando se usa el etopósido en dosis limitadas en los regímenes para el linfoma de Hodgkin infantil.[16,17]
En el tratamiento contemporáneo de los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin infantil se usa un paradigma adaptado al riesgo y basado en la respuesta que determina la extensión e intensidad del tratamiento según los factores de la enfermedad, como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, la presencia de síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia verificada mediante imágenes funcionales y anatómicas. En la planificación del tratamiento, se tiene en cuenta también la edad, el sexo y el subtipo histológico.
Las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil son las siguientes:
La designación del riesgo depende de características clínicas favorables y desfavorables, conforme se indica a continuación:
Se ha demostrado que los derrames pleurales son un hallazgo de pronóstico adverso en los pacientes tratados por linfoma de Hodgkin en estadio temprano.[24][Nivel de evidencia B4] El riesgo de recaída fue del 25 % en los pacientes con un derrame, en lugar de menos del 15 % en los pacientes sin derrame. Los pacientes con derrames eran más a menudo mayores (15 años frente a 14 años) y tenían un tipo histológico de esclerosis nodular.
Es posible que la enfermedad localizada (estadios I, II y IIIA) con características desfavorables se trate en forma similar a la enfermedad en estadio avanzado en el marco de algunos protocolos o con tratamiento de intensidad intermedia.[23]
La incongruencia en la clasificación de riesgos entre los estudios hace que la comparación de los resultados sea un desafío.
Ningún abordaje de tratamiento sirve para todos los pacientes pediátricos y adultos jóvenes debido a las diferencias en la etapa de desarrollo según la edad y la sensibilidad, dependiendo del sexo, a la toxicidad de la quimioterapia.
En ensayos clínicos en curso para pacientes con cuadro clínico inicial con características favorables, se evalúa la eficacia del tratamiento con menos ciclos de quimioterapia combinada sola, el cual limita las dosis de antraciclinas, alquilantes y radioterapia. En los ensayos contemporáneos para pacientes con enfermedad intermedia o desfavorable se está probando si la quimioterapia y la radioterapia pueden limitarse en pacientes que logran una rápida respuesta temprana a regímenes de quimioterapia de dosis intensiva. En los ensayos también se está probando la eficacia de los regímenes que integran nuevos fármacos potencialmente menos tóxicos, como el de brentuximab vedotina.
La administración de quimioterapia combinada o radioterapia logra resultados excelentes a largo plazo en la supervivencia sin progresión (SSP) y la SG en los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.[25,28,29] Se notificaron recidivas tardías que tienden a responder a la repetición del tratamiento. Debido a que las muertes de personas con este subtipo histológico suelen relacionarse con las complicaciones del tratamiento citotóxico o a la transformación a linfoma no Hodgkin, resulta de especial importancia asignar el tratamiento adaptado al riesgo para limitar la exposición a fármacos con toxicidad relacionada con la dosis establecida.[28,29]
El subtipo histológico permite orientar el tratamiento de pacientes con predominio linfocítico nodular (ganglionar) en estadio I sometidos a resección completa, cuyo tratamiento inicial tal vez sea cirugía sola.[25]
Evidencia (cirugía sola para linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico modular localizado):
El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en estadio avanzado es muy infrecuente. No hay consenso sobre el tratamiento óptimo para esta enfermedad, aunque los resultados de los pacientes son excelentes cuando son tratados según los regímenes estándar para el linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio o alto.
Evidencia (quimioterapia para linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular y características desfavorables):
En series de casos retrospectivos se notificaron respuestas con rituximab solo [34] o en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) [35] en adultos con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular. Sin embargo, no se notificaron datos pediátricos.
En el Cuadro 10, se incluye un resumen de los abordajes de tratamiento para el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular. Tanto los niños como los adultos tienen un desenlace favorable, en particular cuando la enfermedad está localizada (estadio I), como ocurre en la mayoría de los pacientes.[25,26,30,36] En los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, rara vez se produce la transformación a linfoma de células B grandes de crecimiento rápido. Cuando ocurre la transformación, aumenta el riesgo de mortalidad de forma considerable.[37] En adultos con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, se ha relacionado un patrón inmunoarquitectónico variante con un mayor riesgo de progresión a linfoma de crecimiento rápido y enfermedad más avanzada.[38] Para los sobrevivientes a largo plazo de un linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, la causa de muerte más probable es la toxicidad del tratamiento (tanto aguda como a largo plazo) y no el linfoma.[39,40]
Además de las respuestas variables según el tipo histológico de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, también se observaron diferencias para el tipo histológico de celularidad mixta. Los investigadores del COG notificaron una tasa de SSC a 4 años del 95,2 % para los niños con tipo histológico de celularidad mixta en estadio I o II tratados con un ciclo mínimo de AV-PC (y en quienes fue inusual la necesidad de radioterapia), lo cual fue significativamente mejor que la tasa de SSC del 75,8 % en los pacientes que tenían un tipo histológico de esclerosis nodular (P = 0,008).[41]
Como se mencionó en las secciones anteriores, la mayoría de los niños con diagnóstico reciente se tratarán con quimioterapia adaptada al riesgo sola o en combinación con radioterapia de consolidación. Es posible que los volúmenes de radioterapia tengan definiciones variables y específicas para el protocolo, pero por lo general abarcan los sitios de los ganglios linfáticos implicados al inicio en el momento del diagnóstico, sin incluir de manera extensa las regiones no implicadas, o los sitios ávidos de tomografía por emisión de positrones (TEP) en la evaluación intermedia o al final del tratamiento. Se reducen los campos de radioterapia como respuesta a la regresión tumoral lograda con la quimioterapia.[42]
En un estudio se investigaron los efectos de la revisión central de la evaluación de la respuesta a la exploración intermedia mediante tomografía por emisión de positrones (TEP) con F 18-fludeoxiglucosa (18F-FDG) (iTEP) en la asignación del tratamiento del estudio AHOD1331 (NCT02166463) del COG, adaptado a la respuesta y con base en el riesgo para pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin de riesgo alto. En el estudio se evaluaron los resultados de 573 pacientes después de recibir 2 ciclos de quimioterapia. Hubo un consenso elevado entre los análisis central e institucional de la iTEP; la tasa de concordancia fue del 89,7 % (514 de 573). De 126 pacientes, que a partir de la revisión institucional se consideró que tenían una iTEP positiva, el 30 % resultaron negativos de acuerdo a la revisión central. Por lo tanto, se pudo evitar que estos pacientes recibieran radioterapia. En cambio, de 447 pacientes, que a partir de la revisión institucional se consideró que tenían una iTEP negativa, el 4,7 % resultaron positivos de acuerdo a la revisión central, lo que condujo a que estos pacientes recibieran radioterapia.[43]
Con los adelantos logrados en el tratamiento sistémico, las definiciones de campos de radioterapia son cada vez más restringidas. Ya no se necesita la radioterapia para eliminar toda la enfermedad. Los avances de las imágenes radiológicas permiten definir con más precisión el objetivo de la radiación. La administración de quimioterapia y tratamientos contemporáneos eficaces con dosis más bajas de radiación (<21 Gy) y volúmenes reducidos (radioterapia en el sitio comprometido [RTSC]) permite evitar la irradiación de sitios contralaterales no comprometidos.
A continuación, se resumen las tendencias generales sobre el volumen que se trata con radioterapia:
Se están evaluando planes para radioterapia con protones, con conservación de la mama, a fin de determinar si hay una reducción estadísticamente significativa de la dosis.[48] En los estudios en curso se busca determinar si el tratamiento con protones reduce las dosis dirigidas a otros órganos vitales, como el corazón y los pulmones, sin comprometer los resultados de supervivencia.[49][Nivel de evidencia C1] Los resultados a largo plazo están pendientes.
La planificación de la radioterapia mediante el uso de las TC obtenidas durante el procedimiento de simulación es una necesidad para los métodos contemporáneos de radioterapia dirigida al ganglio comprometido (RTGC) o la radioterapia dirigida al sitio comprometido (RTSC). Las imágenes de fusión o estadificación (TC o TEP-TC) con el conjunto de datos de planificación de la TC puede facilitar la delimitación del volumen de tratamiento. Las imágenes para la planificación de la radioterapia que abarcan la extensión completa de los órganos susceptibles (por ejemplo, los pulmones) son importantes para que sea posible calcular de manera exacta la exposición de los tejidos normales.
Algunas de las definiciones importantes para la planificación de la radioterapia son las siguientes:
El volumen de tratamiento para la enfermedad desfavorable o avanzada es de algún modo variable y, a menudo, específico para cada protocolo. La radioterapia dirigida a un volumen grande quizás comprometa el funcionamiento orgánico y limite la intensidad del tratamiento de segunda línea si se presenta una recaída. En los pacientes de enfermedad intermedia o avanzada, que a menudo presentan enfermedad multifocal o extraganglionar, el tratamiento estándar vigente incluye RTSC después de la quimioterapia, que limita la exposición a la radiación a partes grandes del cuerpo.[42,47]
La dosis de radiación se define también de manera muy diversa y suele ser específica para cada protocolo.
Las consideraciones generales con respecto a la radiación son las siguientes:
Las consideraciones técnicas para el uso de radioterapia en el tratamiento del linfoma de Hodgkin son las siguientes:
Dado que todos los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin reciben quimioterapia, una cuestión importante es si los pacientes que logran una respuesta temprana rápida o una RC a la quimioterapia necesitan radioterapia. Por el contrario, el uso sensato de dosis bajas de radioterapia dirigida al sitio comprometido (DB-RTSC) quizás permita una reducción de la intensidad o la duración de la quimioterapia por debajo de los umbrales de toxicidad, que no sería posible si solo se usara la quimioterapia como modalidad única, y por tanto disminuiría los efectos tóxicos generales agudos.
El abordaje de tratamiento para el linfoma de Hodgkin infantil se deberá enfocar al logro del máximo control de la enfermedad y la disminución al mínimo del riesgo de los efectos tóxicos tardíos relacionados con la radioterapia y la quimioterapia. Los siguientes son puntos clave a tener en cuenta en relación con la función de la radiación:
En comparación con la quimioterapia sola, la radiación adyuvante produjo, en la mayoría de los estudios, una SSC superior en niños con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio y alto que logran una RC a la quimioterapia multifarmacológica. Pero no mejora de forma clara la SG debido al éxito del tratamiento de segunda línea.[22]
Sin embargo, en el estudio de linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio (AHOD0031 [NCT00025259]), no se observó un beneficio para los pacientes de RTCC que alcanzaron una RC rápida a la quimioterapia (definida como una reducción >60 % de la masa tumoral bidimensional después de 2 ciclos, y una remisión metabólica acompañada de una reducción >80 % después de 4 ciclos). La tasa de SSC a 4 años fue del 87,9 % para quienes respondieron rápido y fueron asignados al azar a RTCC en comparación con el 84,3 % (P = 0,11) para quienes respondieron rápido y no fueron asignados al azar a RTCC. La tasa de SG fue del 98,8 % en ambos grupos.[18] En un análisis del subconjunto de pacientes con anemia y enfermedad voluminosa en estadio limitado, la tasa de SSC fue del 89,3 % en los pacientes con respuesta temprana rápida o remisión completa a quienes se les administró RTCC, en comparación con el 77,9 % en los pacientes que no la recibieron (P = 0,019).[53][Nivel de evidencia B1]
Es posible que la radioterapia adyuvante conlleve un aumento del riesgo de efectos tardíos o mortalidad.[54]
Por último, en un ensayo que comparó la quimioterapia sola con quimiorradioterapia se presupuso que el efecto de la radiación en la SSC será uniforme en todos los subgrupos de pacientes. Sin embargo, no está claro cómo el tipo histológico, la enfermedad con masa tumoral voluminosa, los síntomas B u otras variables afectan la eficacia de la radiación administrada después de la quimioterapia.
Muchos medicamentos de los regímenes MOPP y ABVD originales se continúan utilizando en los regímenes contemporáneos de tratamiento pediátrico. Se incorporó el etopósido en algunos regímenes de tratamiento pediátrico como una alternativa eficaz a los alquilantes, en un esfuerzo por reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineoplásica. En ensayos pediátricos más recientes se utilizaron regímenes estándar de tratamiento básico sin procarbazina; por ejemplo, ABVE-PC en América del Norte [18,19] y OEPA-COPDAC en Europa.[20] Ambos regímenes representan tratamientos con dosis densas en los que se usan 6 fármacos para aumentar al máximo la intensidad sin exceder los umbrales de toxicidad.
Los regímenes de quimioterapia combinada que se usan en los ensayos se resumen en el Cuadro 6.
| Nombre | Fármacos | Dosificación | Vía | Días |
|---|---|---|---|---|
| IV = intravenosa; VO = oral. | ||||
| aLas modificaciones de ABVE-PC durante el estudio P9425 incluyen reducciones de la bleomicina a 5 unidades/m2 en el día 0 y administración de prednisona en los días 0 a 7 (en lugar de los días 0 a 9). En estudios posteriores, la dosis de doxorrubicina se redujo a 25 mg/m2 en todos los ensayos y, para el linfoma de Hodgkin de riesgo alto, la administración de ciclofosfamida aumentó hasta 600 mg/m2 los días 1 y 2. | ||||
| COPP [20] | Ciclofosfamida | 600 mg/m2 | IV | 1, 8 |
| Vincristina (Oncovin) | 1,4 mg/m2 | IV | 1, 8 | |
| Procarbazina | 100 mg/m2 | VO | 1–15 | |
| Prednisona | 40 mg/m2 | VO | 1–15 | |
| COPDAC [20] | Dacarbazina sustituye a la procarbazina en COPP | 250 mg/m2 | IV | 1–3 |
| CAPDAC [59] | Brentuximab vedotina sustituye a la vincristina en COPDAC | 1,2 mg/kg | IV | 1, 8 |
| OPPA [20] | Vincristina (Oncovin) | 1,5 mg/m2 | IV | 1, 8, 15 |
| Procarbazina | 100 mg/m2 | VO | 1–15 | |
| Prednisona | 60 mg/m2 | VO | 1–15 | |
| Doxorrubicina (Adriamycin) | 40 mg/m2 | IV | 1, 15 | |
| OEPA [20] | Vincristina (Oncovin) | 1,5 mg/m2 | IV | 1, 8, 15 |
| Etopósido | 125 mg/m2 | IV | 3–6 | |
| Prednisona | 60 mg/m2 | VO | 1–15 | |
| Doxorrubicina (Adriamycin) | 40 mg/m2 | IV | 1, 15 | |
| AEPA [59] | Brentuximab vedotina sustituye a la vincristina en OEPA | 1,2 mg/kg | IV | 1, 8, 15 |
| ABVD [7] | Doxorrubicina (Adriamycin) | 25 mg/m2 | IV | 1, 15 |
| Bleomicina | 10 unidades/m2 | IV | 1, 15 | |
| Vinblastina | 6 mg/m2 | IV | 1, 15 | |
| Dacarbazina | 375 mg/m2 | IV | 1, 15 | |
| N-AVD [60] | Doxorrubicina (Adriamycin) | 25 mg/m2 | IV | 1, 15 |
| Vinblastina | 6 mg/m2 | IV | 1, 15 | |
| Dacarbazina | 375 mg/m2 | IV | 1, 15 | |
| Nivolumab | Edad 12–17 años: 3 mg/kg (máximo, 240 mg); edad 18 años o mayor: 240 mg | IV | 1, 15 | |
| COPP/ABV [14] | Ciclofosfamida | 600 mg/m2 | IV | 0 |
| Vincristina (Oncovin) | 1,4 mg/m2 | IV | 0 | |
| Procarbazina | 100 mg/m2 | VO | 0–6 | |
| Prednisona | 40 mg/m2 | VO | 0–13 | |
| Doxorrubicina (Adriamycin) | 35 mg/m2 | IV | 7 | |
| Bleomicina | 10 unidades/m2 | IV | 7 | |
| Vinblastina | 6 mg/m2 | IV | 7 | |
| VAMP [61] | Vinblastina | 6 mg/m2 | IV | 1, 15 |
| Doxorrubicina (Adriamycin) | 25 mg/m2 | IV | 1, 15 | |
| Metotrexato | 20 mg/m2 | IV | 1, 15 | |
| Prednisona | 40 mg/m2 | VO | 1–14 | |
| DBVE [62,63] | Doxorrubicina | 25 mg/m2 | IV | 1, 15 |
| Bleomicina | 10 unidades/m2 | IV | 1, 15 | |
| Vincristina (Oncovin) | 1,5 mg/m2 | IV | 1, 15 | |
| Etopósido | 100 mg/m2 | IV | 1–5 | |
| ABVE-PCa [19] | Doxorrubicina (Adriamycin) | 30 mg/m2 | IV | 0, 1 |
| Bleomicina | 10 unidades/m2 | IV | 0, 7 | |
| Vincristina (Oncovin) | 1,4 mg/m2 (dosis máxima, 2,8 mg/m2) | IV | 0, 7 | |
| Etopósido | 75 mg/m2 | IV | 0–4 | |
| Prednisona | 40 mg/m2 | VO | 0–9 | |
| Ciclofosfamida | 800 mg/m2 | IV | 0 | |
| Bv-AVE-PC (se suprimió la bleomicina y se añadió brentuximab vedotina al régimen ABVE-PC) [64] | Brentuximab vedotina | 1,8 mg/kg | IV | 1 |
| Vincristina | 1,4 mg/m2 (dosis máxima, 2,8 mg/m2 | IV | 8 | |
| BEACOPP [65] | Bleomicina | 10 unidades/m2 | IV | 7 |
| Etopósido | 200 mg/m2 | IV | 0–2 | |
| Doxorrubicina (Adriamycin) | 35 mg/m2 | IV | 0 | |
| Ciclofosfamida | 1200 mg/m2 | IV | 1, 8 | |
| Vincristina (Oncovin) | 2 mg/m2 | IV | 7 | |
| Prednisona | 40 mg/m2 | VO | 0–13 | |
| Procarbazina | 100 mg/m2 | VO | 0–6 | |
| CVP [66] | Ciclofosfamida | 500 mg/m2 | IV | 1 |
| Vinblastina | 6 mg/m2 | IV | 1, 8 | |
| Prednisolona | 40 mg/m2 | VO | 1–8 | |
| AV-PC [41,25] | Doxorrubicina (Adriamycin) | 25 mg/m2 | IV | 1, 2 |
| Vincristina | 1,4 mg/m2 (dosis máxima, 2,8 mg/m2) | IV | 1, 8 | |
| Prednisona | 20 mg/m2 | VO | 1–7 | |
| Ciclofosfamida | 600 mg/m2 | IV | 1, 2 | |
En una serie de ensayos en América del Norte se evaluó el tratamiento según la respuesta y adaptado al riesgo.
Evidencia (tratamiento según la respuesta y adaptado al riesgo):
Sin embargo, las complicaciones infecciosas durante el tratamiento, y los riesgos a largo plazo de esterilidad y de neoplasia maligna subsiguiente hacen que este abordaje no sea un tratamiento óptimo, en particular ante la disponibilidad de estrategias más nuevas e inocuas.
Los criterios de valoración principales para la SG y la SSC a los 4 años fueron los siguientes:
Un análisis de modelos de fracaso en los pacientes que recayeron durante su participación en el estudio AHOD0031 (NCT00025259) demostró que las primeras recaídas fueron más frecuentes dentro de los campos previamente irradiados y en los sitios inicialmente comprometidos, lo que incluye tanto a los sitios con enfermedad voluminosa como a los que no lo son.[50]
En los últimos 30 años, investigadores europeos llevaron a cabo una serie de ensayos adaptados al riesgo para evaluar tratamientos según el sexo que consisten en quimioterapia multifarmacológica con vincristina, prednisona, procarbazina y doxorrubicina (OPPA)/COPP y RTCC.
Las conclusiones principales de estos ensayos fueron las siguientes:
Los ensayos actuales para el linfoma de Hodgkin infantil utilizan un abordaje de tratamiento adaptado al riesgo, según la respuesta, en el que se ajusta la duración e intensidad de la quimioterapia y la dosis de radiación en función de los factores relacionados con la enfermedad, como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia de acuerdo con lo determinado en imágenes funcionales. Además, en la planificación del tratamiento se considera también la vulnerabilidad fundamentada en la edad y el sexo.
En el Cuadro 7 se resumen los resultados de los abordajes contemporáneos de tratamiento para los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin de riesgo bajo.
| Quimioterapia (número de ciclos)a | Radiación (Gy) | Estadio | Número de pacientes | Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) | Supervivencia (número de años de seguimiento) |
|---|---|---|---|---|---|
| EC = estadio clínico; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde. | |||||
| aPara obtener información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 6. | |||||
| bIncluso pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular. | |||||
| cSin linfadenopatía mediastínica voluminosa (definida como un tercio o más de la relación intratorácica medida en una radiografía posteroanterior de tórax en posición vertical) o linfadenopatía periférica (definida como 6 cm o más), ni síntomas B. | |||||
| dSin características adversas, lo que se define como una o más de las siguientes características: adenopatía hiliar, compromiso de más de 4 regiones ganglionares; tumor mediastínico con diámetro igual o mayor a un tercio del diámetro del tórax, y un ganglio o un conglomerado ganglionar con un diámetro mayor a 10 cm. | |||||
| eResultados de un análisis según tratamiento. | |||||
| VAMP (4)b [61] | RTCC (15–25,5) | EC I/IIc | 110 | 89 % (10) | 96 % (10) |
| VAMP (4)b [70] | RTCC (25,5) | EC I/IIc | 41 | 88 % (5) | 100 % (5) |
| Ninguno | 47 | 89 % (5) | |||
| COPP/ABV (4) [14,21] | RTCC (21) | EC IA/B, IIAd | 94 | 100 % (10)e | 97 % (10)e |
| Ninguno | 113 | 89 % (10)e | 96 % (10)e | ||
| OEPA/OPPA (2) [22] | RTCC (20–35) | I, IIA | 281 | 94 % (5) | NC |
| Ninguno | 113 | 97 % (5) | |||
| ABVD [76] | RTCC (21–35) | I–IV | 209 | 85 % (5) | 97 % (5) |
| ABVE (2-4)b [63] | RTCC (25,5) | IA, IIA, IIIA1, sin masa tumoral voluminosa | 51 | 91 % (6) | 98 % (6) |
| AV-PC [41] | Ninguno | IA, IIA, sin masa tumoral voluminosa | 278 | 79,9 % (4) | 99,6 % (4) |
| RTCC fundamentada en la respuesta (21) | |||||
En el Cuadro 8 se resumen los resultados de los abordajes de tratamiento para los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio.
| Quimioterapia (número de ciclos)a | Radiación (Gy) | Estadio | Número de pacientes | Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) | Supervivencia (número de años de seguimiento) |
|---|---|---|---|---|---|
| RC = respuesta completa; EC = estadio clínico; E = extralinfático; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde; RTR = respuesta temprana rápida; RTL = respuesta temprana lenta. | |||||
| aPara obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 6. | |||||
| bCon características adversas de la enfermedad, definidas como una o más de las siguientes: adenopatía hiliar, compromiso de más de 4 regiones ganglionares; tumor mediastínico de diámetro igual a o mayor a un tercio del diámetro del tórax, y ganglio o conglomerado ganglionar de más de 10 cm. | |||||
| cResultados de un análisis según tratamiento. | |||||
| COPP/ABV (6) [21] | RTCC (21) | EC I/IIb, EC IIB, EC III | 103 | 84 % (10)c | 100 % (3) |
| Ninguno | 122 | 78 % (10)c | |||
| OEPA/OPPA (2) y COPP (2) [22] | RTCC (20–35) | IIEA, IIB, IIIA | 212 | 92 % (5) | NC |
| OEPA/OPPA (2) y COPDAC (2) [20] | RTCC (20–35) | IE, IIB, IIEA, IIIA | 139 | 88,3 % (5) | 98,5 % (5) |
| ABVE-PC (3–5) [19] | RTCC (21) | IIA/IIIA, en caso de enfermedad con masa tumoral voluminosa | 53 | 84 % (5) | 95 % (5) |
| ABVE-PC: RTR/RC [18] | RTCC (21) | IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa | 380 | 87,9 % (4) | 98,8 % (4) |
| ABVE-PC: RTR/RC [18] | Ninguno | IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa | 382 | 84,3 % (4) | 98,8 % (4) |
| ABVE-PC: RTL: y DECA [18] | RTCC (21) | IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa | 153 | 79,3 % (4) | 96,5 % (4) |
| ABVE-PC: RTL: -DECA[18] | RTCC (21) | 151 | 75,2 % (4) | 94,3 % (4) | |
En el Cuadro 9 se resumen los resultados de los abordajes de tratamiento para los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin de riesgo alto.
| Quimioterapia (número de ciclos)a | Radiación (Gy) | Estadio | Número de pacientes | Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) | Supervivencia (número de años de seguimiento) |
|---|---|---|---|---|---|
| E = extralinfático; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; RTSC = radioterapia dirigida al sitio comprometido; NC = no corresponde; SSP = supervivencia sin progresión; RTR = respuesta temprana rápida; RTL = respuesta temprana lenta. | |||||
| aPara obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 6. | |||||
| bLos resultados incluyen todas las categorías de tratamiento. | |||||
| OEPA/OPPA (2) y COPP (4) [22] | RTCC (20–35) | IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B | 265 | 91 % (5) | NC |
| OEPA/OPPA (2) y COPDAC (4) [20] | RTCC (20–35) | IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B | 239 | 86,9 % (5) | 94,9 % (5) |
| ABVE-PC (3-5) [19,77] | RTCC (21) | IIB, IIIB, IV | 163 | 85 % (5) | 95 % (5) |
| BEACOPP (4); COPP/ABV (4) (RTR; niñas) [65] | Ninguno | IIB, IIIB, IV | 38 | 94 % (5)b | 97 % (5)b |
| BEACOPP (4); ABVD (2) (RTR; niños) [65] | RTCC (21) | IIB, IIIB, IV | 34 | ||
| BEACOPP (8) (RTL) [65] | RTCC (21) | IIB, IIIB, IV | 25 | ||
| AEPA (2); CAPDAC (4) [59] | Tejido ganglionar residual individual (25,5) | IIB, IIIB, IV | 77 | 97,4% (3) | 98,7% (3) |
| Bv-AVE-PC (5) [64] | RTSC | IIB + masa tumoral voluminosa, IIIB, IV | 587 | 92,1 % (3) | 99,3 % (3) |
| N-AVD (6) [60] | Ninguno | III, IV | 489 en total (120, edad 12–17 años) | SSP: 94 % (1) | 99 % (1) |
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
En el Cuadro 10 se resumen los resultados de los abordajes de tratamiento para los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, algunos de los cuales consisten en una cirugía sola para la enfermedad completamente resecada y ciclos limitados de quimioterapia con DB-RTCC o sin esta. Dado lo relativamente poco común que resulta este subtipo, la mayoría de los ensayos clínicos se ven limitados por cohortes pequeñas y asignación al tratamiento sin aleatorización.
| Quimioterapia (número de ciclos)a | Radiación (Gy) | Número de pacientes | Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) | Supervivencia (número de años de seguimiento) |
|---|---|---|---|---|
| RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde. | ||||
| aPara obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 6. | ||||
| bLa asignación a recibir radioterapia o a no recibirla se hizo a partir de la respuesta al tratamiento. Estos fueron los resultados del grupo de pacientes de pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular y de tipo histológico de celularidad mixta. | ||||
| cLa asignación se hizo a partir de la respuesta clínica. | ||||
| dExtirpación quirúrgica de ganglio linfático único. | ||||
| eExtirpación de todos los ganglios linfáticos comprometidos. | ||||
| COPP/ABV (4)b [21] | Ninguno | 52 | 96 % (10) | NC |
| RTCC (21) | 35 | 96 % (10) | ||
| CVP (3) [66] | Ninguno | 55 | 74 % (5) | 100 % (5) |
| DBVE (2–4)c [63] | Ninguno | 26 | 94 % (8) | 100 % (8) |
| RTCC (25,5) | ||||
| VAMP (4)c [70] | Ninguno | 26 | 89,4 % (5) | NC |
| RTCC (25) | 6 | 85,7 % (5) | NC | |
| VAMP (4) [61] | RTCC (15–25,5) | 33 | 100 % (10) | 100 % (10) |
| Ningunod [25] | Ningunod | 52 | 77 % (5) | 100 % (5) |
| AV-PC [25] | Ninguno | 124 | 85,5 % (5) | 100 % (5) |
| RTCC (21) | 11 | |||
| Ningunoe [26] | Ninguno | 51 | 67 % (2) | 100 % (2) |
El abordaje terapéutico de los adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin depende de los patrones de derivación comunitarios y las restricciones etarias en los centros oncológicos pediátricos. El abordaje óptimo es debatible.
En los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o riesgo alto, el estándar de atención en prácticas oncológicas para adultos, por lo general, comprende al menos 6 ciclos de quimioterapia ABVD para administrar una dosis acumulada de antraciclinas de 300 mg/m2.[78,79] Para obtener más información, consultar Tratamiento del linfoma de Hodgkin. En los estudios sobre efectos tardíos en la salud de sobrevivientes de cáncer infantil, se observó que el riesgo de miocardiopatía por antraciclinas aumentó de manera exponencial después de la exposición a dosis acumuladas de antraciclinas de 300 mg/m2.[80,81] La necesidad posterior de radiación mediastínica aumenta aún más el riesgo de una variedad de complicaciones cardíacas tardías.[82] Con la finalidad de optimizar el control de la enfermedad y preservar tanto el funcionamiento cardíaco como gonadal, los regímenes pediátricos para la enfermedad de riesgo bajo se caracterizan con mayor frecuencia por un número restringido de ciclos de combinaciones derivadas de ABVD, mientras que los alquilantes y el etopósido se integran en regímenes que contienen antraciclinas para aquellos con enfermedad de riesgo intermedio y riesgo alto.
No se han notificado estudios prospectivos de eficacia o toxicidad en adolescentes o adultos jóvenes tratados con regímenes pediátricos o regímenes para adultos; sin embargo, se han realizado algunos análisis secundarios.[83]
Variables importantes, pero que aún no se han estudiado lo suficiente, complican el abordaje óptimo para adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin. Factores como las características biológicas tumorales, el control de la enfermedad, las necesidades de atención médica de apoyo y la toxicidad a largo plazo en adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin requieren más investigación.
Se debe considerar la participación en un ensayo clínico de los pacientes adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin. Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Dado que los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin presentan excelentes respuestas al tratamiento de primera línea, el tratamiento de segunda línea (de rescate) solo se ha evaluado de forma limitada. Debido al relativamente pequeño número de pacientes en los que fracasa el tratamiento primario, falta una estrategia uniforme de tratamiento de segunda línea para esta población de pacientes.[1]
Los factores pronósticos adversos después de una recaída son los siguientes:[2][Nivel de evidencia C1]
Los niños con recidivas localizadas favorables (≥12 meses después de terminar el tratamiento), cuyo tratamiento original incluyó ciclos reducidos de quimioterapia sola adaptada al riesgo o quimioterapia con dosis bajas de radioterapia de volumen pequeño (terapia de consolidación), tienen una probabilidad alta de lograr una supervivencia a largo plazo después del tratamiento con quimioterapia convencional más intensiva.[6,7]
Las opciones de tratamiento para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento o recidivante son las siguientes:
La quimioterapia es el tratamiento de segunda línea recomendado. La elección de fármacos específicos, la intensidad de la dosis y número de ciclos se determina a partir del tratamiento inicial, las características de la enfermedad en el momento de la progresión o recaída, y la respuesta al tratamiento de segunda línea.
Los fármacos usados solos o en regímenes combinados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil resistente o recidivante son los siguientes:
En ensayos clínicos en curso se procura determinar la toxicidad y eficacia de la combinación de brentuximab vedotina con quimioterapia.
Los tratamientos que bloquean la interacción entre la proteína de muerte programada 1 (PD-1) y sus ligandos han exhibido grados altos de actividad en adultos con linfoma de Hodgkin.
Evidencia (nivolumab):
La FDA aprobó el nivolumab para usarlo en pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico que han tenido una recaída o progresión después de recibir un TCMH autógeno y brentuximab vedotina o 3 o más cursos de tratamiento sistémico que incluyó un TCMH autógeno.[30,33]
Evidencia (pembrolizumab):
La FDA aprobó el pembrolizumab para usarlo en casos de enfermedad resistente al tratamiento o en recaída después de 3 o más líneas de tratamiento.
En ensayos clínicos en curso se procura determinar la toxicidad y eficacia de la combinación de brentuximab vedotina y nivolumab con quimioterapia en pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin o se comparan estos tratamientos.
La quimioterapia mielosupresora con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno es el abordaje recomendado para pacientes que durante el tratamiento presentan enfermedad resistente al tratamiento o su enfermedad recae dentro del año posterior al tratamiento.[8,37-39]; [40,41][Nivel de evidencia C1] Este abordaje también se recomienda para los pacientes que presentan una recidiva con enfermedad diseminada después del primer año de tratamiento o quienes presentan una enfermedad recidivante después de un tratamiento inicial que incluyó quimioterapia multifarmacológica intensiva (alquilantes y antraciclinas) y radioterapia.
Entre las características pronósticas de un desenlace adverso después de un TCMH autógeno, se incluye la enfermedad extraganglionar al momento de la recaída, masa mediastínica voluminosa al momento del trasplante, estadio avanzado al momento de la recaída, enfermedad con resistencia primaria al tratamiento, respuesta deficiente a la quimioterapia y una tomografía con emisión de positrones con resultado positivo antes del TCMH autógeno.[2,43,44,46,52,53]
Para obtener más información acerca de trasplantes, consultar Trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas en pediatría y Trasplante de células madre hematopoyéticas y terapia celular para el cáncer en pediatría.
Para los pacientes que no mejoran tras el TCMH autógeno y los pacientes con enfermedad resistente a la quimioterapia, se ha utilizado el TCMH alogénico con resultados alentadores.[15,42,54] En las investigaciones sobre trasplante alogénico de intensidad reducida para el que generalmente se usa fludarabina o dosis bajas de irradiación corporal total para proporcionar una inmunodepresión no tóxica, se demostraron tasas aceptables de MRT.[55-58]
Para obtener más información acerca de trasplantes, consultar Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en pediatría y Trasplante de células madre hematopoyéticas y terapia celular para el cáncer en pediatría.
La radioterapia dirigida al sitio comprometido (RTSC) en sitios de enfermedad recidivante tal vez mejore el control local si estos sitios no se irradiaron previamente. Por lo general, la RTSC se administra después de dosis altas de quimioterapia y rescate de células madre.[59] Para los pacientes que no responden a la terapia de rescate, es posible que la RTSC sea una consideración apropiada antes de un TCMH.[60,61] La RTSC consolidada es especialmente apropiada en las siguientes situaciones:[1]
Las tasas de rescate para pacientes de linfoma de Hodgkin con resistencia primaria al tratamiento son precarias, incluso con un TCMH autógeno y radiación. Sin embargo, se notificó que la intensificación del tratamiento seguida de consolidación con TCMH proporcionó supervivencia a largo plazo en algunos estudios.
Evidencia (respuesta al tratamiento de linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento):
En un estudio de fase II, los pacientes (mediana de edad 26,5 años) que presentaron recaída o enfermedad resistente al tratamiento luego de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno recibieron brentuximab vedotina, con una tasa de respuesta objetiva del 73 % y una tasa de remisión completa del 34 %. Los pacientes que alcanzaron una remisión completa (n = 34) presentaron una tasa de SG a 3 años del 58 % y una tasa de SSP a 3 años del 73 %. Solo 6 de los 34 pacientes se sometieron a un TCMH alogénico durante la remisión.[24][Nivel de evidencia B4]
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Se publicaron datos preliminares sobre las células T CAR dirigidas a CD30. En un ensayo de fase I/II en 41 adultos con linfoma de Hodgkin con recaídas múltiples o resistente al tratamiento, se administraron células T con CAR dirigido a CD30 después de la linforreducción con bendamustina sola, bendamustina y fludarabina, o ciclofosfamida y fludarabina.[65] Los pacientes tratados habían recibido una mediana de 7 líneas de tratamiento previas, incluso brentuximab, inhibidores de puntos de control y TCMH autógeno y alogénico. La tasa de respuesta general fue del 72 % para los 32 pacientes con enfermedad activa que se sometieron a linforreducción con fludarabina. En todos los pacientes evaluables, la tasa de SSF a 1 año fue del 36 % y la tasa de SG fue del 94 %. Se toleró bien la terapia de células T con CAR dirigido a CD30.
La información en inglés sobre varios ensayos clínicos con terapia de células T con CAR anti-CD30 para los pacientes con linfoma de Hodgkin en recaída se encuentra en el portal de Internet de ClinicalTrials.gov. A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional que en la actualidad recibe inscripciones de pacientes menores de 18 años:
A continuación, se presenta un ejemplo de otro ensayo clínico nacional o institucional en curso:
Los anticuerpos anti–PD-1 que se estudian para usarlos en niños con linfoma de Hodgkin incluyen los siguientes:
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en la niñez y adolescencia tienen riesgo de presentar numerosas complicaciones tardías del tratamiento relacionadas con la radiación, la exposición específica a la quimioterapia y la estadificación quirúrgica.[1,2] Los efectos adversos del tratamiento comprometen las siguientes partes y funciones del cuerpo:
En los últimos 30 a 40 años, el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil cambió extraordinariamente a fin de limitar la exposición a radiación y quimioterapéuticos, como antraciclinas, alquilantes y bleomicina. Cuando se aconseja a pacientes individuales acerca del riesgo de complicaciones específicas del tratamiento, se debe considerar la época del tratamiento.
En este sentido, los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) determinaron la incidencia de problemas de salud graves entre 2996 sobrevivientes a 5 años de linfoma de Hodgkin infantil (media de edad, 35,8 años), compararon los resultados según la época y las estrategias de tratamiento, y estimaron los riesgos relacionados con el tratamiento contemporáneo.[3]
En el Cuadro 11 se resumen los efectos tardíos para la salud observados en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, luego, se presenta una explicación limitada de los efectos tardíos comunes. Para obtener un examen detallado de los efectos tardíos del tratamiento del cáncer en niños y adolescentes, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
| Efectos en la salud | Tratamiento predisponente | Manifestaciones clínicas |
|---|---|---|
| Salud reproductiva | Quimioterapia con alquilantes | Hipogonadismo |
| Irradiación gonadal | Esterilidad | |
| Salud tiroidea | Radiación que afecta la glándula tiroidea | Hipotiroidismo |
| Hipertiroidismo | ||
| Nódulos tiroideos | ||
| Salud cardiovascular | Radiación que afecta las estructuras cardiovasculares | Disfunción ventricular izquierda subclínica |
| Cardiomiopatía | ||
| Pericarditis | ||
| Disfunción de las válvulas cardíacas | ||
| Trastorno de conducción | ||
| Vasculopatía coronaria, carotídea y subclavia | ||
| Infarto del miocardio | ||
| Accidente cerebrovascular | ||
| Quimioterapia con antraciclinas | Disfunción ventricular izquierda subclínica | |
| Cardiomiopatía | ||
| Insuficiencia cardíaca congestiva | ||
| Neoplasias o enfermedad subsiguientes | Quimioterapia con alquilantes | Mielodisplasia o leucemia mieloide aguda |
| Epipodofilotoxinas | Mielodisplasia o leucemia mieloide aguda | |
| Radiación | Neoplasias sólidas benignas y malignas | |
| Quimioterapia con antraciclinas | Cáncer de mama | |
| Salud oral o dental | Cualquier tipo de quimioterapia administrada a pacientes que no alcanzaron su dentición permanente | Desarrollo dental defectuoso (agenesia de diente o raíz, microdoncia, adelgazamiento y acortamiento de raíces, displasia del esmalte) |
| Radiación que afecta la cavidad oral y las glándulas salivales | Disfunción de las glándulas salivales | |
| Xerostomía | ||
| Caries dental acelerada | ||
| Periodontopatía | ||
| Salud pulmonar | Radiación que afecta los pulmones | Disfunción pulmonar subclínica |
| Bleomicina | Fibrosis pulmonar | |
| Salud osteomuscular | Radiación dirigida a los tejidos osteomusculares en cualquier paciente con sistema osteomuscular inmaduro | Deficiencia de crecimiento |
| Glucocorticoesteroides | Deterioro de la densidad mineral ósea | |
| Esclerosis múltiple | ||
| Salud inmunitaria | Esplenectomía | Septicemia fulminante después de la esplenectomía |
Los conceptos importantes relacionados con la toxicidad gonadal masculina comprenden los siguientes:
Para obtener más información, consultar la sección Testículos en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
La producción de hormonas ováricas se vincula con la maduración de los folículos primordiales. Es posible que el agotamiento folicular por quimioterapia con alquilantes afecte tanto la fertilidad como la producción de hormonas ováricas. Debido a la mayor dotación de folículos primordiales, los ovarios de las niñas jóvenes y adolescentes son menos sensibles a los efectos de los alquilantes que los ovarios de las mujeres mayores. En general, las niñas mantienen el funcionamiento ovárico con dosis acumuladas más altas de alquilantes en comparación con el funcionamiento de las células germinativas que mantienen los niños.
Los conceptos importantes relacionados con la toxicidad gonadal femenina comprenden los siguientes:
Para obtener más información, consultar la sección Ovario en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
Las anomalías de la glándula tiroidea, incluso hipotiroidismo, hipertiroidismo y neoplasias tiroideas, se producen en una tasa más alta en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, en comparación con la población general.
El hipotiroidismo se presenta con mayor frecuencia en los 5 primeros años después del tratamiento, pero aparece más de 20 años después del diagnóstico de cáncer.[21]
El riesgo relativo (RR) de cáncer de tiroides es mayor en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (alrededor de 18 veces mayor en la cohorte del CCSS con linfoma de Hodgkin en comparación con la población general).[22] Los factores de riesgo de la presencia de nódulos tiroideos en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin que fueron notificados por el CCSS incluyen un período mayor de 10 años desde el diagnóstico (RR, 4,8; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,0–7,8), sexo femenino (RR, 4,0; IC 95 %, 2,5– 6,7), y dosis de radiación dirigida a la glándula tiroidea de más de 25 Gy (RR, 2,9; IC 95 %, 1,4–6,9).[22] El riesgo absoluto de cáncer de tiroides es relativamente bajo: cerca del 1 % de la cohorte de Hodgkin del CCSS presentó cáncer de tiroides al cabo de una mediana de seguimiento de unos 15 años.[22]
En una cohorte de una sola institución de sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, que incluyó casos de adultos y niños, se observó una incidencia acumulada del 0,26 % para el cáncer de tiroides a los 10 años del diagnóstico, que aumentó hasta casi el 3 % a los 30 años del diagnóstico. En esta cohorte, la relación entre la edad menor de 20 años al momento del diagnóstico del linfoma de Hodgkin y el sexo femenino con el cáncer de tiroides fue apreciable.[24]
Para obtener más información, consultar la sección Glándula tiroidea en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin expuestos a doxorrubicina o radioterapia torácica tienen riesgo de presentar toxicidad cardíaca a largo plazo. Los efectos de la radioterapia torácica son difíciles de separar de los de las antraciclinas porque pocos niños reciben radioterapia torácica sin el uso de estos fármacos. Sin embargo, la patogénesis de la lesión difiere porque la radiación afecta de forma principal la microvasculatura del corazón y las antraciclinas dañan de manera directa a los miocitos.[25-27]
Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil mayores de 50 años presentarán más del doble de la cantidad de enfermedades cardiovasculares crónicas y casi 5 veces el número de enfermedades cardiovasculares más graves (grados 3 a 5), en comparación con los controles comunitarios. Los sobrevivientes también presentarán, en promedio, una afección cardiovascular grave que es posible que ponga en peligro la vida.[28]
La mortalidad cardíaca es más alta en los sobrevivientes adolescentes de linfoma de Hodgkin que en los sobrevivientes adultos jóvenes. Esto se demostró en la cohorte del Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study, con razones estandarizadas de mortalidad (REM) de 10,4 (IC 95 %, 8,1–13,3) para los diagnosticados entre los 15 y 19 años, en comparación con una REM de 2,8 (IC 95 %, 2,3–3,4) en aquellos diagnosticados entre los 35 y 39 años.[29]
Los riesgos cardíacos se relacionan con la cantidad de radiación administrada en diferentes profundidades del corazón, el volumen y las áreas específicas del órgano irradiadas, la dosis total y fraccionada de irradiación, la edad en el momento de la exposición y el período de latencia.
Para obtener más información, consultar la sección Efectos tardíos en el sistema cardiovascular en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
Se publicaron varias series de evaluación de la incidencia de neoplasias subsiguientes en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes.[45-52]; [53][Nivel de evidencia C1] Muchos de los pacientes incluidos en esas series recibieron dosis altas de radioterapia y de regímenes de quimioterapia con alquilantes, que ya no se usan.
Las neoplasias hematológicas malignas subsiguiente (más comúnmente LMA y mielodisplasia) se relacionan con la administración de alquilantes, antraciclinas y etopósido, y exhiben un período breve de latencia (<10 años después del cáncer primario).[56] Este exceso de riesgo se relaciona sobre todo con mielodisplasia y LMA subsiguiente.
La experiencia de un único estudio indica las posibilidad del aumento de neoplasias malignas cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa en estrecha proximidad.[42]
En los ensayos clínicos en los que se administró dexrazoxano para la leucemia infantil, no se observó ningún exceso de riesgo de neoplasias subsiguientes.[42,57,58]
La mielodisplasia y la LMA relacionadas con la quimioterapia son menos prevalentes después de la administración de tratamientos contemporáneos por la restricción de las dosis acumuladas de alquilantes.[59,60]
Entre 1711 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio que recibieron tratamiento con terapia adaptada a la respuesta en el ensayo del Children's Oncology Group (COG) AHOD0031 (NCT00025259) (mediana de seguimiento, 7,3 años), la incidencia acumulada de neoplasias subsiguientes a 10 años fue del 1,3 %, y la incidencia acumulada del síndrome mielodisplásico secundario o LMA fue del 0,2 %. En los 3 casos de LMA secundaria, la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2 años (intervalo, 1,8–2,7 años).[61]
Las neoplasias sólidas suelen comprender las de piel, mama, tiroides, tubo digestivo, pulmón, cabeza y cuello con el aumento del riesgo a medida que aumenta la dosis de radiación.[50,52,62]; [53][Nivel de evidencia C1] El riesgo de un tumor sólido subsiguiente aumenta con el paso del tiempo después del diagnóstico de linfoma de Hodgkin, con una latencia de 20 años o más. Para obtener más información sobre las neoplasias tiroideas subsiguientes, consultar la sección Anomalías tiroideas.
El cáncer de mama es la neoplasia sólida subsiguiente más frecuente relacionada con el tratamiento del linfoma de Hodgkin:
Riesgo de cáncer de mama después de la radioterapia:
Riesgo de cáncer de mama después de la quimioterapia (incluye los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin y otras neoplasias malignas en los niños, adolescentes y adultos jóvenes):
Para obtener más información, consultar la sección Neoplasias subsiguientes en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.
Tratamiento del linfoma de Hodgkin recién diagnosticado en niños y adolescentes
Se añadió texto para indicar que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el brentuximab vedotina en combinación con doxorrubicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida para pacientes pediátricos a partir de 2 años de edad con linfoma de Hodgkin clásico de riesgo alto no tratado previamente.
Se añadió texto para indicar que se evaluó el brentuximab vedotina como tratamiento de consolidación (después de un trasplante de células madres hematopoyéticas [TCMH] autógeno) en 67 pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin en recaída o resistente al tratamiento. La mediana de seguimiento fue de 37 meses, y la tasa de supervivencia sin progresión a 3 años fue del 85 %. Alrededor del 69 % de estos pacientes recibieron brentuximab vedotina en algún momento durante el tratamiento de rescate previo al TCMH, ya fuera como terapia inicial o como terapia de reinducción (se citó a Forlenza et al. como referencia 48).
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