Hay varios tipos de neoplasias de células plasmáticas. Todas estas enfermedades se relacionan con una proteína monoclonal o de mieloma que se conoce como proteína M. Estas enfermedades incluyen la gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI), el plasmocitoma solitario de hueso, el plasmocitoma extramedular y el mieloma múltiple.
Para obtener más información, consultar la sección Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström) en Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B.
Número estimado de casos nuevos y defunciones por mieloma múltiple en los Estados Unidos para 2024:[1]
| Neoplasia de células plasmáticas | Tipo de proteína M | Características patológicas | Cuadro clínico inicial |
|---|---|---|---|
| Ig = inmunoglobulina; GMSI = gammapatía monoclonal de significación indeterminada. | |||
| GMSI | IgG κ o λ; o IgA κ o λ | <10 % de células plasmáticas en la médula ósea | Asintomático, pocos indicios de enfermedad (excepto por la presencia de proteína M) [2] |
| Plasmocitoma solitario de hueso | IgG κ o λ; o IgA κ o λ | Lesión solitaria de hueso; <10 % de células plasmáticas en la médula ósea de sitio no comprometido | Asintomático o sintomático |
| Plasmocitoma extramedular | IgG κ o λ; o IgA κ o λ | Lesión solitaria de tejido blando; se presenta con mayor frecuencia en la nasofaringe, las amígdalas o los senos paranasales. [3] | Asintomático o sintomático |
| Mieloma múltiple | IgG κ o λ; o IgA κ o λ | A menudo múltiples lesiones óseas | Sintomático |
Las células idiotípicas del mieloma se encuentran en la sangre de los pacientes con mieloma en todos los estadios de la enfermedad.[4,5] Por esta razón y cuando el tratamiento está indicado, se debe considerar tratamiento sistémico para todos los pacientes con neoplasias de células plasmáticas sintomáticas. Los pacientes de GMSI o mieloma latente asintomático no necesitan tratamiento inmediato pero se los debe vigilar de cerca para detectar signos de progresión de la enfermedad.
El reto más importante estriba en separar el grupo de pacientes asintomáticos estables que no necesitan tratamiento de los pacientes con mieloma progresivo sintomático que quizás necesiten tratarse de inmediato.[6-8]
Los pacientes con una proteína M en el suero o la orina se evalúan con algunos de los siguientes criterios:
En la mayoría de los pacientes con mieloma, el funcionamiento glomerular normalmente permite que se filtren en la orina solo las proteínas de peso molecular bajo, como las cadenas ligeras. La concentración de proteínas en los túbulos aumenta a medida que se reabsorbe el agua. Esto conduce a la precipitación de proteínas y la formación de cilindros tubulares, que pueden lesionar las células tubulares. En las lesiones tubulares, el trazado electroforético característico muestra un punto máximo pequeño de albúmina y un punto máximo más grande de cadena ligera en la región de globulina; este trazado tubular es habitual en los pacientes con mieloma.
A menudo estos estudios iniciales se comparan después con los valores subsiguientes cuando sea necesario decidir si la enfermedad es estable o progresiva, si responde al tratamiento o empeora.
Los pacientes con gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI) tienen una proteína M en el suero, sin hallazgos de mieloma múltiple, macroglobulinemia, amiloidosis o linfoma, y presentan menos del 10 % de células plasmáticas en la médula ósea.[2,23-25] Los pacientes con mieloma latente tienen características similares, pero a veces presentan más del 10 % de células plasmáticas en la médula ósea.
Estos tipos de pacientes son asintomáticos y no necesitan tratamiento. Sin embargo, los pacientes de GMSI con factores de riesgo de progresión de la enfermedad deben someterse a un seguimiento cuidadoso porque es más probable que presenten mieloma (con mayor frecuencia), amiloidosis, linfoma linfoplasmocítico o leucemia linfocítica crónica. Cuando esto ocurra requerirán tratamiento.[25-27]
Las concentraciones de GMSI en aumento gradual preceden prácticamente todos los casos de mieloma múltiple.[28-30] El riesgo anual de progresión de una GMSI a una neoplasia maligna linfoide o de células plasmáticas oscila entre el 0,5 % al 1,0 % en cohortes poblacionales.[31,32] Este riesgo oscila desde el 2 % hasta más del 20 % en pacientes de riesgo más alto.
Los factores de riesgo que pronostican la progresión de la enfermedad son los siguientes:
En un estudio de cohortes de Suecia, se confirmó que una proporción anormal de CLL en el suero y una concentración sérica alta de proteína monoclonal son factores de riesgo alto.[32] En el estudio, se describió un factor de riesgo adicional de inmunoparesia, que se define como la depresión recíproca de otras clases de Ig (es decir, si un paciente tiene una proteína M IgG κ, la concentración de la IgM y la IgA estarán por debajo de lo normal si hay inmunoparesia). La incorporación de perfiles de expresión génica para evaluar mejor el riesgo está en evaluación clínica.[34]
Las gammapatías monoclonales que causan daño orgánico, en especial al riñón, el corazón o los nervios periféricos, exigen tratamiento inmediato con las mismas estrategias que se usan para las discrasias de células plasmáticas convencionales.[35] Una gammapatía monoclonal que causa insuficiencia renal (por depósitos de anticuerpos o amiloidosis) se considera como gammapatía monoclonal con repercusión renal.[36] El aumento de la creatinina sérica, la disminución de las tasas de filtración glomerular y el aumento de la excreción urinaria de albúmina son parámetros que a veces indican daño renal y se evalúan de manera prospectiva en los pacientes con GMSI de riesgo alto. Aunque el extremo N del propéptido natriurético cerebral es un marcador muy sensible de compromiso amiloide en el corazón, se debe considerar su baja especificidad. Estas pruebas adicionales se incluyen con las concentraciones de proteína M y CLL, así como la proporción de CLL durante el seguimiento de pacientes con GMSI.[37]
En una revisión retrospectiva de 6399 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, 44 pacientes presentaban una GMSI biclonal de tipo IgG o IgA. La tasa de respuesta general del clon de mieloma a la terapia de inducción fue del 93 % en comparación con el 64 % en el clon independiente de la GMSI (P = 0,001).[38][Nivel de evidencia C3] Muchos clones de células plasmáticas de GMSI no respondieron a la terapia disponible para el mieloma; este resultado destaca la necesidad de expectativas más bajas para la respuesta en situaciones en las que la GMSI exige tratamiento debido a daño orgánico específico.
Un paciente tiene un plasmocitoma solitario de hueso si se encuentran los siguientes elementos:
Es posible que se revelen lesiones óseas insospechadas en la IRM que no se detectaron en las radiografías estándar. Las IRM de toda la columna vertebral y la pelvis a veces permiten identificar otras lesiones óseas.[43]
Un paciente tiene un plasmocitoma extramedular si se encuentran los siguientes elementos:
El mieloma múltiple es una neoplasia maligna sistémica de células plasmáticas que por lo general compromete sitios múltiples dentro de la médula ósea y secreta un anticuerpo monoclonal completo o una parte de este.
El mieloma múltiple es muy tratable pero rara vez se cura. La mediana de supervivencia en la era anterior a la quimioterapia era cercana a los 7 meses. Después de la introducción de la quimioterapia, el pronóstico mejoró de manera significativa con una mediana de supervivencia de 24 a 30 meses y una supervivencia a 10 años del 3 %. Se produjeron incluso más mejoras en el pronóstico debido a la introducción de nuevas terapias biológicas y mejores opciones de tratamiento de rescate, con medianas de supervivencia que ahora sobrepasan los 10 años.[47] Los pacientes con leucemia de células plasmáticas o plasmocitomas de tejido blando (a menudo con morfología plasmoblástica) relacionados con el mieloma múltiple tienen desenlaces precarios.[21,48] Se están evaluando las disparidades raciales debido a factores socioeconómicos, factores genéticos, diferencias en la exposición a factores de riesgo y racismo estructural.[49]
El mieloma múltiple se puede curar cuando se presenta como plasmocitoma solitario de hueso o plasmocitoma extramedular. Para obtener más información, consultar las secciones Plasmocitoma solitario de hueso y Plasmocitoma extramedular.
En algunos casos, el mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas provocan una afección que se llama amiloidosis. La amiloidosis primaria a veces produce una disfunción orgánica grave, en especial, en el riñón, el corazón o los nervios periféricos.[50] Los síntomas y signos clínicos son los siguientes:
Para un diagnóstico exacto de la amiloidosis se necesita confirmación histológica de los depósitos de amiloide y caracterización de la proteína amiloidógena mediante microscopía inmunoelectrónica.[51] En una serie de 745 pacientes consecutivos, el 20 % de los pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras no amiloideas (por lo habitual, transtiretina) presentaban una gammapatía monoclonal inofensiva, que indica un riesgo significativo de error de diagnóstico.[51]
Las concentraciones séricas elevadas de troponinas cardíacas, el extremo amínico del péptido natriurético cerebral y las CLL en suero son factores de pronóstico precario.[52,53] Los sistemas de estadificación propuestos para la amiloidosis primaria sistémica que se basan en estas concentraciones séricas exigen confirmación independiente y prospectiva.[52,54] El aumento de las concentraciones séricas de CLL a veces precede durante muchos años el diagnóstico clínico de amiloidosis con amiloide de cadena ligera.[55] La amiloidosis relacionada con una gammapatía monoclonal de IgM es una entidad clínica rara, pero inconfundible, con neuropatía y adenopatía más frecuentes y menos deterioro cardíaco.[56]
El síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel) es una afección paraneoplásica poco frecuente que se relaciona con una discrasia de células plasmáticas en estadio temprano o tardío. El acrónimo describe una constelación de hallazgos, a menudo marcados por polineuropatía, organomegalia (por lo general, esplenomegalia), endocrinopatía, discrasia de células plasmáticas monoclonales y cambios en la piel.[57] Es posible que se identifiquen lesiones escleróticas o líticas en los huesos y linfadenopatía (potencialmente con características histológicas de Castleman). Los informes anecdóticos indican que se lograron remisiones mediante la terapia dirigida del mieloma.[58-62]
No hay un sistema de estadificación aceptado de manera generalizada para la gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI), el plasmocitoma solitario de hueso o el plasmocitoma extramedular. El único sistema de estadificación disponible para las neoplasias de células plasmáticas es el del mieloma múltiple.
El mieloma múltiple se estadifica mediante el cálculo de la masa de células tumorales del mieloma a partir de la cantidad de proteína monoclonal o de mieloma (proteína M) en el suero o la orina, además se usan varios parámetros clínicos, como las concentraciones de hemoglobina y el calcio sérico, el número de lesiones líticas óseas, y la insuficiencia renal. El deterioro del funcionamiento renal empeora el pronóstico independientemente del estadio.[1]
El estadio de la enfermedad en el momento de la presentación inicial es un determinante sólido de la supervivencia, pero tiene poca influencia en la elección del tratamiento porque casi todos los pacientes, salvo los pocos pacientes con tumores solitarios de hueso o plasmocitomas extramedulares, tienen una enfermedad generalizada.
El International Myeloma Working Group (IMWG) estudió a 11 171 pacientes, entre ellos 2901 que recibieron terapia de dosis altas y 8270 que recibieron solo la terapia estándar.[2] El IMWG evaluó a 4445 pacientes con el fin de formular el Revised International Staging System (R-ISS) en el que se incorporaron las concentraciones de lactato-deshidrogenasa (LDH) y los resultados de la hibridación fluorescente in situ de interfase (I-FISH).[3]
De ello, se derivó el International Staging System (ISS) que se presenta a continuación en el Cuadro 2.[2]
| Estadio | Criterios | Mediana de supervivencia (meses) |
|---|---|---|
| I-FISH = hibridación fluorescente in situ de interfase; LDH = lactato-deshidrogenasa; R-ISS = Revised International Staging System. | ||
| I | Microglobulina β-2 <3,5 mg/l y albúmina ≥3,5 g/dl | No se alcanzó |
| II | No es R-ISS I ni III | 83 |
| III | Microglobulina β-2 ≥5,5 mg/l y una LDH alta, o anomalías cromosómicas de riesgo alto en la I-FISH (definidas como el hallazgo de del(17p), translocación t(4;14) o translocación t(14;16)) | 43 |
En las investigaciones clínicas más recientes, se estratifica a los pacientes de mieloma múltiple en grupos de riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo alto a partir de la detección de anomalías genéticas mediante I-FISH.[4-6] (Consultar a continuación el Cuadro 3). Esta estratificación, que se basa en hallazgos citogenéticos, se derivó de análisis retrospectivos y necesita validación prospectiva.[4] Se envían muestras de médula ósea para análisis citogenético y FISH.[6] La leucemia de células plasmáticas (>2–5 % de células plasmáticas circulantes) tiene un pronóstico muy precario.[7-13] Las características citogenéticas adversas coexistentes superan el pronóstico por lo general favorable de la hiperdiploidía.[14]
| Grupo de riesgo | Hallazgos citogenéticos | Características de la enfermedad | Mediana de supervivencia (años) | |
|---|---|---|---|---|
| FISH = hibridación fluorescente in situ; Ig = inmunoglobulina. | ||||
| Riesgo bajo | Cualquiera de los siguientes hallazgos citogenéticos: | Estos pacientes a menudo tienen una enfermedad que expresa gammapatías monoclonales IgG κ y lesiones líticas óseas. | 10–12 [15] | |
| FISH o características citogenéticas que no son consideradas adversas | ||||
| Hiperdiploidía | ||||
| t(11;14) en FISH | ||||
| t(6;14) en FISH | ||||
| Riesgo intermedio | Por lo menos uno de los siguientes criterios, antes considerados perjudiciales, que se han anulado por el uso de regímenes estándar triples o cuádruples:[16] | Estos pacientes a menudo tienen gammapatías monoclonales IgA λ y menos enfermedad ósea. | 5–10 | |
| t(4;14) | ||||
| t(14;16) | ||||
| Riesgo alto | Cualquiera de los siguientes hallazgos citogenéticos: | Estos pacientes tienen enfermedad que expresa gammapatías monoclonales IgA λ (frecuente) y complicaciones esqueléticas (menos frecuente). | <5 para el riesgo alto; <3 para el riesgo extremadamente alto [15] | |
| del17p en FISH | ||||
| t(14;16) en FISH | ||||
| t(4;14) | ||||
| t(14;20) | ||||
| del13 | ||||
| deleción bialélica de TP53 (riesgo extremadamente alto) | ||||
| ganancia de 1q (3 copias), amplificación de 1qp (4 copias, riesgo extremadamente alto), deleción monoalélica (1p32),[17] deleción bialélica (1p32)[17] | ||||
| Leucemia de células plasmáticas | ||||
El reto más importante durante el tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas es separar el grupo de pacientes asintomáticos estables que no necesitan tratamiento inmediato y el grupo de pacientes de mieloma progresivo sintomático que quizás necesiten tratamiento inmediato.[1-3] El mieloma múltiple se debe diferenciar de la gammapatía monoclonal de significación indeterminada y del mieloma latente.
Los pacientes de mieloma múltiple que están asintomáticos, que no tienen ninguna lesión lítica ósea y que tienen un funcionamiento renal normal se pueden observar al inicio sin problemas fuera del contexto de un ensayo clínico.[1,4,5] El aumento de la anemia es el indicador más confiable de progresión.[5] La nueva definición de mieloma latente toma en cuenta los siguientes criterios:[3]
En un ensayo clínico aleatorizado prospectivo, se investigó la función del tratamiento inmediato para pacientes con mieloma múltiple latente de riesgo alto, el 10 % o más de células plasmáticas en la médula y una proteína M de por lo menos 3 g/dl.[6] En este ensayo se asignó al azar a 125 pacientes a recibir lenalidomida y dexametasona, o someterse a observación.
Los pacientes con enfermedad sintomática en estadio avanzado necesitan tratamiento.
El tratamiento a menudo se dirige a reducir la carga de células tumorales y revertir cualquier complicación de la enfermedad (insuficiencia renal, infección, hiperviscosidad o hipercalcemia) mediante un tratamiento médico apropiado. El International Myeloma Working Group (IMWG) publicó criterios nuevos para identificar a pacientes de mieloma activo que necesitan tratamiento.[3] Estos criterios son los siguientes:
Se formularon criterios de respuesta para los pacientes que participan en ensayos clínicos del IMWG.[9] Una respuesta parcial muy buena se define como una reducción del 90 % o más de la proteína monoclonal sérica y una proteína monoclonal en orina de 24 horas inferior a 100 mg. Aunque no se incorporan en los criterios de IMWG, en muchos ensayos se notifica una respuesta casi completa cuando los pacientes tienen menos del 5 % de células plasmáticas en la médula ósea y una cantidad no medible de proteínas monoclonales séricas, pero todavía presentan una inmunofijación positiva en el suero o la orina. El IMWG incorporó a los pacientes con respuesta casi completa en el grupo de respuesta parcial muy buena. Los pacientes que logran una respuesta completa según los criterios del IMWG (inmunofijación negativa, médula limpia y proteínas monoclonales séricas no medibles) a menudo se dice que lograron una respuesta completa rigurosa si las concentraciones y la proporción de cadenas ligeras libres κ/λ vuelven a los intervalos de referencia. La utilidad clínica de estas categorías se debe validar en ensayos clínicos.
Las opciones de tratamiento para los pacientes de mieloma múltiple sintomático se dividen en las siguientes categorías:
El tratamiento depende de la evaluación del grado del daño sistémico de la amiloidosis y la discrasia de células plasmáticas subyacente.[1,2] Una concentración alta y en aumento del extremo N del propéptido natriurético cerebral a veces predice una insuficiencia cardiaca inminente en el entorno de la amiloidosis cardíaca; se debe considerar el tratamiento precoz para estos pacientes.[3]
Las opciones de tratamiento de la amiloidosis relacionada con las neoplasias de células plasmáticas incluyen los siguientes procedimientos:
Como en todas las discrasias de células plasmáticas, se han notificado respuestas en pacientes con todos los mismos regímenes que son activos en el mieloma múltiple.[4-12] En los pacientes con disfunción renal, se deben usar dosis inferiores de lenalidomida o pomalidomida.[13] Los pacientes con amiloidosis responden al daratumumab cuando se administra con otros fármacos activos o sin estos. El daratumumab suele combinarse con otros fármacos que se usan para el mieloma.[14-20] Las respuestas rápidas a la terapia de inducción a veces resultan en una mejora del funcionamiento cardíaco o renal.[21,22]
Evidencia (quimioterapia):
El daratumumab en combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona se considera un régimen estándar para los pacientes que no recibieron tratamiento con anterioridad y que son aptos para recibir este régimen.
En un estudio prospectivo aleatorizado con 100 pacientes de amiloidosis de la cadena ligera de inmunoglobulina, se comparó melfalán y dosis altas de dexametasona versus dosis altas de melfalán y rescate con células madre autógenas.[24] Después de una mediana de seguimiento de 3 años, la mediana de supervivencia general (SG) favoreció al grupo sin trasplante (56,9 vs. 22,2 meses; P = 0,04).[24][Nivel de evidencia A1] La mortalidad relacionada con el trasplante del 24 % en esta serie y en otras series refleja las dificultades que implica el uso de dosis altas de quimioterapia para pacientes de edad avanzada con disfunción orgánica.[24-29] Entre 2007 y 2012, en el International Blood and Marrow Transplant Research Program se identificaron a 800 pacientes con amiloidosis que se sometieron a trasplante autógeno de células madre; la tasa de SG a 5 años fue del 77 % y la mortalidad relacionada con el trasplante fue del 5 %, lo que indica una selección más apropiada de los pacientes para trasplante.[30][Nivel de evidencia C1] De manera similar, en una revisión retrospectiva de 672 pacientes con amiloidosis atendidos de manera consecutiva y que se sometieron a trasplante autógeno de células madre en el transcurso de 20 años, la mortalidad relacionada con el trasplante bajó al 2,4 % entre 2010 y 2016 en comparación con el 8,6 % entre 2003 y 2009, y el 14,5 % entre 1996 y 2002.[31][Nivel de evidencia C2] No se anticipa un ensayo aleatorizado que confirme los beneficios de un trasplante autógeno.[3,32]
En una serie anecdótica se describe el trasplante alogénico de células madre de intensidad completa y de intensidad reducida.[33]
El anticuerpo monoclonal CAEL-101 se une al amiloide asociado a inmunoglobulina para promover la fagocitosis y la eliminación de los depósitos de amiloide.
Este tratamiento no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y se encuentra en evaluación clínica.[34][Nivel de evidencia C3]
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
La opción de tratamiento de la gammapatía monoclonal de significación indeterminada (GMSI) incluye la siguiente pauta:
El mieloma múltiple, otras discrasias de células plasmáticas o el linfoma se presentarán en un 12 % de los pacientes a los 10 años, en un 25 % a los 20 años y en un 30 % a los 25 años.
Todos los pacientes de GMSI por lo general permanecen en observación para detectar aumentos de las concentraciones de proteína monoclonal (M) y la aparición de una discrasia de células plasmáticas. Las concentraciones iniciales más altas de proteína M se correlacionan con un aumento del riesgo de progresión a mieloma múltiple.[1,2] En un informe retrospectivo amplio, el riesgo de progresión a los 20 años fue del 14 % para una concentración inicial de proteína M de 0,5 g/dl o menos; del 25 % para una concentración de 1,5 g/dl; del 41 % para una concentración de 2,0 g/dl; del 49 % para una concentración de 2,5 g/dl y del 64 % para una concentración de 3,0 g/dl.[1]
El tratamiento se difiere hasta que la enfermedad progresa a un estadio con signos y síntomas.
Los pacientes de GMSI o mieloma latente no responden con más frecuencia, no logran remisiones más prolongadas ni tienen una mejor supervivencia si la quimioterapia se comienza temprano cuando todavía están asintomáticos, en lugar de esperar hasta la progresión de la enfermedad para iniciar el tratamiento.[3-6] No se ha demostrado que los tratamientos más nuevos prevengan o demoren la progresión de GMSI a una discrasia de células plasmáticas.[2]
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Para obtener más información, consultar la sección Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström) en Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B.
Las opciones de tratamiento del plasmocitoma solitario de hueso incluyen los siguientes procedimientos:
Cerca del 25 % de los pacientes tiene una proteína M en el suero o la orina que por lo general desaparece después de una radioterapia apropiada dirigida a la lesión lítica.
La tasa de supervivencia a 10 años de los pacientes de plasmocitoma solitario de hueso tratados con radioterapia dirigida a la lesión es de más del 50 % a los 10 años; mucho mejor que la tasa de supervivencia de los pacientes de mieloma múltiple diseminado.[1]
La mayoría de los pacientes padecerá con el tiempo de una enfermedad diseminada y necesitarán quimioterapia. Casi el 50 % de ellos progresará dentro de los 2 años siguientes al diagnóstico.[2,3] Sin embargo, es posible anticipar que los pacientes con paraproteína sérica o proteína de Bence Jones que presentan una desaparición completa de estas proteínas después de la radioterapia, permanezcan libres de enfermedad durante períodos prolongados.[2,4] También es improbable la recaída en los pacientes con un resultado negativo en la citometría de flujo del examen de la médula ósea para determinar la infiltración de células plasmáticas.[5] Los pacientes que progresan a mieloma múltiple tienden a responder bien a la quimioterapia, con una mediana de supervivencia de 63 meses después de la progresión de la enfermedad.[2,4]
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Las opciones de tratamiento del plasmocitoma extramedular incluyen los siguientes procedimientos:
En los pacientes con tumores solitarios de células plasmáticas en los tejidos blandos, que se presentan con mayor frecuencia en las amígdalas, la nasofaringe o los senos paranasales, se deben tomar radiografías esqueléticas, una biopsia de médula ósea (a menudo se obtienen resultados negativos) y una evaluación de la proteína M en el suero y la orina.[1-4]
Alrededor del 25 % de los pacientes presentan una proteína M en el suero o la orina; es frecuente que esta desaparezca después de una radiación adecuada.
El plasmocitoma extramedular es una enfermedad muy curable. Las tasas de supervivencia sin progresión oscilan entre el 70 % y el 87 % después de 10 a 14 años de tratamiento con radioterapia (con resección previa o sin esta).[1,2,5]
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El abordaje inicial del paciente consiste en evaluar los siguientes parámetros:
La selección del tratamiento depende de la edad y el estado general de salud del paciente, los tratamientos anteriores y la presencia de complicaciones de la enfermedad.[6]
A pesar de la introducción de muchos medicamentos nuevos en las últimas dos décadas, todavía no hay un abordaje curativo confirmado.
Es posible implementar un abordaje de conducta expectante para los pacientes con diagnóstico nuevo de una enfermedad de escasa malignidad, que antes se conocía como mieloma latente.[7] Por lo general, estos pacientes son asintomáticos y no tienen lesiones líticas óseas, disfunción renal, hipercalcemia ni anemia significativa. La medición seriada de los parámetros de las paraproteínas sirve para confirmar una enfermedad estable en el transcurso de varios meses o años.[8]
Los pacientes con diagnóstico nuevo que requieren tratamiento se clasifican en dos categorías: 1) pacientes con buena salud aptos para trasplante o 2) pacientes con deterioro de la salud y comorbilidades que no son aptos para trasplante. Los pacientes menores de 65 años por lo general se consideran con buena salud y aptos para trasplante, mientras que los pacientes mayores de 75 años por lo general no se consideran aptos para trasplante. Las comorbilidades y el estado funcional son determinantes importantes en todas las edades, en especial, entre los 65 y 75 años, cuando sirven para decidir la elegibilidad para el trasplante. Hay nomogramas para pacientes geriátricos que sirven para definir la esperanza de vida independiente del diagnóstico de mieloma.[9] La edad, la insuficiencia orgánica, y el riesgo de complicaciones cardiovasculares y trombóticas afectan la elección de las terapias de inducción y la consideración de terapias de consolidación como el trasplante autógeno de células madre. La mayoría de los pacientes también reciben un bisfosfonato o un inhibidor de RANKL para prevenir las complicaciones esqueléticas.[10,11]
El International Myeloma Working Group publicó una guía para el diagnóstico y el abordaje de los pacientes con disfunción renal.[12]
Los pacientes con buena salud que son candidatos para trasplante recibirán quimioterapia de inducción con un abordaje de cuatro fármacos (cuádruple) o de tres fármacos (triple) que incluye bortezomib si no hay un ensayo clínico apropiado. Los regímenes que se usan con mayor frecuencia son los siguientes:
Después de 4 a 8 meses de tratamiento, los pacientes que responden suelen someterse a consolidación con trasplante autógeno de células madre.[16,21] El uso de la consolidación con trasplante autógeno de células madre establecido antes se cuestionó debido a que en un ensayo prospectivo aleatorizado grande no se demostró ningún beneficio en la supervivencia general (SG).[22]Se inicia la terapia de mantenimiento hasta el momento de la recaída.[23-25] En el momento de la recaída, se inician terapias secuenciales con los fármacos que antes fueron eficaces (si el intervalo desde la exposición previa fue >1 año) o con fármacos nuevos que no se han usado antes.
Los pacientes con deterioro del estado de salud que no son candidatos para trasplante recibirán quimioterapia de inducción con un régimen triple (tríada) (como se describió para los pacientes sanos candidatos para trasplante) y el anticuerpo monoclonal dirigido a CD38, daratumumab o una díada y daratumumab, lo que tenga mejor tolerabilidad.[26] La terapia se continúa hasta que se obtiene la respuesta máxima y luego se administra terapia de mantenimiento hasta la recaída.[27] En el momento de la recaída, se administran terapias secuenciales (como se describió para los pacientes con buena salud).
Los pacientes con diagnóstico nuevo de mieloma o en recaída se pueden identificar como de riesgo estándar o riesgo alto a partir de las características citogenéticas, las anormalidades genéticas detectadas mediante hibridación fluorescente in situ y, posiblemente, por el análisis del perfil de expresión genética que está en proceso de estandarización.[28] La leucemia de células plasmáticas en el momento de la presentación, o como una transformación leucémica del mieloma resistente al tratamiento, representa una entidad de riesgo particularmente alto y pronóstico precario.[29-33] La leucemia de células plasmáticas con pronóstico extremadamente precario se define por la presencia de más de un 2 % de células plasmáticas circulantes del tumor en la citometría de flujo.[34] Los pacientes de riesgo más alto son aptos para participar en ensayos clínicos en los que se usan nuevos fármacos desde el inicio o nuevas terapias combinadas de las que se usan ahora para los pacientes en recaída, de acuerdo con el criterio del médico.[35-37] Además de la terapia de inducción, la enfermedad de riesgo alto a veces indica estrategias más intensivas, como el trasplante en tándem o la consideración de un trasplante alogénico de células madre. Es posible administrar terapias de mantenimiento más intensivas para los pacientes con enfermedad de riesgo alto; se usa lenalidomida y bortezomib en lugar de lenalidomida sola a partir de ensayos anteriores en los que se usó talidomida.[38] Estas estrategias más intensivas se han implementado por la respuesta insuficiente a los regímenes estándar y el pronóstico más precario de los pacientes de riesgo alto. A la larga, se necesitarán ensayos aleatorizados prospectivos para establecer las mejoras en los desenlaces con estos nuevos abordajes en los pacientes de riesgo alto.
Es imprescindible hacer pruebas que miden la enfermedad residual medible (ERM) a fin de valorar su eficacia en los ensayos clínicos.[39-42] ¿Estas pruebas fuera del entorno del ensayo producen una mejora clínica significativa en los desenlaces del paciente al informar sobre la selección o la duración del tratamiento? Un resultado negativo para la ERM después de la terapia de inducción (con terapia de consolidación o sin esta) se relaciona con una mejora de la supervivencia sin progresión (SSP) y con una mejora de la SG.[43-51] Si bien la ERM negativa a veces es útil para el diseño de ensayos clínicos, no hay datos que indiquen que este marcador provisional mejore los desenlaces al modificar la terapia posterior. De igual forma, no hay datos que indiquen que la negatividad prolongada de ERM permita reducir la intensidad o interrumpir la terapia de mantenimiento.[52,53]
Los pacientes con mieloma sintomáticos o que necesitan terapia por progresión o hallazgos anormales de laboratorio tendrán que recibir terapia de inducción. Idealmente la terapia de inducción reduce la carga tumoral, produce alivio sintomático y previene futuro daño orgánico específico.
En dos ensayos prospectivos aleatorizados se evaluó el régimen D-VRd para la terapia de inducción de pacientes con buena salud que son candidatos para trasplante.
Se investigó un régimen más intensivo de terapia de inducción, terapia de consolidación y terapia de mantenimiento en pacientes con anomalías citogenéticas de riesgo alto.
En pacientes aptos para trasplante, al inicio se evitan los alquilantes como melfalán para prevenir la toxicidad en las células madre que conlleva riesgo de citopenia, neoplasias malignas secundarias o recolección insuficiente de células madre.[58] El bortezomib se administra por vía subcutánea, lo que ayuda a evitar las neuropatías que son mucho más graves cuando se administra por vía intravenosa.[59-61] Además, el bortezomib se prefiere para los pacientes con insuficiencia renal.[62] Los pacientes que reciben un régimen a base de bortezomib necesitan profilaxis para el herpes zóster (por lo general, con valaciclovir o aciclovir). La lenalidomida se administra por vía oral y aumenta el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar, lo que exige medicación profiláctica adicional.[63,64] Debido a que el metabolismo de la lenalidomida es errático en los pacientes con falla renal, los profesionales clínicos quizás elijan el régimen CyBorD,[19,20] pero esta selección es empírica y no se basa en resultados de ensayos aleatorizados. Para los pacientes sin factores de riesgo adicionales de TVP, es suficiente administrar aspirina (81 mg por día), pero se debe considerar el uso de anticoagulantes más potentes en los pacientes con múltiples factores de riesgo que reciben lenalidomida (o inmunomoduladores similares como pomalidomida o talidomida). Las dosis más bajas de lenalidomida se deben usar en los pacientes con insuficiencia renal.[65]
Las tríadas terapéuticas como VRd y CyBorD se pueden usar en pacientes con estado de salud adecuado y morbilidades concurrentes mínimas. Cuando se considera que las tríadas son muy problemáticas, se pueden usar díadas de bortezomib y dexametasona (Vd) o lenalidomida y dexametasona (Rd) o incluso una tríada como la de VMP, como se describió en la sección de pacientes con buena salud.[15,26] Las opciones de tratamiento han cambiado debido al advenimiento del daratumumab, el anticuerpo monoclonal dirigido a CD38. Esta terapia biológica se ha estudiado con las díadas y tríadas mencionadas en ensayos de fase II y III.
La reacción inmunitaria a la dosis inicial de daratumumab se puede modular al dividir la primera infusión en el transcurso de 2 días o al usar una presentación de administración subcutánea (la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos no ha aprobado este programa o esquema posológico).
Evidencia (trasplante autógeno de médula ósea o de células madre periféricas):
El fracaso del tratamiento convencional para curar el mieloma llevó a los investigadores a probar la eficacia de dosis mucho más altas de fármacos como el melfalán. El descubrimiento de técnicas para recolectar células madre hematopoyéticas de aspirados de médula o de la sangre periférica del paciente, y la infusión de estas células para promover la recuperación hematopoyética hizo posible que los investigadores pudieran probar dosis muy altas de quimioterapia.
A partir de la experiencia al tratar miles de pacientes de esta forma, es posible obtener algunas conclusiones como las siguientes:
Evidencia (trasplante autógeno simple de médula ósea o de células madre periféricas):
Incluso en los ensayos que indican una mejora de la supervivencia no se observaron signos de desaceleración de la tasa de recaída o una meseta que indicara que alguno de estos pacientes se había curado.[25,80-82,93] La función del TCM autógeno ha pasado de ser un procedimiento de consolidación estándar obligatorio para aquellos pacientes suficientemente sanos como para someterse a este tipo de trasplante, a ser una opción terapéutica, como cualquier otra. Este procedimiento ofrece alrededor de una media de 2 años de incremento en la SSP con efectos tóxicos definidos. En los próximos años, la incorporación, eliminación, retraso o incluso reemplazo del TCM autógeno (quizás por células T con receptor quimérico para el antígeno o anticuerpos biespecíficos) será objeto de estudio en ensayos clínicos en curso y futuros. Tal vez el TCM autógeno otorgue un beneficio particular a algunos subgrupos de pacientes. En una revisión retrospectiva con un total de 3538 pacientes de un conjunto de datos del Center of International Blood and Marrow Transplant Research, se observó un beneficio diferencial en los pacientes con una translocación t(11;14).[94] Asimismo, en un metanálisis de solo 4 ensayos clínicos aleatorizados se indicó un beneficio en la SG con el TCM autógeno de primera línea para los pacientes con características citogenéticas de riesgo alto.[92]
Otro abordaje de tratamiento con dosis altas es el uso de dos infusiones consecutivas de terapia de dosis altas con apoyo de células madre (trasplantes en tándem).[95-99]
Evidencia (trasplante autógeno en tándem de médula ósea o de células madre periféricas):
En una revisión de Cochrane de 14 estudios controlados se encontró que ninguno de estos estudios son útiles para las decisiones de tratamiento contemporáneo en cuanto a los trasplantes simples o en tándem.[108] En ninguno de los ensayos se empleó bortezomib o lenalidomida, y la fuerte disminución en el cumplimiento con el segundo trasplante complicó los cálculos del tamaño de la muestra para determinar una potencia estadística suficiente.
Evidencia (trasplante alogénico de médula ósea o de células madre periféricas):
Muchos pacientes no son lo suficientemente jóvenes o sanos como para someterse a estos abordajes intensivos. Se ha demostrado un efecto definido de injerto contra mieloma, incluso con regresión de las recaídas de mieloma después de la infusión de linfocitos de un donante.[109]
Las características de pronóstico favorable incluyeron los siguientes aspectos:
El trasplante alogénico de células madre mielosupresor tiene efectos tóxicos significativos (15 a 40 % de mortalidad), pero la posibilidad de una reacción de injerto contra mieloma potente y posiblemente curativa en una minoría de pacientes tal vez compense la mortalidad alta relacionada con el trasplante.[109-111] En una serie anecdótica de 60 pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre, 6 de los pacientes recayeron entre 6 y 12 años después; esto indica que se presentan recaídas tardías incluso con este tipo de consolidación.[112]
La mortalidad más baja relacionada con el trasplante cuando se usan abordajes no mielosupresores se acompaña de un riesgo de recaída más alto.[111] Desde la introducción de la lenalidomida y el bortezomib, en un ensayo se exploró una comparación de 260 pacientes con donante o sin donante que recibieron trasplante autógeno de células madre versus trasplante autógeno de células madre seguido de trasplante alogénico de células madre no mielosupresor; no se observaron diferencias en la SSP o la SG.[113][Nivel de evidencia C1] Este resultado contrasta con los resultados de dos ensayos previos (antes de la introducción de la lenalidomida y el bortezomib), en los que se indicó una mejora de la SSP y la SG cuando el donante era un hermano.[104,114][Nivel de evidencia C1]
En seis ensayos clínicos se compararon los desenlaces de los pacientes que recibieron trasplante autógeno en tándem con quienes recibieron trasplante autógeno de células madre de intensidad reducida después de un trasplante autógeno. Los pacientes se asignaron a estos últimos tratamientos de acuerdo con la disponibilidad de donantes con HLA compatible. En dos metanálisis de estos datos se observó que, si bien la tasa de remisión completa fue más alta en los pacientes sometidos a trasplante autógeno de células madre de intensidad reducida, la SG fue comparable debido a un aumento de la mortalidad sin recaída con el trasplante alogénico.[106,107][Nivel de evidencia A1] Se notificaron supervivencias a largo plazo esporádicas en pacientes con SMD, LMA, leucemia linfoblástica aguda o leucemia mielomonocítica crónica relacionadas con el tratamiento que recibieron TCM alogénico.[115]
Después de una recaída al cabo de 24 meses del trasplante autógeno de células madre, 174 recibieron terapia de reinducción y se asignaron al azar para recibir dosis altas de melfalán y rescate con trasplante autógeno de células madre o ciclofosfamida oral semanal.[116] Al cabo de una mediana de seguimiento de 52 meses, la mediana de SG fue más alta para el trasplante autógeno de células madre de rescate: 67 meses (IC 95 %, 55–no calculable) versus 52 meses (42–60); CRI, 0,56 (0,35–0,90, P = 0,017).[116,117][Nivel de evidencia A1]
En una revisión retrospectiva de 233 pacientes con mieloma resistente al tratamiento o mieloma en recaída y resistente al tratamiento que se sometieron a un trasplante autógeno de células madre de rescate, el 81 % de los pacientes consiguieron una respuesta parcial (RP) o superior.[118][Nivel de evidencia C3]
Los pacientes de mieloma que responden al tratamiento muestran un descenso progresivo de la proteína M hasta alcanzar una meseta; los tratamientos subsiguientes con dosis convencionales no producen mejoría adicional. Esto condujo a los investigadores a preguntarse durante cuánto tiempo se debe continuar el tratamiento. En ningún ensayo clínico se ha comparado de manera directa un abordaje de consolidación con un abordaje de mantenimiento a fin de evaluar si es mejor para prolongar la remisión y, en última instancia, la supervivencia.[119] En la mayoría de los ensayos se usa uno o ambos.[120,121] En los ensayos de mantenimiento con glucocorticoesteroides [122,123] e interferón, [124] se observaron mejoras muy pequeñas en la duración de la remisión y en la supervivencia, pero con efectos tóxicos que superaron los beneficios. La eficacia y la tolerabilidad de la talidomida, la lenalidomida, el bortezomib y el ixazomib en los ámbitos de inducción y recaída han convertido a estos fármacos en opciones atractivas para los ensayos de mantenimiento.[119]
Evidencia (terapia de mantenimiento [lenalidomida, ixazomib, daratumumab solos o en combinación]):
En todos los ensayos y metanálisis sobre el mantenimiento con lenalidomida, se observó mejora significativa en la SSP, mientras que la SG solo mejoró en un ensayo y un metanálisis, en ambos casos luego de un trasplante autógeno de células madre. En todos estos ensayos se observó un aumento de la mielodisplasia o la leucemia aguda del 3 % al 7 %, lo que coincide con otros estudios de lenalidomida. El aumento del riesgo se observa sobre todo en pacientes con exposición previa a alquilantes. Se usaron dosis diarias de 5 mg a 15 mg de forma continua o con una semana de descanso farmacológico cada mes. El perfil genético quizás permita identificar grupos de pacientes que obtendrían beneficio del mantenimiento con lenalidomida. Entre 556 pacientes del ensayo Myeloma XI (NCT01554852), aquellos con del(1p), del(17p) y t(4;14) tuvieron una mediana de SSP de 57,3 meses con el mantenimiento con lenalidomida y de 10,9 meses con la observación.[133] El ixazomib es una alternativa razonable en los pacientes que no pueden recibir mantenimiento con lenalidomida. La combinación de daratumumab con lenalidomida se está evaluando en el ensayo GRIFFIN.[14] Aunque la terapia de mantenimiento con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona mejoró la SSP cuando se comparó con la lenalidomida sola, los resultados preliminares de efectos tóxicos y eficacia deben ser definitivos antes de implementar este régimen.[132]
Evidencia (terapia de mantenimiento con un inhibidor del proteasoma):
Resumen: después del trasplante autógeno de células madre, a los pacientes se les ofrece terapia de mantenimiento con lenalidomida a partir de los resultados descritos antes de beneficio uniforme para la SSP y beneficio ocasional para la SG . Sin embargo, los efectos tóxicos de corto y largo plazo, así como la toxicidad financiera quizás prevengan la implementación de este abordaje.[136,137] Los pacientes de riesgo alto, en especial aquellos con del(17p) o t(14;16), quizás necesiten terapia de mantenimiento con bortezomib (con lenalidomida o sin esta), pero este abordaje carece de fundamento en evidencia científica y se necesitan ensayos clínicos confirmatorios.[138,139]
La enfermedad ósea por mieloma es consecuencia del aumento en la actividad osteoclástica; los fármacos que inhiben los osteoclastos son un componente importante del tratamiento del mieloma.[11] Los bisfosfonatos pamidronato y zoledronato se usan más a menudo por infusión intravenosa, pero el denosumab (inhibidor del anticuerpo monoclonal RANKL), administrado por vía subcutánea también es eficaz, en especial cuando hay disfunción renal que impide el uso de bisfosfonatos.[10,11]
Evidencia (zoledronato):
Evidencia (pamidronato):
Evidencia (denosumab):
A diferencia de los bisfosfonatos, el mecanismo de acción reversible del denosumab a veces da como resultado fracturas si se lo discontinúa, sin embargo esta preocupación teórica para los pacientes con mieloma quizás se atenúe con la terapia de mantenimiento continua.[153]
Las lesiones líticas de la columna vertebral por lo general exigen irradiación si se presentan alguna de las siguientes situaciones:
El dolor de espalda por osteoporosis y fracturas pequeñas por compresión de las vértebras responde mejor a la quimioterapia.
La radiación extensa dirigida a la columna vertebral o a los huesos largos para la osteoporosis difusa puede conducir a una depresión prolongada de la hematopoyesis y casi nunca se recomienda.[155]
Los bisfosfonatos resultan útiles para demorar o revertir la osteopenia que es común en los pacientes con mieloma.[150]
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Las recaídas ocurren en casi todos los pacientes después de la terapia de inducción, la consolidación con trasplante de células madre (TCM) autógeno y la terapia de mantenimiento. Algunos pacientes responden mal o su enfermedad progresa durante la terapia inicial. La estrategia general es administrar terapias nuevas secuenciales según sea necesario. En pacientes con buena salud, la respuesta que se obtiene con una terapia de reinducción se puede consolidar con un TCM autógeno o un TCM alogénico en algunos casos. A veces, cuando la recaída ocurre 1 o más años después de la terapia inicial, es posible administrar los mismos fármacos por segunda vez.
Un subgrupo de pacientes que no responden a la quimioterapia de inducción, tienen una enfermedad estable y un pronóstico de supervivencia tan bueno como el de los pacientes que responden.[1,2] Cuando se demuestra que la enfermedad es estable, estos tipos de pacientes pueden interrumpir el tratamiento hasta que el mieloma empieza a progresar otra vez. Otros pacientes con mieloma primario resistente al tratamiento y enfermedad progresiva necesitan un cambio de tratamiento. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del mieloma múltiple.
Para los pacientes que responden al tratamiento inicial, la tasa de crecimiento del mieloma, medida por el tiempo de duplicación de la proteína monoclonal o de mieloma, aumenta progresivamente con cada recaída subsiguiente y la duración de las remisiones cada vez es más corta. El funcionamiento de la médula ósea se torna cada vez más comprometido a medida que los pacientes presentan pancitopenia y entran en una fase resistente al tratamiento; en ocasiones, hay desdiferenciación de las células del mieloma y se presentan plasmocitomas extramedulares. Las células del mieloma a veces todavía son sensibles a la quimioterapia, pero la tasa de proliferación nueva durante la recaída es tan rápida que no se observa una mejoría progresiva.
Según se necesite, es posible administrar combinaciones farmacológicas o fármacos en monoterapia. El objetivo es evitar síntomas y consecuencias adversas de la enfermedad en recaída. Sin embargo, es posible retrasar el inicio de la terapia si la progresión de la enfermedad es lenta y el estado funcional es bueno.
Las opciones de tratamiento para el mieloma múltiple en recaída o resistente al tratamiento son las siguientes:
El daratumumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a CD38 y se puede administrar por vía oral solo, pero a menudo se combina con otros fármacos. A pesar de que se administra como una infusión, la formulación subcutánea tiene una eficacia similar y menos efectos adversos.[3]
Evidencia (daratumumab):
En todos los ensayos prospectivos aleatorizados hasta la fecha, la adición de daratumumab a otras terapias de combinación activas para el mieloma mejoró la respuesta y la SSP en comparación con el uso de terapias de combinación solas.
El elotuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido a SLAMF7 (molécula de activación de la señalización linfocítica F7).
Evidencia (elotuzumab):
El isatuximab es un anticuerpo monoclonal anti CD38.
Evidencia (isatuximab):
No hay datos en los que se comparen los fármacos dirigidos a CD38 isatuximab y daratumumab. Tampoco hay datos que indiquen que el isatuximab es eficaz en pacientes con enfermedad resistente al daratumumab.
El bortezomib es el primer inhibidor del proteasoma que se administra por vía subcutánea cada semana durante 3 de cada 4 semanas; se prefiere la vía subcutánea a la vía intravenosa (IV) porque causa menos neuropatía y no hay pérdida de la sensibilidad.[17-19] El hígado metaboliza y elimina el bortezomib, el cual es activo y con buena tolerabilidad en pacientes con alteración del funcionamiento renal.[20,21] Más de 6 meses después de que se completa la terapia de inducción con bortezomib, se puede administrar de nuevo y produce una tasa de respuesta general del 40 %, de acuerdo con un metanálisis de 23 estudios de fase II.[22][Nivel de evidencia C3]
Evidencia (bortezomib):
El carfilzomib es un inhibidor del proteasoma de segunda generación que se administra de forma IV (a diferencia de la vía subcutánea del bortezomib). En la mayoría de los estudios se emplea una administración 2 veces a la semana, pero la administración una vez a la semana parece ser igual de eficaz e inocua.[26]
Evidencia (carfilzomib):
El ixazomib es un inhibidor del proteasoma de segunda generación que se administra por vía oral cada semana durante 3 de cada 4 semanas.
Evidencia (ixazomib):
La terapia de células T con receptor quimérico para el antígeno (CAR) es una terapia celular que se usa para el mieloma resistente al tratamiento o con recaídas múltiples. Esta terapia consiste en la transducción de células T autógenas con un antígeno de maduración de células B (BCMA). Esta terapia ha demostrado una tasa de remisión completa del 50 % al 65 % y una mediana de SSP de 18 a 20 meses en pacientes de series no aleatorizadas muy específicas.[37-43][Nivel de evidencia C3] A partir de las respuestas duraderas de estas series no aleatorizadas, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó el idecabtagén vicleucel y el ciltacabtagén autoleucel (cilta-cel), que son productos de células T con CAR dirigido a BCMA, para usarlos en pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento después de cuatro o más líneas de tratamiento que incluyeran lenalidomida o pomalidomida, bortezomib y anticuerpos monoclonales anti-CD38.[44] En una revisión del abordaje de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico de moderados a graves, se indica la administración urgente de corticosteroides y la atención hospitalaria de apoyo.[45] Se han estado investigando otras dianas moleculares y abordajes clínicos más amplios,[37,46][Nivel de evidencia C3] incluso después de las terapias no celulares anti-BCMA previas.
Evidencia (terapias de células T con CAR):
La terapia de células T con CAR es una opción razonable para los pacientes con enfermedad resistente a la lenalidomida después de 1 o 3 líneas de tratamiento previas. Sin embargo, la aprobación de la FDA para la terapia de células T con CAR todavía exige cuatro líneas de tratamiento previo.[44]
Los anticuerpos biespecíficos se dirigen tanto a CD3, que está en la superficie de células T, como a BCMA o GPRC5D (miembro D del grupo 5 de la familia C del receptor acoplado a proteína G), que estan ambos concentrados en la superficie de las células de mieloma.[44,48]
Teclistamab es un anticuerpo biespecífico de redirección de células T.
Evidencia (teclistamab):
El talquetamab es un anticuerpo biespecífico de redirección de células T que se dirige a GPRC5D, un receptor con expresión alta en las células plasmáticas, y a CD3.
Evidencia (talquetamab):
El elranatamab es un anticuerpo biespecífico de dirección de células T que tiene afinidad por BCMA y CD3.
Evidencia (elranatamab):
Resumen: Los pacientes con mieloma que han recibido antes por lo menos cuatro líneas de terapia y que están presentando una respuesta lenta suelen derivarse para recibir terapia de células T con CAR porque el retraso en la fabricación del producto es menos problemático y el periodo durante el cual reciben el tratamiento es fijo y a corto plazo, lo que permite un periodo prolongado libre de tratamiento después de obtener la respuesta.[44] Los pacientes que presentan una recaída rápida quizás obtengan beneficio de recibir un anticuerpo biespecífico comercializado que produce tasas de respuesta y durabilidad de respuesta similares, pero este abordaje tiene el inconveniente de que exige terapia continuada.[44] La elección del anticuerpo biespecífico no se puede basar en ningún indicio clínico por la falta de ensayos comparativos. Sin embargo, es lógico usar de manera secuencial productos que se dirijan a diferentes dianas.
La pomalidomida es un inmunomodulador de tercera generación . Se relaciona con mieloinhibición y aumento de la incidencia de episodios tromboembólicos, como lo hace la lenalidomida y la talidomida (lo que exige tromboprofilaxis por lo menos con aspirina), pero produce muy poca neuropatía periférica en comparación con otros fármacos.
Evidencia (pomalidomida):
La lenalidomida es un inmunomodulador de segunda generación relacionada con el aumento de la incidencia de episodios tromboembólicos como lo hace la pomalidomida y la talidomida (lo que exige tromboprofilaxis por lo menos con aspirina), mielodepresión (más que la pomalidomida) y neuropatía (menos que la talidomida, pero más que la pomalidomida).[56-60]
En un metanálisis con 3254 pacientes de 7 ensayos aleatorizados, se observó que la lenalidomida se relacionó con aumento del riesgo de segundas neoplasias malignas hematológicas (3,1 % en pacientes que recibieron lenalidomida vs. 1,4 % en aquellos que no recibieron este medicamento; CRI, 3,8; IC 95 %, 1,15–12,62; P = 0,029).[61] Este riesgo se limitó a la combinación de lenalidomida y melfalán (CRI, 4,86; IC 95 %, 2,79–8,46; P = 0,0001) pero no fue mayor que para la lenalidomida con ciclofosfamida ni dexametasona.[61] En una revisión retrospectiva de casi 4000 pacientes con recaída o enfermedad resistente al tratamiento que recibieron lenalidomida en 11 ensayos clínicos, se indicó un aumento de la incidencia de cánceres de piel no melanoma.[62]
Como resultado de una depuración renal predominante, es necesario reducir las dosis de lenalidomida en los pacientes con deterioro del funcionamiento renal (depuración de creatinina, 30–50: 10 mg por día; depuración de creatinina, <30: 15 mg cada dos días y; diálisis, 15 mg el día posterior al de la diálisis).[63] En ensayos no controlados se agregó claritromicina (500 mg 2 veces por día) a la lenalidomida y la dexametasona, y se indicó un aumento de las tasas de respuesta.[64] Se necesitan estudios controlados para establecer el valor de este abordaje.
Evidencia (lenalidomida):
La talidomida es un inmunomodulador de primera generación que no se usa a menudo porque produce sedación y estreñimiento, neuropatía grave potencialmente debilitante y efectos trombogénicos (que exigen el uso de tromboprofilaxis).[67,68] Este fármaco produce muy poca mieloinhibición.
La talidomida se usa de manera tardía en el curso de la enfermedad, cuando fallaron otras opciones y a veces se logran respuestas duraderas.[69] Es posible evitar la sedación importante, el estreñimiento y la neuropatía al usar dosis bajas (50 mg por vía oral cada día). Se necesita tromboprofilaxis con aspirina, warfarina o una heparina de bajo peso molecular; la elección del tratamiento depende de los factores de riesgo preexistentes.[60]
Evidencia (talidomida):
Regímenes:
Evidencia (quimioterapia):
La quimioterapia sola se ha usado para obtener remisiones clínicas después de agotar la mayoría de los regímenes nuevos, esto mejora el estado funcional lo que a la larga quizás permita el uso subsiguiente de otras terapias en investigación en ensayos clínicos.
El selinexor es un inhibidor selectivo de compuestos de exportación nuclear que bloquea la exportina 1 (que activa las proteínas supresoras de tumores), inhibe el factor nuclear κB y reduce la traducción del mRNA de la oncoproteína.
Evidencia (selinexor):
El selinexor produce efectos adversos significativos, como náuseas, vómitos, fatiga, diarrea, pérdida de peso, disminución del apetito y citopenias. Estos efectos adversos se confirmaron en un estudio retrospectivo de tipo descriptivo con 437 pacientes que participaron en ensayos clínicos enfocados en apoyo médico intensivo.[83]
El venetoclax es un inhibidor de BCL-2 selectivo que induce la apoptosis de las células de mieloma, en especial, cuando hay t(11;14) con expresión de concentraciones altas de BCL-2.
Evidencia (venetoclax):
Si bien las mutaciones activadoras de BRAF casi nunca se encuentran en pacientes con diagnóstico nuevo de mieloma, estas mutaciones se observan en la enfermedad con recaídas múltiples. Un grupo de 12 pacientes con una mutación BRAF V600E que recibieron encorafenib y binimetinib presentaron una tasa de respuesta general del 83,3 %, una mediana de SSP de 5,6 meses y una tasa de SG del 55 % a los 24 meses.[86][Nivel de evidencia C3]
La dosis de dexametasona se ha evaluado en dos ensayos prospectivos aleatorizados.
A partir de estos ensayos, en todos los ensayos clínicos en curso y en los regímenes vigentes se usan dosis bajas de dexametasona en combinación con otros fármacos: 40 mg de dexametasona (oral o IV) semanal en pacientes con buen estado de salud o 20 mg (oral o IV) en pacientes con estado de salud deteriorado y con riesgo alto de complicaciones.
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Los miembros del Consejo editorial del PDQ® sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas y el mieloma múltiple. Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que han ayudado a conformar la comprensión actual sobre las opciones de tratamiento para las neoplasias de células plasmáticas y el mieloma múltiple. A continuación, se indican las secciones del resumen en las que se citaron las referencias.
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Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.
Información sobre los estadios de las neoplasias de células plasmáticas
Se revisó el Cuadro 3, Grupos de riesgo del mieloma múltiple (se citó a Davies et al. y Khot como referencias 15 y 16, respectivamente).
Aspectos generales de las opciones de tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas
Se revisó la lista de opciones de tratamiento para los pacientes de mieloma múltiple sintomático para añadir prevención de infecciones, que incluye vacunación, profilaxis antimicrobiana y reemplazo de inmunoglobulinas (en un subgrupo pequeño de pacientes), según las directrices de consenso del International Myeloma Working Group (se citó a Raje et al. como referencia 10).
Tratamiento del mieloma múltiple
Se revisó la subsección Pacientes con buena salud que son candidatos para trasplante.
Se añadió texto para indicar que el perfil genético quizás permita identificar grupos de pacientes que obtendrían beneficio del mantenimiento con lenalidomida. Entre 556 pacientes del ensayo Myeloma XI, aquellos con del(1p), del(17p) y t(4;14) tuvieron una mediana de SSP de 57,3 meses con el mantenimiento con lenalidomida y de 10,9 meses con observación (se citó a Panopoulou et al. como referencia 133).
Tratamiento del mieloma múltiple en recaída o resistente al tratamiento
Se revisó texto sobre los resultados del estudio ELOQUENT-2 donde se comparó el elotuzumab y la lenalidomida con lenalidomida y dexametasona en 646 pacientes con melanoma en recaída o resistente al tratamiento (se citó a Dimopoulos et al. como referencia 14).
Se agregó texto para indicar que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó el idecabtagén vicleucel y el ciltacabtagén autoleucel, que son productos de células T con receptor quimérico para el antígeno (CAR) dirigido al antígeno de maduración de células B, para usarlos en pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento después de cuatro o más líneas de tratamiento que incluyen lenalidomida o pomalidomida, bortezomib y un anticuerpo monoclonal anti-CD38 (se citó a Holstein et al. como referencia 44).
Se revisó texto para indicar que la terapia de células T con CAR es una opción razonable para los pacientes con enfermedad resistente a la lenalidomida después de 1 o 3 líneas de tratamiento previas. Sin embargo, la aprobación de la FDA para la terapia de células T con CAR todavía exige cuatro líneas de tratamiento previo.
Se añadió la sección nueva Terapia con anticuerpos biespecíficos.
Se añadió la sección nueva Inhibidores de BRAF/MEK.
El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este resumen del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.
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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de las neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple). Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/mieloma-multiple/pro/tratamiento-mieloma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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Según la solidez de la evidencia, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar para justificar decisiones sobre reembolsos de seguros. Para obtener más información sobre la cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer en Cancer.gov/espanol.
Para obtener más información sobre las opciones para comunicarse con el NCI, incluso la dirección de correo electrónico, el número telefónico o el chat, consultar la página del Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer.