El cáncer de hígado (cáncer hepático) es una neoplasia maligna infrecuente en niños y adolescentes que se divide en los siguientes dos subgrupos histológicos principales:
Otros tipos histológicos menos comunes son los siguientes:
Los tumores de hígado son infrecuentes en la niñez. El diagnóstico a veces presenta un reto; en parte, debido a la falta de consenso respecto a un sistema de clasificación. Una revisión histopatológica central sistemática de estos tumores realizada como parte de protocolos terapéuticos colaborativos pediátricos, permitió identificar subtipos histológicos asociados con manifestaciones clínicas específicas. Como resultado, las características histopatológicas se incorporaron en los protocolos del Children’s Oncology Group (COG) y, en los Estados Unidos, son un parámetro de estratificación del riesgo para el tratamiento del paciente.
El COG Liver Tumor Committee patrocinó el International Pathology Symposium en 2011 donde se analizaron las características histopatológicas y la clasificación de los tumores de hígado en pediatría (en especial, el hepatoblastoma) y se formuló una clasificación llamada International Pediatric Liver Tumors Consensus Classification que es de uso obligado para los proyectos colaborativos internacionales. Los resultados de esta clasificación internacional de tumores de hígado en pediatría ya se publicaron.[1] Esta clasificación estandarizada y clínicamente significativa permitirá la integración de nuevos parámetros biológicos y las características genéticas tumorales dentro de un lenguaje patológico común para ayudar a mejorar el tratamiento y los desenlaces de los pacientes en el futuro.
Para obtener información sobre las características histológicas de cada subtipo de cáncer de hígado infantil, consultar las siguientes secciones:
Tradicionalmente, los 4 grupos principales que estudian este tema (el International Childhood Liver Tumors Strategy Group [antes conocido como Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique–Epithelial Liver Tumor Study Group (SIOPEL)], el Children's Oncology Group [COG], la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [Society for Paediatric Oncology and Haematology] y el Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumors) usaban diferentes categorías de estratificación del riesgo, lo que dificultaba la comparación transcontinental de los resultados. Ahora, todos los grupos están usando el sistema de agrupación PRE-Treatment EXTent of tumor (PRETEXT) como parte de la estratificación del riesgo.
El objetivo principal del tratamiento de los pacientes con cáncer de hígado es la extirpación quirúrgica del tumor primario. Por lo tanto, la agrupación por riesgo depende en gran medida de factores determinados con imágenes que están relacionados con una resección quirúrgica inocua del tumor, así como de la agrupación PRETEXT. Estos hallazgos de las imágenes incluyen la sección o secciones del hígado afectadas por el tumor y otros hallazgos, denominados factores de anotación, que inciden en la toma de decisiones quirúrgicas y en el pronóstico.
La estratificación del riesgo de los niños con hepatoblastoma depende del uso de imágenes transversales de calidad alta. Para obtener las imágenes, se usan la tomografía trifásica computarizada (sin contraste, arterial y venosa) o las imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste. La IRM con gadoxetato disódico, un fármaco a base de gadolinio que los hepatocitos absorben y excretan preferentemente, se usa cada vez más y puede mejorar la detección de la enfermedad multifocal.[1]
Los sistemas de agrupación por imágenes que se usan para definir radiológicamente la extensión del compromiso tumoral en el hígado son los siguientes:
PRETEXT se usa en los principales grupos de ensayos multicéntricos como componente central de los esquemas de estratificación del riesgo que definen el tratamiento del hepatoblastoma. PRETEXT se basa en la estructura anatómica de Couinaud de 8 segmentos del hígado evaluados en imágenes transversales.
El sistema PRETEXT divide el hígado en 4 partes llamadas secciones. El lóbulo izquierdo del hígado se compone de una sección lateral (segmentos de Couinaud I, II y III) y una sección medial (segmento IV), mientras que el lóbulo derecho se compone de una sección anterior (segmentos V y VIII) y una sección posterior (segmentos VI y VII); (consultar la Figura 1). Los grupos PRETEXT fueron ideados por SIOPEL para su primer ensayo, SIOPEL-1,[2] Y revisado para el ensayo SIOPEL-3 en 2007.[3]
La asignación al grupo PRETEXT I, II, III, o IV se determina por el número de secciones del hígado sin compromiso. La clasificación PRETEXT se complementa con los factores de anotación. Los factores de anotación incluyen hallazgos que son importantes para el tratamiento quirúrgico e indicios de extensión tumoral fuera del parénquima de las secciones principales del hígado, incluso la enfermedad metastásica. Para obtener una descripción detallada de los grupos PRETEXT, consultar el Cuadro 1. Para obtener descripciones de los factores de anotación, consultar el Cuadro 2.
Los factores de anotación identifican el grado de compromiso tumoral de los vasos principales y su efecto en el flujo venoso de entrada y salida, que es información esencial para el cirujano y puede afectar los desenlaces quirúrgicos. El COG y los principales centros de cirugía hepática en los Estados Unidos usaban diferentes definiciones del compromiso vascular macroscópico en comparación con las definiciones de SIOPEL que se usaban en Europa. Estas diferencias se han resuelto y las nuevas definiciones se están utilizando en un ensayo internacional que comenzó en 2018.[4]
Si bien PRETEXT se usa para predecir la resecabilidad del tumor, tiene limitaciones. Es difícil diferenciar la invasión real más allá del borde anatómico de una sección hepática determinada de la compresión y el desplazamiento causados por el tumor; sobre todo, en el momento del diagnóstico. Además, en ocasiones es difícil distinguir entre la coartación vascular y el compromiso vascular, en especial si no se usa la imagen adecuada. La asignación al grupo PRETEXT tiene un grado moderado de variabilidad entre observadores. En un informe publicado en 2005 con datos del estudio SIOPEL-1, el grupo preoperatorio PRETEXT se alineó con los hallazgos patológicos posoperatorios solo el 51 % de las veces, con sobreestadificación en el 37 % de los pacientes y subestadificación en el 12 % de los pacientes.[5]
Debido a que es difícil distinguir la asignación al grupo PRETEXT, la revisión central de las imágenes es de suma importancia y se suele hacer en todos los ensayos clínicos importantes. Para los pacientes que no participan en ensayos clínicos, se debe considerar la revisión radiológica experta en los casos cuestionables cuya asignación al grupo PRETEXT afecta la elección del tratamiento.
Grupos PRETEXT y POSTTEXT | Definición | Imagen | |
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aAdaptación de Roebuck et al.[3] | |||
I | Compromiso de 1 sola sección; 3 secciones adyacentes sin tumor. |
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II | Compromiso de 1 o 2 secciones; 2 secciones adyacentes sin tumor. |
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III | Compromiso de 2 o 3 secciones; 1 sección adyacente sin tumor. |
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IV | Compromiso de 4 secciones. |
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Factores de anotación | Definición | ||
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TC = tomografía computarizada; IRM = imágenes por resonancia magnética; UH = unidad de Hounsfield. | |||
aAdaptación de Roebuck et al.[3] | |||
bSe publicaron detalles adicionales que describen los factores de anotación.[4] | |||
Vb | Compromiso venoso: compromiso vascular de la vena cava retrohepática o compromiso de las 3 venas hepáticas principales (derecha, media e izquierda). | ||
V0 | Tumor a menos de 1 cm del vaso. | ||
V1 | Tumor adyacente al vaso. | ||
V2 | Tumor que comprime o distorsiona el vaso. | ||
V3 | Crecimiento tumoral infiltrante, atrapamiento vascular o trombo. | ||
Pb | Compromiso portal: compromiso vascular de la vena porta principal o de ambas venas portas, derecha e izquierda. | ||
P0 | Tumor a menos de 1 cm del vaso. | ||
P1 | Tumor adyacente a la vena porta principal, las venas portas derecha e izquierda o la bifurcación de la vena porta. | ||
P2 | Tumor que comprime la vena porta principal, las venas portas derecha e izquierda o la bifurcación de la vena porta. | ||
P3 | Crecimiento tumoral infiltrante, atrapamiento vascular (>50 % o >180 grados) o trombo intravascular en la vena porta principal, las venas portas derecha e izquierda o la bifurcación de la vena porta. | ||
Eb | Diseminación extrahepática de la enfermedad. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios: | ||
E1 | Tumor que cruza los límites o los planos tisulares. | ||
E2 | Tumor rodeado de tejido normal en más de 180 grados. | ||
E3 | Presencia de nódulos peritoneales (que no son ganglios linfáticos); al menos 1 nódulo ≥10 mm o 2 nódulos ≥5 mm. | ||
Mb | Metástasis a distancia. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios: | ||
M1 | 1 nódulo pulmonar no calcificado de diámetro ≥5 mm. | ||
M2 | 2 o más nódulos no calcificados, cada uno de diámetro ≥3 mm. | ||
M3 | Enfermedad metastásica confirmada mediante estudio patológico. | ||
C | Tumor que compromete el lóbulo caudado. | ||
F | Multifocalidad: 2 o más tumores hepáticos aislados con tejido hepático intermedio normal. | ||
Nb | Metástasis ganglionares. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios: | ||
N1 | Ganglio linfático con un diámetro de eje corto >1 cm. | ||
N2 | Ganglio linfático portocavo con un diámetro de eje corto >1,5 cm. | ||
N3 | Ganglio linfático esférico con pérdida del hilio graso. | ||
Rb | Ruptura del tumor. Líquido libre en el abdomen o la pelvis con uno o más de los siguientes signos de hemorragia: | ||
R1 | Complejidad interna o tabicaciones que separan el líquido. | ||
R2 | Se observa líquido de alta densidad en la TC (>25 UH). | ||
R3 | Se observan imágenes características de sangre o de productos de degradación de la sangre en la IRM. | ||
R4 | Se observa líquido heterogéneo con partículas ecogénicas en la ecografía. | ||
R5 | Cápsula tumoral con anomalía visible o células tumorales en el líquido peritoneal o ruptura diagnosticada mediante estudio patológico en pacientes que se sometieron a una resección inicial. |
El grupo POSTTEXT se determina después de que los pacientes reciben quimioterapia. La respuesta más alta a la quimioterapia, medida como disminución en el tamaño del tumor y la concentración de alfafetoproteína (AFP), se produce después de los 2 primeros ciclos de quimioterapia.[6,7] Además, en un estudio en el que se evaluó la resecabilidad quirúrgica después de 2 versus 4 ciclos de quimioterapia, se observó que muchos tumores se pueden ser resecar después de 2 ciclos.[6]
El sistema de estadificación de Evans y del COG, basado en los hallazgos operatorios y la resecabilidad quirúrgica, se utilizó durante muchos años en los Estados Unidos para agrupar y determinar el tratamiento de los niños con cáncer de hígado (consultar el Cuadro 3).[8-10] En la actualidad, se utilizan otros sistemas de estratificación del riesgo para clasificar a los pacientes y determinar la estrategia de tratamiento. Para obtener más información, consultar el Cuadro 5.
Estadio quirúrgico de Evans | Definición |
---|---|
Estadio I | El tumor se resecó por completo. |
Estadio II | Queda tumor residual microscópico después de la resección. |
Estadio III | No hay metástasis a distancia y se presenta al menos una de las siguientes situaciones: 1) El tumor es irresecable, o se extirpó pero quedan residuos tumorales macroscópicos; 2) hay compromiso de ganglios linfáticos extrahepáticos. |
Estadio IV | Hay metástasis a distancia, con independencia del grado de compromiso hepático. |
Muchas de las mejoras en la supervivencia del cáncer infantil se lograron con el uso de tratamientos nuevos en los que se intentó superar el mejor tratamiento disponible ya aceptado. Los ensayos clínicos de pediatría se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. Es posible realizar esta comparación en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo que se compara con los resultados obtenidos antes con el tratamiento estándar.
Debido a que el cáncer en los niños es relativamente poco frecuente, todos los niños con cáncer de hígado se consideran aptos para participar en un ensayo clínico siempre que esté disponible. Para determinar y poner en práctica un tratamiento óptimo, es necesario que la planificación esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles.[1]
Históricamente, la resección quirúrgica completa del tumor primario ha sido esencial para la curación de los tumores malignos de hígado en los niños.[2-6]; [7][Nivel de evidencia C1] Este abordaje sigue siendo el objetivo de los procedimientos quirúrgicos definitivos, que a menudo se combinan con quimioterapia. El cirujano realiza una resección hepática muy sofisticada en niños y adolescentes con tumores hepáticos primarios después de confirmar el diagnóstico mediante los estudios patológicos de las secciones congeladas intraoperatorias. La resección quirúrgica completa es importante para todos los tumores de hígado, en especial para los carcinomas hepatocelulares debido a que no se dispone de quimioterapia curativa. En los pacientes con hepatoblastoma avanzado, las complicaciones posoperatorias se relacionan con un empeoramiento de la supervivencia general (SG).[8]
Las tres opciones quirúrgicas para tratar el cáncer primario de hígado en pediatría son las siguientes:
La decisión sobre qué método quirúrgico usar (por ejemplo, hepatectomía parcial, resección amplia o trasplante) depende de muchos factores como los siguientes:
Determinar el momento oportuno del abordaje quirúrgico es de suma importancia. Por esta razón, los cirujanos con experiencia en resecciones quirúrgicas hepáticas y trasplantes en el ámbito pediátrico participan desde el inicio en la toma de decisiones para determinar el momento oportuno y el alcance de la resección.
La participación temprana, de manera preferente en el momento del diagnóstico, de un cirujano pediatra experto en cirugía hepática es importante, en especial, en pacientes de los grupos PRETEXT III o IV o quienes tienen compromiso de los vasos hepáticos mayores (factores de anotación de compromiso V [venoso] o P [portal]).[9] Aunque inicialmente se pensó que el compromiso vascular era una contraindicación para la resección, los cirujanos hepáticos con bastante experiencia son capaces de resecar el tumor de manera exitosa y pueden evitar un trasplante.[10-12]; [13][Nivel de evidencia C1] Los pacientes con compromiso vascular y tumores que el experto en cirugía pediátrica consideró no resecables se deben derivar a un centro de trasplante para su evaluación a fin de evitar retrasos innecesarios en la evaluación y la lista de pacientes para trasplante.
Es posible que una ecografía intraoperatoria permita delinear aún más la extensión y localización del tumor, y de esta manera incidir en el abordaje intraoperatorio.[14] Además se ha utilizado una infusión preoperatoria de verde de indocianina, una sustancia fluoroactiva que se concentra en el hígado y se acumula en los tumores hepáticos anormales, con el fin de proporcionar una orientación visual intraoperatoria de la ubicación del tumor y para evaluar la proximidad a los márgenes quirúrgicos.[15,16]
Si se determina que el tumor es irresecable, se deben considerar las medidas para reducir el tamaño del tumor de manera que sea posible una resección quirúrgica completa. Estas medidas incluyen la quimioterapia intravenosa preoperatoria, la quimioterapia transarterial o la terapia radiactiva transarterial. Estos esfuerzos se deben coordinar de manera minuciosa con el equipo de cirugía para facilitar la planificación de la resección. El uso prolongado de quimioterapia en ocasiones conduce a retrasos innecesarios y, en casos poco frecuentes, a la progresión tumoral. Si un equipo quirúrgico experimentado logra extirpar todo el tumor, es posible que se necesite menos quimioterapia posoperatoria. Se debe evitar la resección incompleta porque los pacientes que se someten a trasplantes de rescate de tumores resecados de forma incompleta tienen un desenlace inferior en comparación con los pacientes que se someten a trasplante como tratamiento quirúrgico primario.[17][Nivel de evidencia C1] Es fundamental realizar la cirugía adecuada en el momento de la resección.
El abordaje que usa el Children's Oncology Group (COG) en los ensayos clínicos de América del Norte es llevar a cabo una cirugía al inicio cuando se puede lograr una resección completa con una hemihepatectomía simple en la que se obtengan márgenes sin compromiso tumoral. En el ensayo AHEP0731 (NCT00980460) del COG se analizó el uso de PRETEXT y POSTEXT para determinar el abordaje quirúrgico óptimo y el momento oportuno de la cirugía. La agrupación por imágenes POSTTEXT se realizó después de 2 y 4 ciclos de quimioterapia para determinar el momento óptimo para la cirugía definitiva.[6,18] Para obtener más información, consultar la sección Estratificación tumoral por imágenes y estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil.
Los trasplantes de hígado son muy útiles para el tratamiento de niños con tumores hepáticos irresecables.[19]; [20-22][Nivel de evidencia C1] En una revisión de la experiencia mundial se documentó una tasa de supervivencia posterior al trasplante de un 70 % a un 80 % para niños con hepatoblastomas.[17,23-25] La invasión vascular intravenosa, el compromiso ganglionar y la diseminación extrahepática adyacente, no tuvieron un efecto adverso importante en los desenlaces. Es posible que la quimioterapia adyuvante después del trasplante disminuya el riesgo de recidiva tumoral, pero su uso no se ha estudiado de manera definitiva en un ensayo clínico aleatorizado.[26]
Evidencia (trasplante ortotópico de hígado):
La aplicación de los criterios de Milán para la selección hecha por la UNOS de los receptores de hígados de donantes fallecidos es objeto de controversia.[31,32] Los criterios de Milán para el trasplante de hígado se aplican a adultos con cirrosis y carcinoma hepatocelular. Estos criterios no son útiles para niños y adolescentes con carcinoma hepatocelular; sobre todo, en aquellos sin cirrosis.
La cirrosis es un factor de riesgo subyacente para el carcinoma hepatocelular en niños que presentan ciertas enfermedades o afecciones. Estas enfermedades incluyen, entre otras, la hepatitis B perinatal, la tirosinemia hepatorrenal, la colestasis intrahepática familiar progresiva, una glucogenosis y el síndrome de Alagille. Las mejoras en la metodología de detección han permitido identificar y tratar de forma temprana algunas de estas afecciones, así como hacer el seguimiento para detectar el carcinoma hepatocelular. Sin embargo, debido a lo precario del pronóstico de los pacientes con carcinoma hepatocelular, se debe considerar el trasplante de hígado cuando el paciente tiene enfermedades o afecciones asociadas con hallazgos tempranos de cirrosis, antes de que se presente una insuficiencia hepática o una neoplasia maligna en el hígado.[33]
El trasplante de hígado de donante vivo como tratamiento de una neoplasia maligna de hígado es más común durante la niñez y el desenlace es similar al de un trasplante de hígado cadavérico.[34,35] En los pacientes con carcinoma hepatocelular, la invasión vascular macroscópica, las metástasis a distancia, el compromiso ganglionar, el tamaño del tumor y el sexo masculino fueron factores significativos de riesgo de recidiva. En un informe, 33 pacientes con hepatoblastoma y 10 pacientes con carcinoma hepatocelular se trataron con trasplantes de hígado de donante vivo. En los pacientes con hepatoblastoma, la tasa de SG a 5 años fue del 87,4 % y la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue del 75,8 %. Las tasas de SG y SSC a 5 años fueron del 75,4 % en los pacientes con carcinoma hepatocelular. La presencia de invasión de la vena renal se relacionó con un aumento de la incidencia de recidiva y muerte (P = 0,28).[36][Nivel de evidencia C1]
A menudo, se recomienda la resección quirúrgica para la enfermedad metastásica, pero la tasa de cura en niños con hepatoblastoma no se ha determinado por completo. La resección de las metástasis se puede hacer en áreas de enfermedad localmente invasiva (por ejemplo, diafragma) y en metástasis encefálicas aisladas. La resección de las metástasis pulmonares se debe considerar si el número de metástasis es bajo.[37-40] En un estudio realizado en los Estados Unidos de 38 pacientes que tenían metástasis pulmonares en el momento del diagnóstico, solo 9 pacientes se sometieron a resección quirúrgica. El momento de la resección pulmonar en relación con la resección definitiva del tumor primario varió (2 pacientes antes, 5 pacientes de modo simultáneo y 2 pacientes después de la resección primaria). De los 9 pacientes, 8 sobrevivieron. De 20 niños con recaída restringida a los pulmones, todos los pacientes recibieron quimioterapia de rescate, 8 pacientes se sometieron a toracotomía y metastasectomía pulmonar, y 5 pacientes se sometieron a toracotomía y biopsia. De los 13 pacientes que se sometieron a cirugía, solo 4 sobrevivieron a largo plazo, 2 de ellos presentaban enfermedad en estadio I, y 2 enfermedad en estadio IV.[39]
La ablación por radiofrecuencia también se ha utilizado para tratar el hepatoblastoma oligometastático cuando los pacientes prefieren evitar la metastasectomía quirúrgica.[41][Nivel de evidencia C1]
Los regímenes quimioterapéuticos utilizados para el tratamiento del hepatoblastoma y el carcinoma hepatocelular se describen en sus respectivas secciones. La quimioterapia ha tenido mucho más éxito en el tratamiento del hepatoblastoma que en el tratamiento del carcinoma hepatocelular.[6,28,42] Para obtener más información, consultar las secciones Tratamiento del hepatoblastoma y Tratamiento del carcinoma hepatocelular.
El estándar de atención en los Estados Unidos es la quimioterapia preoperatoria cuando el tumor es irresecable y la quimioterapia posoperatoria después de la resección completa, incluso cuando se haya administrado quimioterapia preoperatoria.[43] Se ha demostrado que el tratamiento con quimioterapia preoperatoria beneficia a los niños con hepatoblastoma; sin embargo, el uso de quimioterapia posoperatoria después de la resección quirúrgica definitiva o un trasplante de hígado no se ha investigado en estudios aleatorizados.
La radioterapia, incluso en combinación con la quimioterapia, no ha curado a niños con tumores hepáticos irresecables. Sin embargo, en un estudio de 154 pacientes con hepatoblastoma, se observó que algunos pacientes tal vez no necesiten radioterapia o una segunda resección de márgenes con compromiso tumoral incluso cuando la resección del hepatoblastoma haya sido incompleta y se observe tumor residual microscópico.[44] Aunque no hay una indicación estándar, la radioterapia quizás desempeñe una función en el tratamiento de los pacientes con hepatoblastomas que se resecaron de forma incompleta.[45] La radioterapia corporal estereotáctica es una alternativa de tratamiento segura y eficaz que se ha utilizado con éxito en pacientes adultos con carcinoma hepatocelular que no pueden someterse a ablación o resección hepática.[46] Este método de radioterapia altamente conformada, cuando está disponible, se puede considerar de manera individual en niños con carcinoma hepatocelular.
Los siguientes son otros abordajes de tratamiento:
El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres infantiles. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:
Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1,3,4] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
La incidencia anual de hepatoblastoma en los Estados Unidos aumentó (más del doble), de 0,8 (1975–1983) a 2,0 (2018) casos por millón personas de 19 años o menos.[1-3] Se desconoce la causa de este incremento, pero quizás contribuya el aumento de la supervivencia de lactantes prematuros con muy bajo peso al nacer, lo que se sabe que está relacionado con el hepatoblastoma.[4] En Japón, el riesgo de hepatoblastoma en los niños que pesaron menos de 1000 g al nacer es 15 veces mayor que el riesgo en los niños con peso normal al nacer.[5] Otros datos han confirmado la incidencia alta de hepatoblastoma en lactantes prematuros con peso muy bajo al nacer.[6] Los intentos de identificar factores relacionados con el tratamiento de los lactantes nacidos prematuramente no han revelado ninguna causa indicativa del aumento de la incidencia de hepatoblastoma.[4]
La edad de presentación del cáncer de hígado en la niñez se relaciona con el subtipo histológico del tumor. Por lo general, los hepatoblastomas se presentan antes de los 3 años de edad, y cerca del 90 % de los tumores malignos de hígado en niños de 4 años o menos son hepatoblastomas.[7]
Las afecciones relacionadas con un aumento del riesgo de hepatoblastoma se describen en el Cuadro 4.
Trastornos relacionados | Hallazgos clínicos |
---|---|
Síndrome de Aicardi [8] | Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de Aicardi. |
Síndrome de Beckwith-Wiedemann [9,10] | Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihiperplasia. |
Poliposis adenomatosa familiar [11-13] | Para obtener más información, consultar la sección Poliposis adenomatosa familiar. |
Enfermedades por almacenamiento de glucógeno I–IV [14] | Los síntomas varían según el trastorno. |
Lactantes con bajo peso al nacer [4-6,15,16] | Neonatos prematuros y neonatos pequeños para la edad gestacional. |
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel [17] | Macroglosia, macrosomía, anomalías renales y esqueléticas, y aumento de riesgo de tumor de Wilms. |
Trisomía 18 y otras trisomías [18] | Trisomía 18: Microcefalia y micrognatia, puños cerrados con dedos superpuestos y retraso del desarrollo. La mayoría de los pacientes (>90 %) mueren durante el primer año de vida. |
Se presume que el síndrome de Aicardi es una afección ligada al cromosoma X que se presenta exclusivamente en mujeres, lo que lleva a la hipótesis de que un gen mutado en el cromosoma X es mortal en varones. El síndrome se define, de manera clásica, como la presencia de agenesia del cuerpo calloso, laguna coriorretiniana y espasmos infantiles, con una facies característica. A menudo se encuentran otras alteraciones encefálicas, oculares y costovertebrales.[8]
La incidencia de hepatoblastoma aumenta de 1000 a 10 000 veces en lactantes y niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann.[10,19] El riesgo de hepatoblastoma también aumenta en los pacientes con hemihiperplasia (antes llamada hemihipertrofia), una afección que produce asimetría entre el lado derecho e izquierdo del cuerpo cuando una parte del cuerpo crece más rápido de lo normal.[20,21]
La causa más común del síndrome de Beckwith-Wiedemann son cambios epigenéticos y en este caso el síndrome es esporádico. En ocasiones, también obedece a mutaciones genéticas y en este caso el síndrome es familiar. Cualquiera de estos mecanismos se relaciona con un aumento de la incidencia de tumores embrionarios, como el tumor de Wilms y el hepatoblastoma.[10] La expresión de ambos alelos de IGFR2 y el consiguiente aumento de la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) se han relacionado con la macrosomía y los tumores embrionarios observados en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann.[10,22] Los tipos de tumores embrionarios relacionados con el síndrome de Beckwith-Wiedemann esporádico a menudo exhiben cambios somáticos en el locus del síndrome de Beckwith-Wiedemann y en el IGF-2.[23,24] Las características genéticas de los tumores en niños con hemihiperplasia no se han definido con claridad.
Para identificar neoplasias malignas abdominales en estadio temprano, todos los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann o hemihiperplasia aislada se someten a exámenes de detección regulares para muchos tipos de tumores mediante ecografía abdominal.[21] La detección con pruebas de las concentraciones de alfafetoproteína (AFP) también ha sido muy útil para la detección temprana del hepatoblastoma en estos niños.[25] Debido a que los hepatoblastomas que se descubren temprano son pequeños, el tratamiento puede reducir al mínimo el uso de la terapia adyuvante después de la cirugía.[19] Sin embargo, en una recopilación cuidadosa de datos publicados sobre 1370 niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann evaluado mediante epigenotipo se demostró que la prevalencia del hepatoblastoma fue del 4,7 % en aquellos con síndrome de Beckwith-Wiedemann causado por disomía uniparental paterna del cromosoma 11p15, de menos del 1 % en quienes tenían dos tipos de alteraciones en regiones de control de impronta, y ausente en quienes presentaban una mutación en CDKN1C.[26] Los autores recomendaron que solo los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann causado por una disomía uniparental se sometieran a exámenes de detección del hepatoblastoma mediante ecografía abdominal y análisis de las concentraciones de AFP cada 3 meses desde los 3 meses hasta los 5 años de edad.
Existe una relación entre el hepatoblastoma y la poliposis adenomatosa familiar (PAF). El riesgo de hepatoblastoma es 800 veces mayor en los niños de familias portadoras de una variante patógena del gen APC. La detección del hepatoblastoma en familias con PAF mediante ecografías y pruebas de las concentraciones de AFP es polémica porque se notificó que el hepatoblastoma se presenta en menos de un 1 % de los miembros de estas familias con PAF.[11-13,27] Sin embargo, en un estudio de 50 niños con presunto hepatoblastoma esporádico evaluados de manera consecutiva, se notificó que 5 niños (10 %) tenían mutaciones de la línea germinal en APC.[27]
La evidencia actual no permiten descartar la posibilidad de que la predisposición al hepatoblastoma se limite a un subconjunto específico de mutaciones en APC. En otro estudio de niños con hepatoblastoma, se observó un predominio de la mutación en la región 5' del gen, pero algunos pacientes presentaron mutaciones más cercanas a la región 3'.[28] En este estudio preliminar se proporciona evidencia de que quizás sea apropiado hacer exámenes de detección de mutaciones en APC y cáncer de colon en niños con hepatoblastoma.
Los hepatoblastomas infantiles que no tienen mutaciones de la línea germinal en APC tampoco tienen mutaciones somáticas en el gen APC; sin embargo, a menudo los hepatoblastomas tienen mutaciones en el gen CTNNB1, cuya función está estrechamente relacionada con el gen APC.[29]
En una publicación de la American Association for Cancer Research, se indicó que todos los niños con más de un 1 % de riesgo de hepatoblastoma se deben someter a exámenes de detección. Esto incluye a pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, hemihiperplasia, síndrome de Simpson-Golabi-Behmel y trisomía 18. Los exámenes de detección con ecografía abdominal y pruebas de AFP se hacen cada 3 meses desde el nacimiento (o diagnóstico) hasta los 4 años, lo que identificará entre el 90 % al 95 % de los hepatoblastomas que se presentan en estos niños.[30]
Los hallazgos genómicos relacionados con el hepatoblastoma son los siguientes:
La expresión génica y el perfil epigenético se han usado para identificar los subtipos biológicos de hepatoblastoma y para evaluar la importancia pronóstica de cada uno.[33,36,37,40]
La delimitación de las aplicaciones clínicas de los métodos para obtener el perfil genómico, transcriptómico y epigenómico con el fin de clasificar el riesgo en pacientes con hepatoblastoma exige una validación independiente, que es uno de los objetivos del Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT [NCT03017326]).
Siempre se indica una biopsia para asegurar el diagnóstico de un tumor hepático en pediatría, excepto por alguna de las siguientes circunstancias:
Los marcadores tumorales AFP y GCH-β son útiles para el diagnóstico y tratamiento de los tumores hepáticos. Si bien la AFP está elevada en la mayoría de los niños con neoplasias hepáticas malignas, no es patognomónica de un tumor hepático maligno.[42] La concentración de AFP puede elevarse con un tumor benigno o un tumor sólido maligno. En neonatos es normal que la concentración de la AFP esté muy elevada sin que sea a causa de un tumor, dicha concentración disminuye de manera progresiva después del nacimiento. La semivida de la AFP es de 5 a 7 días, y alrededor del primer año de vida debe estar en el intervalo normal de menos de 10 ng/ml.[43,44] Las concentraciones de GCH-ß a veces también están elevadas en el hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular, lo que lleva a precocidad isosexual en los niños varones.[45,46]
La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años para los niños con hepatoblastoma es del 70 %.[47,48] Los neonatos con hepatoblastoma tienen desenlaces comparables a los niños mayores de hasta 5 años de edad.[49]
Un grupo de colaboración integrado por 4 grupos de estudio (International Childhood Liver Tumors Strategy Group [SIOPEL], Children's Oncology Group [COG], Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [GPOH], y Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor [JPLT]), se denominó Children's Hepatic Tumor International Collaboration (CHIC). El grupo CHIC analizó la supervivencia en una base de datos colaborativa de 1605 pacientes con hepatoblastoma tratados en 8 ensayos clínicos multicéntricos separados, con revisión central de todas las imágenes tumorales y de la información histológica detallada.[50] En todos los resultados del estudio internacional se incluyeron los pacientes sometidos a trasplante ortotópico de hígado.[51]
Las tasas de supervivencia a 5 años, con independencia de los factores de anotación, fueron las siguientes:
Cuando se examinó cada factor de anotación por separado, sin tener en cuenta el grupo PRETEXT u otros factores de anotación de cada paciente, las tasas de SG a 5 años fueron las siguientes:
Para obtener más información sobre la agrupación de PRETEXT y los factores de anotación, consultar la sección Definiciones de los grupos PRETEXT y POSTTEXT.
Pronóstico del hepatoblastoma según el estadio quirúrgico de Evans. Los protocolos de estudio actuales utilizan la estadificación PRETEXT para determinar el pronóstico. El pronóstico histórico, que se basaba en el estadio de Evans, se indica a continuación. Para obtener más información, consultar la sección Estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil (histórica).
Cerca del 20 % al 30 % de los niños con hepatoblastoma tienen una enfermedad en estadio l o II. El pronóstico varía según el subtipo de hepatoblastoma:
Cerca del 50 % al 70 % de los niños con hepatoblastoma tienen una enfermedad en estadio III. La tasa de SG a 3 y 5 años para los niños con hepatoblastoma en estadio III es inferior al 70 %.[52,53]
Cerca del 10 % al 20 % de los niños con hepatoblastoma tienen una enfermedad en estadio IV. La tasa de SG a 3 y 5 años para los niños con hepatoblastoma en estadio IV varía bastante, desde un 20 % hasta cerca de un 60 %, según los informes publicados.[52,53,56-59] El estadio IV posquirúrgico es equivalente a cualquier grupo PRETEXT con un factor de anotación M.[50,60,61]
Los grupo de estudio de cáncer infantil, de manera individual, han intentado definir la importancia relativa de varios factores pronósticos presentes en el momento del diagnóstico y en respuesta al tratamiento.[62,63] El grupo de estudio CHIC combinó de forma retrospectiva los datos de 8 ensayos clínicos (n = 1605) realizados entre 1988 y 2010. Este grupo publicó un análisis univariado del efecto en la supervivencia sin complicaciones (SSC) de los factores clínicos de pronóstico presentes en el momento del diagnóstico.[50,64] El análisis confirmó muchos de los factores adversos estadísticamente significativos que se describen a continuación:[50]
Por el contrario, en los estudios SIOPEL-2 y 3, los lactantes menores de 6 meses presentaron grupos de PRETEXT, factores de anotación y desenlaces similares a los de los niños mayores sometidos al mismo tratamiento.[66][Nivel de evidencia C1]
En el estudio CHIC, el sexo, la prematuridad, el peso al nacer y el síndrome de Beckwith-Wiedemann no tuvieron efecto en la SSC.[50]
Se publicó un análisis multivariante de estos factores pronósticos para ayudar a formular una nueva clasificación de grupos de riesgo para el hepatoblastoma.[64] Esta clasificación se utilizó para generar un esquema de estratificación del riesgo que se utilizará en ensayos clínicos internacionales. Para obtener más información, consultar la sección Modelo internacional de clasificación del riesgo.
En otros estudios se observaron los siguientes factores que afectan el pronóstico:
Quimioterapia. La quimioterapia suele reducir el tamaño y la extensión del hepatoblastoma, lo que permite una resección completa.[53,56,67-69] La respuesta favorable del tumor primario a la quimioterapia, definida como una disminución del 30 % del tamaño tumoral según los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) o una disminución del 90 % o más en las concentraciones de la AFP, predijo la resecabilidad del tumor. A su vez, esta respuesta favorable predijo la SG en todos los grupos de riesgo CHIC tratados con quimioterapia neoadyuvante en el ensayo clínico nacional japonés JPLT-2.[70][Nivel de evidencia B4]
Cirugía. La cura del hepatoblastoma exige la resección macroscópica del tumor. La mayoría de los hepatoblastomas son unifocales, por lo tanto, la resección suele ser posible. Si se extirpa por completo un hepatoblastoma, la mayoría de los pacientes sobreviven. Sin embargo, debido a compromiso vascular o de otro tipo, menos de un tercio de los pacientes tienen lesiones susceptibles de resección completa en el momento del diagnóstico.[50] Es de vital importancia que un niño con probable hepatoblastoma sea evaluado por un cirujano pediátrico con experiencia en los métodos de resección hepática extrema con reconstrucción vascular. El niño también debe tener acceso a un programa de trasplante de hígado. Para los tumores en estadio avanzado, el tratamiento quirúrgico del hepatoblastoma es un procedimiento complicado. Las complicaciones posoperatorias en los pacientes de riesgo alto disminuyen la tasa de SG.[71]
Trasplante ortotópico de hígado. El trasplante ortotópico de hígado es otra opción de tratamiento para los pacientes cuyo tumor permanece irresecable después de la quimioterapia preoperatoria;[51,72] sin embargo, la presencia de tumor residual microscópico en el margen quirúrgico no impide un desenlace favorable.[73,74] Esto puede ser el resultado de los otros ciclos de quimioterapia que se administran antes o después de la resección.[67,68,73]
Para obtener más información sobre los desenlaces relacionados con regímenes quimioterapéuticos específicos, consultar el Cuadro 6.
El 90 % de los niños con hepatoblastoma y dos tercios de los niños con carcinoma hepatocelular exhiben concentraciones elevadas del marcador tumoral sérico AFP; este marcador aumenta en forma paralela al grado de actividad de la enfermedad. Las concentraciones de AFP en el momento del diagnóstico y la tasa de disminución de estas durante el tratamiento se comparan con un intervalo normal ajustado por edad. La ausencia de una disminución significativa en las concentraciones de AFP durante el tratamiento en ocasiones predice una respuesta precaria al tratamiento.[75] En un estudio exploratorio de 34 niños con hepatoblastoma, la tasa de disminución de la AFP y el volumen tumoral, pero no las mediciones RECIST I, después de 2 ciclos de tratamiento tras el diagnóstico fue predictiva de SSC y SG.[76]
La ausencia de concentraciones elevadas de AFP en el momento del diagnóstico (AFP <100 ng/ml) se presenta en un porcentaje pequeño de niños con hepatoblastoma y parece vincularse con un pronóstico muy precario, del mismo modo que la variante de hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas.[50] Algunas de estas variantes no expresan SMARCB1 y se pueden considerar tumores rabdoides de hígado, que requieren otro tipo de tratamiento. Todos los hepatoblastomas indiferenciados de células pequeñas se someten a pruebas inmunohistoquímicas para determinar la pérdida de expresión de SMARCB1 con el fin de determinar aquellos que se deben tratar como hepatoblastoma versus aquellos que se deben tratar como tumores rabdoides de hígado.[52,55,58,59,77,78]
Las concentraciones de GCH-ß a veces también están elevadas en el hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular, lo que lleva a precocidad isosexual en los niños varones.[45,46]
Para obtener más información, consultar la sección Características histológicas en Hepatoblastoma.
Se han indicado otras variables como factores de pronóstico precario, pero ha sido difícil definir la importancia relativa de su significación pronóstica. En el estudio SIOPEL-1, un análisis multivariante de factores pronósticos luego de una respuesta favorable a la quimioterapia, indicó que solo una variable, PRETEXT, predijo la SG, mientras que la presencia de metástasis y el grupo PRETEXT predijeron la SSC.[77] En un análisis de orden logarítmico de un estudio intergrupal de los Estados Unidos que se hizo desde el momento del diagnóstico, los subtipos histológicos fetal bien diferenciado e indiferenciado de células pequeñas y las concentraciones de AFP menores de 100 ng/ml fueron pronósticos. El grupo PRETEXT fue pronóstico en los pacientes asignados al grupo III, pero no al grupo IV.[52,79] En el estudio CHIC se incorporaron datos detallados de pacientes con hepatoblastoma de múltiples grupos, lo que estableció una base sólida de factores de riesgo.[79]
El hepatoblastoma surge de precursores de hepatocitos que pueden presentar diferente aspecto morfológico, como sigue:[80]
La mayoría de las veces, el tumor se compone de una mezcla de precursores de hepatocitos epiteliales. Cerca del 20 % de los tumores contienen derivados estromales como elementos osteoides, condroides y rabdoides. En ocasiones, se encuentran elementos neuronales, melanocíticos, escamosos y enteroendocrinos. Los siguientes subtipos histológicos tienen importancia clínica:
En un análisis de pacientes con hepatoblastomas resecados al inicio (antes de recibir quimioterapia), se indicó que los pacientes con tumores bien diferenciados de subtipo histológico fetal (antes llamados fetales puros) tienen un pronóstico mejor que los pacientes con una mezcla de componentes embrionarios más primitivos y de división celular rápida, u otros tejidos indiferenciados. En los estudios se notificó lo siguiente.
Por tanto, la resección completa de un hepatoblastoma de subtipo histológico fetal bien diferenciado quizás indique que no se necesita quimioterapia.
El hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas (que conserva SMARCB1) es una variante poco común del hepatoblastoma. Desde el punto de vista histológico, el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas se tipifica por una población difusa de células pequeñas con poco citoplasma que parecen neuroblastos.[83] En la actualidad se reconoce que el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas puede ser difícil de diferenciar del tumor rabdoide maligno de hígado, que en estudios anteriores se combinó con el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas.
El hepatoblastoma de subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas y los tumores rabdoides de hígado se distinguen por las siguientes anomalías características:
Históricamente, se notificó que el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas se presentaba a una edad más temprana (6–10 meses) que otros casos de hepatoblastoma [52,84] y se relacionó con concentraciones de AFP normales para la edad en el momento de la presentación.[55,84] Sin embargo, en un estudio prospectivo del Children's Oncology Group (AHEP0731 [NCT00980460]), la presencia de características histológicas indiferenciadas de células pequeñas no se correlacionó con la edad, el sexo o las concentraciones de AFP en el momento del diagnóstico.[86]
En el ensayo en curso, Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT), se designa cualquier tumor hepático infantil como un tumor rabdoide de hígado si contiene células que carecen de la expresión de SMARCB1. Los pacientes con tumores negativos para SMARCB1, que se presume están relacionados con los tumores rabdoides, tal vez no se incluyan en el ensayo internacional en el que se aborda el tratamiento del hepatoblastoma que incluye el subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas, el carcinoma hepatocelular y las neoplasias malignas hepáticas infantiles sin otra indicación (SAI), pero no el tumor rabdoide de hígado. En este ensayo, se requiere que todos los pacientes con características histológicas compatibles con hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas puro, según la evaluación del patólogo institucional, se sometan a pruebas del gen SMARCB1 por análisis inmunohistoquímico de acuerdo con las prácticas de la institución. Además, la presencia de componentes blastémicos indica que es un hepatoblastoma convencional.[80] Para obtener más información sobre el ensayo AHEP1531, consultar la sección Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hepatoblastoma.
Una característica compartida por el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas y el tumor rabdoide maligno es el pronóstico precario.[52,84,87] Sin embargo, debido a que el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas y el tumor rabdoide de hígado no se discriminaron en estudios anteriores, es posible que algunas de las características pronósticas atribuidas al primero sean en realidad atribuibles en parte al segundo. Los estudios publicados sobre características pronósticas del subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas son los siguientes:
Es posible que los resultados del ensayo CHIC sobre tumores hepáticos infantiles aclaren algunos de los aspectos relacionados con estos hallazgos histológicos y genéticos.
Hay diferencias importantes en la estratificación del riesgo que los grupos de estudio de cáncer infantil usan para determinar el tratamiento, esto dificulta la comparación de los resultados de los distintos tratamientos administrados. En el Cuadro 5 se puede observar la variabilidad en las definiciones de los grupos de riesgo.
COG (AHEP-0731) | SIOPEL (SIOPEL-3, 3HR, 4, 6) | GPOH | JPLT (JPLT-2 y 3) | |
---|---|---|---|---|
AFP = alfafetoproteína; COG = Children's Oncology Group; GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology); JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor; PRETEXT = PRE-Treatment EXTent of disease; SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group. | ||||
aAdaptación de Czauderna et al.[79] | ||||
bPara obtener más información sobre las anotaciones utilizadas en PRETEXT, consultar el Cuadro 2. | ||||
cLas definiciones del COG y PRETEXT sobre el compromiso vascular difieren. | ||||
Riesgo muy bajo | PRETEXT I o II; subtipo histológico fetal bien diferenciado; resección primaria en el momento del diagnóstico | |||
Riesgo bajo o riesgo estándar | PRETEXT I o II de cualquier subtipo histológico con resección primaria en el momento del diagnóstico | PRETEXT I, II o III | PRETEXT I, II, o III | PRETEXT I, II, o III |
Riesgo intermediob | PRETEXT II, III o IV con tumor irresecable en el momento del diagnóstico; o V+c, P+, E+ | PRETEXT IV o cualquier PRETEXT con ruptura del tumor; o N1, P2, P2a, V3, V3a; o multifocal | ||
Riesgo altob | Cualquier PRETEXT con M+; concentración de AFP <100 ng/ml | Cualquier PRETEXT; V+, P+, E+, M+; concentración de AFP <100 ng/ml; ruptura del tumor | Cualquier PRETEXT con V+, E+, P+, M+ o multifocal | Cualquier PRETEXT con M1 o N2; o concentración de AFP <100 ng/ml |
El grupo CHIC formuló un sistema novedoso de estratificación del riesgo para su uso en ensayos clínicos internacionales de acuerdo con las características pronósticas presentes en el momento del diagnóstico. El CHIC uniformó las diferentes definiciones y los sistemas de estadificación utilizados por los grupos de ensayos multicéntricos de cooperación del ámbito pediátrico, a fin de permitir la comparación de estudios dirigidos por grupos heterogéneos en distintos países.[64] Se extrajeron los datos clínicos detallados originales de pacientes de 8 ensayos clínicos publicados donde se hizo revisión central de las imágenes y de los estudios histológicos, y se identificaron factores pronósticos mediante análisis univariante.[50]
Según el análisis univariante inicial de los datos combinados con los patrones tradicionales de tratamiento clínico y los datos de ensayos clínicos grandes previos, se seleccionaron 5 grupos básicos, lo que permitió una estratificación del riesgo aún mayor. En el análisis multivariante posterior que se hizo de acuerdo a estos grupos básicos se definieron los siguientes factores clínicos pronósticos: Grupo PRETEXT (I, II, III o IV), presencia de metástasis (sí o no) y AFP (≤100 ng/ml). Los grupos principales son los siguientes:[64]
Se consultaron otros factores diagnósticos (por ejemplo, la edad) para cada una de las categorías principales, como la presencia de al menos una de las siguientes anotaciones PRETEXT (definidas como VPEFR+, ver Cuadro 2) o AFP menor o igual a 100 ng/ml:[64]
Para los pacientes de los grupos PRETEXT I y II, se añadió una evaluación de la resecabilidad quirúrgica en el momento del diagnóstico. Los pacientes de cada una de las 5 categorías de los grupos básicos se estratificaron en subcategorías a partir de un análisis multivariante de eliminación gradual retrógrada usando otras características del paciente, como la edad y la presencia o ausencia de factores de anotación de PRETEXT (V, P, E, F y R). Cada una de estas subcategorías recibió 1 de 4 designaciones de riesgo (muy bajo, bajo, intermedio o alto). El resultado del análisis multivariante se utilizó para asignar a los pacientes a categorías de riesgo muy bajo, bajo, intermedio y alto, como se observa en la Figura 2. Por ejemplo, el hallazgo de una concentración de AFP de 100 ng/ml a 1000 ng/ml fue significativo solo en pacientes menores de 8 años en el grupo básico de PRETEXT III. El análisis permitirá asignar los grupos de riesgo con pronóstico similar a los grupos de tratamiento apropiados en los próximos protocolos internacionales.[64]
Las opciones de tratamiento del hepatoblastoma recién diagnosticado dependen de los siguientes aspectos:
La quimioterapia a base de cisplatino produjo una tasa de supervivencia de más del 90 % en los niños con enfermedad resecable PRETEXT y POST-Treatment EXTent (POSTTEXT) I y II antes o después de la quimioterapia.[56,58,68]
Los regímenes quimioterapéuticos que se usan para el tratamiento del hepatoblastoma y sus respectivos desenlaces se describen en el Cuadro 6 Para obtener información sobre cada estadio, consultar la sección Estratificación tumoral por imágenes y estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil.
Estudio | Régimen quimioterapéutico | Número de pacientes | Resultados |
---|---|---|---|
AFP = alfafetoproteína; C5V = cisplatino, fluorouracilo (5-FU) y vincristina; CARBO = carboplatino; CCG = Children’s Cancer Group; CDDP = cisplatino; CITA = pirarrubicina y cisplatino; COG = Children's Oncology Group; DOXO = doxorrubicina; SSC = supervivencia sin complicaciones, GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology); H+ = ruptura o hemorragia intraperitoneal; RA = riesgo alto; IFOS = ifosfamida; IPA = ifosfamida, cisplatino y doxorrubicina; ITEC = ifosfamida, pirarrubicina, etopósido, y carboplatino; JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor; RB = riesgo bajo; SN = sin notificación; SG = supervivencia general; PLADO = cisplatino y doxorrubicina; POG = Pediatric Oncology Group; PRETEXT = PRE-Treatment EXTent of disease; SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group; RE = riesgo estándar; SUPERPLADO = cisplatino, doxorrubicina y carboplatino; THP = tetrahidropiranilo y Adriamycin (pirarrubicina); VP = vinorelbina y cisplatino; VPE+ = compromiso venoso, portal y extrahepático; VP16 = etopósido. | |||
aAdaptación de Czauderna et al.,[79] Meyers et al.,[91] y Malogolowkin et al.[92] | |||
bEl estudio se cerró antes de tiempo debido a los desenlaces inferiores en el grupo de CDDP/CARBO. | |||
INT0098 (CCG/POG) 1989–1992 | C5V vs. CDDP/DOXO | Estadios I/II: 50 | SSC/SG a 4 años: |
I/II = 88 %/100 % vs. 96 %/96 % | |||
Estadio III: 83 | III = 60 %/68 % vs. 68 %/71 % | ||
Estadio IV: 40 | IV = 14 %/33 % vs. 37 %/42 % | ||
P9645 (COG)b 1999–2002 | C5V vs. CDDP/CARBO | Estadio III: 38 | SSC/SG a 3 años: |
III/IV: C5V = 60 %/74 %; CDDP/CARBO = 38 %/54 % | |||
Estadio IV: 50 | |||
AHEP0731 (COG) 2010–2014 [93][Nivel de evidencia C1] | RB: C5V (2 ciclos) | RB (estadios I/II): 49 | SSC a 5 años: 88 %; SG a 5 años: 91 % |
HB 94 (GPOH); 1994–1997 | I/II: IFOS/CDDP/DOXO | Estadio I: 27 | SSC/SG a 4 años: |
I = 89 %/96 % | |||
Estadio II: 3 | II = 100 %/100 % | ||
III/IV: IFOS/CDDP/DOXO + VP/CARBO | Estadio III: 25 | III = 68 %/76 % | |
Estadio IV: 14 | IV = 21 %/36 % | ||
HB 99 (GPOH); 1999–2004 | RE: IPA | RE: 58 | SSC/SG a 3 años: |
RE = 90 %/88 % | |||
RA: CARBO/VP16 | RA: 42 | CRI: = 52 %/55 % | |
SIOPEL-2 1994–1998 | RE: PLADO | PRETEXT I: 6 | SSC/SG a 3años: |
RE: 73 %/91 % | |||
PRETEXT II: 36 | |||
PRETEXT III: 25 | |||
RA: CDDP/CARBO/DOXO | PRETEXT IV: 21 | RA: IV = 48 %/61 % | |
Metástasis: 25 | RA: metástasis = 36 %/44 % | ||
SIOPEL-3 1998–2006 | RE: CDDP vs. PLADO | RE: PRETEXT I: 18 | SSC/SG a 3 años: |
RE: CDDP = 83 %/95 %; PLADO = 85 %/93 % | |||
PRETEXT II: 133 | |||
PRETEXT III: 104 | |||
RA: SUPERPLADO | RA: PRETEXT IV: 74 | RA: General = 65 %/69 % | |
VPE+: 70 | |||
Metástasis. 70 | Metástasis = 57 %/63 % | ||
AFP <100 ng/ml: 12 | |||
SIOPEL-4 2005–2009 | RA: Bloque A: Semanal; CDDP/3 semanal DOXO; Bloque B: CARBO/DOXO | PRETEXT I: 2 | SSC/SG a 3 años: |
Todos RA = 76 %/83 % | |||
PRETEXT II: 17 | |||
PRETEXT III: 27 | |||
PRETEXT IV: 16 | RA: IV = 75 %/88 % | ||
Metástasis: 39 | RA: Metástasis = 77 %/79 % | ||
JPLT-1 1991–1999 | I/II: CDDP(30)/THP-DOXO | Estadio I: 9 | SSC/SG a 5 años: |
I = SN/100 % | |||
Estadio II: 32 | II = SN/76 % | ||
III/IV: CDDP(60)/THP-DOXO | Estadio IIIa: 48 | IIIa = SN/50 % | |
Estadio IIIb: 25 | IIIb = SN/64 % | ||
Estadio IV: 20 | IV = SN/77 % | ||
JPLT-2 1999–2010 [94][Nivel de evidencia C1] | Cirugía inicial y 2 ciclos de CITA | Estrato 1: PRETEXT I/II, sin factores de anotación excepto por H+ (n = 40) | SSC/SG a 5 años: |
74,2 %/89,9 % | |||
2 ciclos de CITA seguidos de cirugía y 2–4 ciclos de CITA | Estrato 2: PRETEXT II con multifocalidad (n = 80) | 84,8 %/90,8 % | |
2 ciclos de CITA seguidos de 2 ciclos de CITA (pacientes que responden al tratamiento); intento de cirugía que incluye trasplante | Estrato 3: PRETEXT I/II (con factores de anotación) y III/IV (n = 176) que responden al tratamiento | 71,6%/85,9% | |
2 ciclos de CITA seguidos de 2 ciclos de ITEC (que no responden al tratamiento); intento de cirugía que incluye trasplante | Estrato 4: PRETEXT I/II (con factores de anotación) y III/IV (n = 59) que no responden al tratamiento | 59,1 %/67,3 % |
Cerca del 20 % al 30 % de los niños con hepatoblastoma presentan enfermedad resecable en el momento del diagnóstico. En el apéndice de las directrices quirúrgicas del Children's Oncology (COG) (AHEP0731 [NCT00980460]), se recomienda la resección del tumor en el momento del diagnóstico sin quimioterapia preoperatoria en niños con tumores del grupo PRETEXT I y tumores del grupo PRETEXT II con márgenes radiográficos de más de 1 cm de la vena cava y de las venas hepáticas media y porta. Los desenlaces para los pacientes después de someterse a una resección completa en el momento del diagnóstico en comparación con los pacientes con márgenes microscópicos positivos en el momento de la resección, son similares después de recibir quimioterapia.[58,59,73]; [95][Nivel de evidencia C1]
Según el subtipo histológico, el pronóstico varía de la siguiente manera:
Las opciones de tratamiento del hepatoblastoma resecable en el momento del diagnóstico y de subtipo diferente al fetal bien diferenciado son las siguientes:
Es posible que no sea necesaria una nueva resección de márgenes con compromiso microscópico. No se dispone de evidencia concluyente sobre los tumores resecados en el momento del diagnóstico en comparación con aquellos que presentan márgenes con compromiso microscópico resecados después de la quimioterapia preoperatoria.
Evidencia (resección quirúrgica macroscópica [con márgenes con compromiso microscópico o sin este] y quimioterapia posoperatoria):
Los resultados de los ensayos clínicos de quimioterapia se describen en el Cuadro 6.
Las opciones de tratamiento del hepatoblastoma de subtipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro) resecable en el momento del diagnóstico son las siguientes:
Evidencia (resección quirúrgica completa seguida de conducta expectante o quimioterapia):
Cerca del 70 % al 80 % de los niños con hepatoblastoma tienen tumores que no se resecaron en el momento del diagnóstico. En el apéndice AHEP0731 [NCT00980460] de las directrices quirúrgicas del COG, se recomienda una biopsia diagnóstica sin intentar resecar el tumor en niños con tumores PRETEXT II con menos de 1 cm de margen radiográfico en la vena cava y la vena hepática media, así como en todos los niños con tumores PRETEXT III y IV.
Las opciones de tratamiento del hepatoblastoma irresecable o que no se resecó en el momento del diagnóstico son las siguientes:
La ruptura tumoral en el momento de la presentación inicial, que produce una hemorragia importante que se puede controlar mediante embolización arterial transcatéter o resección parcial para estabilizar al paciente, no impide un desenlace favorable cuando se sigue de quimioterapia y cirugía definitiva.[107]
En años recientes, la mayoría de los niños con hepatoblastoma se han tratado con quimioterapia. En los centros oncológicos europeos, los niños con hepatoblastoma resecable en el momento del diagnóstico reciben quimioterapia preoperatoria, lo que en ocasiones reduce la incidencia de complicaciones quirúrgicas en el momento de la resección.[56,58,73] Se ha observado que el tratamiento con quimioterapia preoperatoria beneficia a los niños con hepatoblastoma. En contraste, en un estudio intergrupal estadounidense sobre el tratamiento de niños con hepatoblastomas, se alentó la resección en el momento del diagnóstico para todos los tumores susceptibles de resección sin riesgo excesivo. En el estudio (COG-P9645) los niños con tumores de subtipo histológico fetal bien diferenciado en estadio l no recibieron quimioterapia preoperatoria o posoperatoria, a menos que presentaran enfermedad progresiva.[54] En este estudio, la mayoría de los pacientes con tumores PRETEXT III y todos los que tenían tumores PRETEXT IV recibieron quimioterapia antes de la resección o el trasplante.
Los pacientes cuyos tumores permanecen irresecables después de la quimioterapia se deben considerar candidatos para un trasplante de hígado.[51,56,98-102] Cuando hay características que predicen irresecabilidad, es de suma importancia la pronta coordinación con un servicio de trasplante de hígado en pediatría.[78] En el estudio del COG AHEP0731 (NCT00980460), se recomendó la derivación temprana (es decir, según las imágenes posteriores al segundo ciclo de quimioterapia) a un centro especializado en hígado con capacidad de realizar trasplantes para los pacientes con tumores POSTTEXT III con factor de anotación V o P y tumores POSTTEXT IV con factor de anotación F.
Evidencia (quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica y resección quirúrgica completa o trasplante de hígado):
En los Estados Unidos, los tumores irresecables se han tratado con quimioterapia antes de la resección o el trasplante.[53,54,67,68] Según las imágenes radiográficas, la mayoría de los hepatoblastomas en estadios III y IV se vuelven resecables luego de 2 ciclos de quimioterapia.[109] También se ha utilizado una combinación de ifosfamida, cisplatino y doxorrubicina seguida de resección posinducción para el tratamiento de la enfermedad en estadio avanzado.[110] En algunos centros también se utilizó la resección amplia de tumores POSTTEXT III y IV seleccionados en lugar de un trasplante de hígado.[78,111-114] Otras opciones, como la RETA y la QETA, se han utilizado para achicar la masa residual tumoral. Es posible que la RETA también facilite la resección quirúrgica por achicamiento del tumor cuando se añade a la quimioterapia.[106]
El COG llevó a cabo un ensayo de fase III de un solo grupo (AHEP0731 [NCT00980460]) para pacientes con hepatoblastoma de riesgo intermedio. En el estudio se incluyeron 93 pacientes con enfermedad no metastásica irresecable y 9 pacientes con resección completa en el momento del diagnóstico. Todos los tumores eran de subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas. Se evaluó la viabilidad y eficacia de la adición de doxorrubicina al tratamiento estándar (cisplatino, fluorouracilo y vincristina). En los 93 pacientes con enfermedad irresecable al inicio, la tasa de SSC a 5 años fue del 85 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 79–93 %) y la tasa de SG fue del 95 % (IC 95 %, 87–98 %).[115]
La quimioterapia seguida de QETA y luego ultrasonidos focalizados de alta intensidad, mostró resultados prometedores en China para los pacientes con tumores PRETEXT III y IV, algunos de los cuales eran resecables, pero los pacientes no se sometieron a resección quirúrgica debido a la negativa de los progenitores.[116]
Los desenlaces de los pacientes con hepatoblastoma metastásico en el momento del diagnóstico son precarios, pero es posible la supervivencia a largo plazo y la curación.[53,67,68] Las tasas de supervivencia a 3 y 5 años oscilan entre el 20 % y el 79 %.[57,59,74,117] Hasta la fecha, los mejores desenlaces para los niños con hepatoblastoma metastásico se derivaron del tratamiento con dosis densas de cisplatino y doxorrubicina, aunque también se observó toxicidad significativa (ensayo SIOPEL-4 [NCT00077389]).[74][Nivel de evidencia B4]
Las opciones de tratamiento del hepatoblastoma metastásico en el momento del diagnóstico son las siguientes:
El régimen de quimioterapia combinada estándar en América del Norte es de 4 ciclos de cisplatino, vincristina y fluorouracilo [53] o doxorrubicina y cisplatino,[54,56,57] seguido de un intento de resección completa del tumor. Si el tumor se extirpa en su totalidad, se suelen administrar 2 cursos posoperatorios de la misma quimioterapia. Se notificaron los resultados de los estudios para diferentes regímenes de quimioterapia. Para obtener más información, consultar el Cuadro 6.
La quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre no es más eficaz que la quimioterapia multifarmacológica estándar.[118]
Evidencia (quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico seguida de cirugía):
En los pacientes con tumores primarios resecados, cualquier remanente de metástasis pulmonar se debe extirpar mediante cirugía, de ser posible.[57] Es posible facilitar la resección de las metástasis pulmonares mediante la localización con aguja por tomografía computarizada o la administración preoperatoria de verde de indocianina con fluorescencia intraoperatoria.[119] En una revisión de pacientes tratados en un ensayo intergrupal de los Estados Unidos, se indicó que la resección de la metástasis se puede realizar en el momento de la resección del tumor primario.[117][Nivel de evidencia C1]
Si la enfermedad extrahepática está en remisión completa después de la quimioterapia y el tumor primario sigue siendo irresecable, es posible realizar un trasplante ortotópico de hígado.[54,59,74,110]
Se observan discrepancias en lo desenlaces de pacientes con metástasis pulmonares en el momento del diagnóstico que se someten a trasplante ortotópico de hígado luego de la resolución completa de la enfermedad pulmonar como reacción a la quimioterapia pretrasplante. En algunos estudios se notificaron desenlaces favorables para estos pacientes,[59,74,102,110] mientras que en otros se han observado tasas altas de recidiva del hepatoblastoma.[51,98,101,104] Todos estos estudios se ven limitados por el número bajo de pacientes. Se requieren más estudios para definir mejor los desenlaces de este subgrupo de pacientes. En ensayos clínicos recientes se produjeron pocas recidivas pulmonares en niños que presentaron enfermedad metastásica y se sometieron a trasplantes de hígado.[59,60,74]
Si la enfermedad extrahepática no es resecable después de la quimioterapia o el paciente no es apto para un trasplante, los abordajes alternativos de tratamiento son los siguientes:
El pronóstico de un paciente con hepatoblastoma progresivo o recidivante depende de varios factores, como los siguientes:[126]
Las opciones de tratamiento del hepatoblastoma recidivante o progresivo son las siguientes:
De ser posible, las metástasis aisladas se deben resecar en su totalidad en aquellos pacientes cuyo tumor primario está controlado.[128] En un estudio retrospectivo de pacientes de los estudios SIOPEL 1, 2 y 3, se observó una incidencia de recidiva del 12 % después de la remisión completa mediante imágenes y concentraciones de AFP. Los desenlaces después de la recidiva fueron mejores si el tumor era susceptible de cirugía. De los pacientes sometidos a quimioterapia y cirugía, la tasa de SSC a 3 años fue del 34 % y la tasa de SG fue del 43 %.[126][Nivel de evidencia C1]
Se debe considerar la participación en un ensayo clínico si no se puede extirpar toda la enfermedad recidivante mediante cirugía. Es posible que los ensayos clínicos de fase l y fase II sean apropiados.
La combinación de vincristina e irinotecán y la administración de irinotecán en monoterapia se han utilizado con cierto éxito.[123]; [122][Nivel de evidencia C1]
En una revisión de los estudios de fase I y II del COG, no se encontraron fármacos prometedores para el hepatoblastoma en recaída.[130]
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
este ensayo representa la participación del COG en un gran ensayo internacional (PHITT) de tratamiento para todos los estadios de hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular en niños.
La incidencia anual de carcinoma hepatocelular en los Estados Unidos es 0,4 por millón de niños de 0 a 14 años y de 1,4 por millón de adolescentes de 15 a 19 años.[1] Aunque la incidencia de carcinoma hepatocelular en adultos en los Estados Unidos ha aumentado de manera constante desde la década de 1970, posiblemente debido al aumento de la frecuencia de infección crónica por el virus de la hepatitis C,[2] la incidencia en los niños no ha aumentado. En varios países asiáticos, la incidencia de carcinoma hepatocelular en la niñez es 10 veces más alta que en América del Norte. La incidencia alta esta relacionada con la incidencia de hepatitis B adquirida en el periodo perinatal, que es prevenible en la mayoría de los casos mediante la vacunación y administración de inmunoglobulina antihepatitis B al recién nacido.[3]
El carcinoma hepatocelular fibrolamelar, un subtipo de carcinoma hepatocelular que no está relacionado con cirrosis, infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o de la hepatitis C (VHC), se presenta por lo general en adolescentes y adultos jóvenes, pero también se ha notificado en lactantes.[4]
Las afecciones que se relacionan con el carcinoma hepatocelular se describen en el Cuadro 7.
Trastornos relacionados | Hallazgos clínicos |
---|---|
Síndrome de Alagille [5] | Frente prominente y ancha, ojos hundidos y mentón pequeño saliente. La anomalía de las vías biliares produce cicatrización intrahepática. Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de Alagille. |
Enfermedades por almacenamiento de glucógeno I–IV [6] | Los síntomas varían según el trastorno. |
Hepatitis B y C [7-9] | Para obtener más información, consultar la sección Infección por virus de la hepatitis B y de la hepatitis C. |
Colestasis intrahepática familiar progresiva [10,11] | Los síntomas de ictericia, prurito, y retraso del desarrollo comienzan en la lactancia y progresan hasta hipertensión portal e insuficiencia hepática. |
Tirosinemia [12] | Los primeros meses de vida: retraso del desarrollo, vómitos e ictericia. |
El síndrome de Alagille es un síndrome genético autosómico dominante que suele obedecer a una mutación o deleción en el gen JAG1. Afecta las vías biliares hepáticas, el corazón y los vasos sanguíneos del encéfalo y el riñón. Los pacientes presentan una facies característica.[5]
En los niños, el carcinoma hepatocelular se relaciona con la infección perinatal por el virus de la hepatitis B (VHB). En los adultos, se relaciona con infecciones crónicas por el VHB y el virus de la hepatitis C (VHC).[7-9] La amplia diseminación de la vacunación contra la hepatitis B ha disminuido la incidencia del carcinoma hepatocelular en Asia.[3] En comparación con los adultos, el período de incubación desde la infección por el virus de la hepatitis hasta la génesis del carcinoma hepatocelular es extremadamente corto en un subgrupo pequeño de niños con virus adquirido en el periodo perinatal. Las mutaciones en el gen MET podrían ser un mecanismo que acorte el período de incubación.[13]
La infección por el virus de la hepatitis C se relaciona con cirrosis y carcinoma hepatocelular que tarda décadas en formarse y que, por lo general, no se observa en niños.[9] A diferencia de los adultos, la cirrosis en los niños es un factor mucho menos frecuente en la presentación del carcinoma hepatocelular y solo se encuentra en un 20 % a un 35 % de los niños con esta enfermedad.
Los tipos específicos de lesiones hepáticas no causadas por virus y la cirrosis que se relacionan con el carcinoma hepatocelular en los niños son las siguientes:
En un estudio realizado en Irán, 36 niños se sometieron a trasplante de hígado por tirosinemia.[16] De estos niños, 22 tenían nódulos hepáticos mayores de 10 cm, y en 20 niños, los nódulos eran cirróticos. La mediana de edad en el momento del trasplante fue de 3,9 años. Se encontró carcinoma hepatocelular en el hígado resecado de 5 de los 19 niños mayores de 2 años y en ninguno de los niños menores de 2 años.
Los hallazgos genómicos relacionados con el carcinoma hepatocelular son los siguientes:
Se observaron mutaciones en TERT en 2 de los 4 casos analizados de tumor de células de transición de hígado.[20] Las mutaciones en TERT también se observaron con frecuencia en adultos con carcinoma hepatocelular.[21]
Hasta la fecha, no se utilizan estas mutaciones genéticas en la selección de fármacos para ensayos clínicos de investigación.
Para obtener más información, consultar la sección Diagnóstico en la sección Hepatoblastoma.
La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años es del 42 % en los niños y adolescentes con carcinoma hepatocelular.[22] La supervivencia a 5 años de los pacientes con carcinoma hepatocelular depende del estadio de la enfermedad. En un estudio intergrupal de quimioterapia realizado en la década de 1990, 7 de 8 pacientes en estadio I sobrevivieron y menos del 10 % de los pacientes en estadio III y IV sobrevivieron.[22,23] En un análisis de los datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program, se observó una tasa de SG a 5 años del 24 %, una tasa de SG a 10 años del 23 % y una tasa de SG a 20 años del 8 % en pacientes de 19 años o menos; lo que indica una mejora de los desenlaces con el tratamiento más reciente. En un análisis multivariante de datos del SEER, la resección quirúrgica, el tumor localizado y una etnia diferente a la hispana se relacionaron con una mejora del desenlace. Los pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica completa tuvieron una tasa de SG del 60 %, en comparación con una tasa de SG del 0 % en los pacientes que se sometieron a una resección incompleta.[24][Nivel de evidencia C1]
Se encontró que las tasas de SG a 5 años según el grupo PRE-Treatment EXTent of disease (PRETEXT) en los pacientes con carcinoma hepatocelular en el ensayo SIOPEL-1 fueron las siguientes:[25]
Para obtener más información sobre la agrupación de PRETEXT, consultar la sección Definiciones de los grupos PRETEXT y POSTTEXT.
Pronóstico del carcinoma hepatocelular según el estadio quirúrgico de Evans Para obtener más información, consultar la sección Estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil (histórica).
Los factores que afectan el pronóstico son los siguientes:
Las células del carcinoma hepatocelular tienen apariencia epitelial. El carcinoma hepatocelular por lo general surge en el lóbulo derecho del hígado.
Se ha descrito una variante histológica distintiva del carcinoma hepatocelular, denominada carcinoma fibrolamelar, en el hígado de niños mayores, adultos jóvenes y, en raras ocasiones, lactantes.[4,29] Este tipo histológico se caracteriza por un transcrito de fusión creado por la deleción de una sección de 400 kb del cromosoma 19, que se encontró en 15 de 15 tumores que se analizaron.[19]
A diferencia del carcinoma hepatocelular no fibrolamelar en adultos, la incidencia del carcinoma hepatocelular fibrolamelar en niños mayores y adultos no está aumentando de forma clara con el tiempo.[2,29] El carcinoma fibrolamelar no se relaciona con cirrosis y se pensaba que tenía un mejor pronóstico.[2,29,30] En estudios más antiguos, es posible que los mejores desenlaces en pacientes de carcinoma fibrolamelar se relacionaran con una proporción más alta de tumores menos invasores y más resecables en ausencia de cirrosis. Sin embargo, los desenlaces de los pacientes con carcinoma fibrolamelar en estudios prospectivos recientes, cuando se comparan estadio con estadio y grupo PRETEXT con grupo PRETEXT, son iguales a los desenlaces de los pacientes con carcinomas hepatocelulares convencionales.[25,31]; [32][Nivel de evidencia C1]
La neoplasia hepatocelular sin otra indicación (SAI) también se conoce como tumor de células de transición de hígado. Este tumor, con características de hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular es una neoplasia rara que se presenta en niños mayores y adolescentes Las células tiene una posición intermedia entre los hepatoblastos y las células tumorales más maduras parecidas a hepatocitos. Las células tumorales a veces varían en diferentes regiones del tumor entre un hepatoblastoma clásico y un carcinoma hepatocelular obvio. En la clasificación internacional de consenso, estos tumores se llaman neoplasia hepatocelular, SAI.[33] Por lo general, los tumores son unifocales y a veces exhiben necrosis central en el momento de la presentación inicial. No se ha estudiado rigurosamente la respuesta a la quimioterapia, pero se cree que es similar a la respuesta del carcinoma hepatocelular.[34]
Las opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular recién diagnosticado dependen de los siguientes aspectos:
Las opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular resecable en el momento del diagnóstico son las siguientes:
La quimioterapia y la resección quirúrgica son los pilares del tratamiento del carcinoma hepatocelular resecable.
Evidencia (resección quirúrgica completa seguida de quimioterapia):
Es posible administrar cisplatino y doxorrubicina como terapia adyuvante porque estos fármacos pueden tener actividad para el tratamiento del carcinoma hepatocelular.[25]
Evidencia (resección quirúrgica completa sin quimioterapia):
A pesar de las mejoras de los últimos 20 años en las técnicas quirúrgicas, la administración de quimioterapia y los cuidados de apoyo para los pacientes, en los ensayos clínicos de quimioterapia contra el cáncer no se han observado mejoras en las tasas de supervivencia de pacientes pediátricos con carcinoma hepatocelular.[25] En los estudios del International Childhood Liver Tumors Strategy Group (SIOPEL) en Europa, no se han observado mejoras en la SG a 5 años desde 1990. Los únicos sobrevivientes a largo plazo fueron pacientes con tumores resecables en el momento del diagnóstico, que fueron menos del 30 % de los niños inscritos en el estudio.[37] Sin embargo, en algunos estudios de trasplante de hígado (resección completa con trasplante y quimioterapia neoadyuvante o sin esta) se observaron tasas de SG superiores a las de los estudios SIOPEL.[28,38-41]
Las opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular no metastásico que no es resecable en el momento del diagnóstico son las siguientes:
Para curar este cáncer, es necesaria la administración de quimioterapia o QETA neoadyuvantes a fin de mejorar la resecabilidad o el trasplante de hígado, lo que podría permitir la resección completa del tumor.
Evidencia (quimioterapia seguida de cirugía):
Evidencia (quimioterapia, RETA o QETA seguidas de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica; opciones de tratamiento, incluso trasplante de hígado, para el tumor primario irresecable luego de quimioterapia, RETA o QETA):
Si el tumor primario no es resecable luego de la quimioterapia y el paciente no es apto para un trasplante, los otros abordajes de tratamiento que se usan en adultos son los siguientes:
Hay pocos datos sobre el uso de estos abordajes de tratamiento en niños.
En los pocos datos provenientes de un estudio piloto realizado en Europa se indica que 12 niños y adolescentes con diagnóstico reciente de carcinoma hepatocelular en estadio avanzado toleraron bien el sorafenib cuando se administró en combinación con quimioterapia estándar de cisplatino y doxorrubicina.[50] Se necesita más estudios para definir su función en el tratamiento de los niños con carcinoma hepatocelular.
La criocirugía, la inyección intratumoral de alcohol y la ablación por radiofrecuencia pueden tratar con éxito tumores pequeños (<5 cm) en adultos con hígado cirrótico.[46,51,52] Algunos abordajes locales como la criocirugía, la ablación por radiofrecuencia y la QETA, que suprimen la progresión tumoral del carcinoma hepatocelular, se usan como tratamiento puente en los adultos con el fin de retrasar el crecimiento del tumor mientras están en lista de espera de un trasplante de hígado cadavérico.[53] En un estudio pediátrico de 8 pacientes con carcinoma hepatocelular, 2 pacientes murieron por enfermedad progresiva sin trasplante. El tratamiento con TACE estabilizó la enfermedad en 6 pacientes durante una media de 141 días hasta llegar al trasplante.[54][Nivel de evidencia C1] De ellos, 5 pacientes estaban vivos al final del período de observación y un paciente murió por enfermedad. Para obtener más información, consultar Tratamiento del cáncer primario de hígado.
Ningún tratamiento específico ha sido eficaz para tratar el carcinoma hepatocelular metastásico en el grupo de edad pediátrica.
En dos ensayos prospectivos, el cisplatino con vincristina o fluorouracilo o la infusión continua de doxorrubicina no fueron eficaces para tratar de manera adecuada a 25 pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico.[23,25] Algunos pacientes quizás se beneficien de manera transitoria del tratamiento con cisplatino o doxorrubicina, en particular, si el tumor hepático localizado se reduce de manera adecuada para permitir la resección de la enfermedad, y la enfermedad metastásica desaparece o se torna resecable.
Aunque el carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B (VHB) no es común en los niños en los Estados Unidos, se sabe que el tratamiento con nucleótido o análogo nucleósido del inhibidor del VHB mejora el pronóstico posoperatorio en niños y adultos tratados en China.[55]
La opción de tratamiento del carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B es la siguiente:
Evidencia (terapia antiviral):
El pronóstico de un paciente con carcinoma hepatocelular recidivante o progresivo es muy precario.[56]
La opción de tratamiento del carcinoma hepatocelular progresivo o recidivante es la siguiente:
El tratamiento con sorafenib produjo una mejora de la supervivencia sin progresión en adultos con carcinoma hepatocelular en estadio avanzado. En los pacientes adultos que recibieron sorafenib, la mediana de supervivencia y el tiempo hasta la progresión radiológica fueron alrededor de 3 meses más largos que en los pacientes que recibieron un placebo.[58]
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
este ensayo representa la participación del COG en un gran ensayo internacional (Pediatric Hepatic Malignancy International Therapeutic Trial [PHITT]) de tratamiento para todos los estadios de hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular en niños.
El sarcoma embrionario indiferenciado de hígado (SEIH) es una entidad clínica y patológica distinta y representa entre el 2 % y el 15 % de las neoplasias malignas hepáticas en pediatría.[1]
El SEIH se presenta como una masa abdominal, a menudo con dolor o malestar, por lo general, entre los 5 y 10 años de edad. La infiltración generalizada del hígado y las metástasis pulmonares son frecuentes Suele observarse como una neoplasia sólida o quística en las imágenes y, con frecuencia, hay necrosis central. Los sarcomas indiferenciados, como los hepatoblastomas indiferenciados de células pequeñas, se deben examinar mediante pruebas inmunohistoquímicas para detectar la pérdida de la expresión de SMARCB1 y ayudar a descartar tumores rabdoides hepáticos.
Es importante establecer la diferencia diagnóstica entre el SEIH y el rabdomiosarcoma de vías biliares porque, si bien comparten ciertas características clínicopatológicas, el tratamiento difiere como se muestra en el Cuadro 8.[1] Para obtener más información, consultar Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.
Sarcoma embrionario indiferenciado de hígado | Rabdomiosarcoma de vías biliares | |
---|---|---|
aAdaptación de Nicol et al.[1] | ||
Edad en el momento del diagnóstico | Mediana de edad, 10,5 años | Mediana de edad, 3,4 años |
Localización del tumor | Con frecuencia surge en el lóbulo derecho del hígado | Con frecuencia surge en el hilio del hígado |
Obstrucción de las vías biliares | Infrecuente | Frecuente; la ictericia es un síntoma común en el cuadro clínico inicial |
Tratamiento | Cirugía y quimioterapia | Cirugía (por lo general, biopsia sola), radioterapia y quimioterapia |
Las características histológicas distintivas del SEIH incluyen glóbulos hialinos intracelulares y anaplasia marcada sobre un fondo mesenquimatoso.[2] Muchos tumores SEIH contienen diversos elementos de maduración de células mesenquimatosas, como del músculo liso y la grasa.
Hay evidencia histológica y clínica bien fundamentada que indica que el SEIH puede surgir dentro de hamartomas mesenquimatosos preexistentes en el hígado; estos son masas multiquísticas grandes y benignas que se presentan en los primeros 2 años de vida.[1] En un informe de 11 casos de SEIH, 5 se presentaron en relación con hamartomas mesenquimatosos hepáticos y se observaron zonas de transición entre los subtipos histológicos.[3] Muchos hamartomas mesenquimatosos de hígado exhiben una translocación característica con un punto de ruptura en 19q13.4, y varios SEIH tienen la misma translocación.[4,5] Algunos SEIH que surgen de hamartomas mesenquimatosos de hígado tienen cariotipos complejos que no comprometen 19q13.4.[4]
Las tasas de supervivencia general (SG) de los niños con SEIH son superiores al 50 % cuando se combinan diferentes informes, aunque todas las series son pequeñas y es posible que tengan sesgo de selección.[6]; [7-17][Nivel de evidencia C1]
En la Childhood Cancer Database, que no proporciona una revisión central de las características patológicas o detalles confiables del tratamiento no quirúrgico, se notificaron 103 niños con SEIH diagnosticado entre 1998 y 2012. La tasa de SG a 5 años de todos los pacientes fue del 86 % y en aquellos tratados con la combinación de cirugía y quimioterapia fue del 92 %. En un análisis multivariante de los datos no quirúrgicos, se observaron desenlaces más precarios estadísticamente significativos en los pacientes con tumores de más de 15 cm. De 10 niños, 7 presentaron metástasis y los 10 niños que se sometieron a trasplante ortotópico de hígado sobrevivieron por lo menos 5 años, pero no se describió el tratamiento en detalle.[18]
El sarcoma embrionario indiferenciado de hígado (SEIH) es raro. Solo se han publicado series pequeñas con respecto al tratamiento.[19]
Las opciones de tratamiento del SEIH son las siguientes:
El abordaje aceptado en forma general, cuando es factible, es la resección de la masa tumoral primaria en el hígado.[18] El uso de regímenes quimioterapéuticos intensivos ha mejorado la SG de los pacientes con SEIH. La quimioterapia neoadyuvante puede ser eficaz para disminuir el tamaño de una masa tumoral primaria irresecable, lo que resulta en resecabilidad.[8-11] La mayoría de los pacientes se tratan con los regímenes quimioterapéuticos que se usan para el rabdomiosarcoma infantil o el sarcoma de Ewing, pero sin usar cisplatino.[6]; [7-16,20][Nivel de evidencia C1]
Evidencia (resección quirúrgica y quimioterapia):
En ocasiones, el trasplante de hígado se ha utilizado para tratar con éxito un tumor primario irresecable.[14,16,18,21]
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
El coriocarcinoma de hígado es un tumor muy raro que se origina en la placenta durante la gestación. Se presenta con una masa hepática en los primeros meses de vida. Debido a que en muchos casos hay metástasis desde la placenta a los tejidos maternos, se necesita hacer una prueba de gonadotropina coriónica humana ß (GCH-ß) a la madre. Con frecuencia, los lactantes están inestables en el momento del diagnóstico debido a hemorragia tumoral.
El diagnóstico clínico se puede hacer sin biopsia a partir de imágenes tumorales del hígado, concentraciones séricas excesivamente altas de GCH-ß y concentraciones normales de alfafetoproteína (AFP) para la edad.[1]
Se presentan citotrofoblastos y sincitiotrofoblastos. Los citotrofoblastos se configuran en nidos cohesionados de células de tamaño mediano con citoplasma claro, márgenes celulares característicos y núcleos vesiculares. Estos son sincitios multinucleados muy grandes formados a partir de los citotrofoblastos.[2]
El pronóstico de los lactantes con coriocarcinoma de hígado infantil a menudo es precario debido a la inestabilidad causada por la hemorragia en el momento de la presentación inicial. En un informe de caso y una revisión de la literatura de 32 informes de casos, se notificaron 6 sobrevivientes a largo plazo. Los autores han enfatizado en la importancia de un diagnóstico y tratamiento oportunos de este tumor que es muy quimiosensible.[3]
Las opciones de tratamiento del coriocarcinoma de hígado infantil (de lactantes) son las siguientes:
Es posible que la extirpación quirúrgica inicial de la masa tumoral sea difícil por su friabilidad y tendencia hemorrágica. La extirpación quirúrgica del tumor primario a menudo se hace después de quimioterapia neoadyuvante.[1]
Los tumores trofoblásticos gestacionales maternos son muy sensibles al metotrexato, y muchas mujeres, incluso aquellas con metástasis a distancia, se curan con monoquimioterapia. El coriocarcinoma materno y el infantil (de lactantes) se originan de la misma neoplasia maligna de placenta. La combinación de cisplatino, etopósido y bleomicina, tal como se usa para otros tumores de células germinativas infantiles, ha sido eficaz en algunos pacientes y a esta le sigue la resección de la masa residual. El uso de metotrexato neoadyuvante para el tratamiento del coriocarcinoma infantil (de lactantes), aunque a menudo produce una respuesta, no ha tenido un éxito uniforme.[1]
En un informe de caso de quimioterapia neoadyuvante seguida de trasplante de hígado exitoso, se destaca la oportunidad de este tratamiento en niños cuyos tumores permanecen irresecables después de la quimioterapia.[4]
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Para lograr un diagnóstico apropiado de los tumores vasculares hepáticos, es esencial prestar atención a los antecedentes clínicos, el examen físico, la evaluación de las pruebas de laboratorio y las imágenes radiológicas. Ante cualquier duda sobre la exactitud del diagnóstico, se debe realizar una biopsia.
El diagnóstico diferencial de los tumores vasculares hepáticos son los siguientes:
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de hígado infantil
Se añadió a Shen et al. como referencia 16.
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