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Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el sarcoma de tejido blando infantil

Vaya a la versión para pacientes

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de un 50 %.[1-3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Los sarcomas de tejido blando en niños son un grupo heterogéneo de tumores malignos que surgen en el tejido mesenquimatoso primitivo y representan el 6 % de todos los tumores infantiles (rabdomiosarcomas, 3 %; otros sarcomas de tejido blando, 3 %).[2] Para obtener más información, consultar la sección Clasificación histopatológica del sarcoma de tejido blando infantil.

El rabdomiosarcoma, un tumor de músculo estriado, es el sarcoma de tejido blando más común en los niños. Representa el 50 % de los sarcomas de tejido blando en niños de 0 a 14 años.[2] Para obtener más información, consultar Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.

En el ámbito de la pediatría, los otros tipos de sarcoma de tejido blando se llaman en conjunto sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos y representan alrededor del 3,5 % de todos los tumores en los niños.[2,4] En este resumen se describe el tratamiento de los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos.

Los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos a menudo se clasifican según el tipo de tejido sano del cual se originan. Estos tejidos abarcan, entre otros, varios tipos de tejido conjuntivo, tejido del sistema nervioso periférico, tejido muscular liso y tejido vascular. La clasificación también incluye los tumores indiferenciados que no se vinculan con un tipo de tejido establecido con claridad. Para obtener más información sobre los tumores vasculares en los niños, consultar Tratamiento de los tumores vasculares infantiles.

Incidencia del sarcoma de tejido blando según la edad y el tipo histológico

En el Cuadro 1 se presenta la distribución de los sarcomas de tejido blando de acuerdo con el tipo histológico y la edad, según la información del 2000 al 2015 del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. En la Figura 2 también se muestra la distribución de los subtipos histológicos por edad.

Cuadro 1. Distribución por edad de los sarcomas de tejido blando en niños de 0 a 19 años (SEER 2000–2015)a
  Edad <5 años Edad 5–9 años Edad 10–14 años Edad 15–19 años Edad <20 años Todas las edades (incluso adultos)
TNEPp = tumores neuroectodérmicos primitivos periféricos; SEER = Surveillance, Epidemiology, and End Results.
aFuente: Base de datos SEER.[5]
Todos los sarcomas de tejido blando y otros sarcomas extraóseos 1124 773 1201 1558 4656 80 269
 
Rabdomiosarcomas 668 417 382 327 1794 3284
Fibrosarcomas, neoplasias de nervio periférico y otras neoplasias fibrosas 137 64 112 181 494 6645
  Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos 114 33 41 77 265   4228
  Tumores de vaina nerviosa 23 31 70 102 226   2303
  Otras neoplasias fibromatosas 0 0 1 2 3   114
Sarcoma de Kaposi 2 1 2 10 15 7722
Otros sarcomas de tejido blando específicos 237 238 559 865 1899 49 004
  Tumor de Ewing y tumor de Askin de tejido blando 37 36 72 113 258   596
  TNEPp de tejido blando 24 23 42 56 145   402
  Tumor rabdoide extrarrenal 75 8 9 4 96   205
  Liposarcomas 4 6 37 79 126   10 749
  Tumores fibrohistiocíticos 43 73 142 223 481   13 531
  Leiomiosarcomas 11 14 19 41 85   14 107
  Sarcomas sinoviales 12 39 141 210 402   2608
  Tumores de vasos sanguíneos 12 9 11 32 64   4238
  Neoplasias óseas y condromatosas de tejido blando 1 6 16 14 37   1018
  Sarcoma alveolar de partes blandas 4 5 22 33 64   211
  Sarcomas de tejido blando de diversos tipos 14 19 48 60 141   1339
Sarcomas de tejido blando sin especificación 80 53 146 175 454 13 614

Los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos son más frecuentes en adolescentes y adultos,[6] La mayor parte de la información sobre el tratamiento y la evolución de la enfermedad en pacientes más jóvenes se ha obtenido de estudios en pacientes adultos. La distribución de estos tumores por edad de acuerdo con el estadio (Figura 1), subtipo histológico (Figura 2) y sitio tumoral (Figura 3) se muestran más adelante.[7]

AmpliarEn el diagrama se muestra la distribución de los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos por edad de acuerdo con el estadio.
Figura 1. Distribución de los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos por edad de acuerdo con el estadio.
AmpliarEn el gráfico se observa la distribución de los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos por edad de acuerdo con el subtipo histológico.
Figura 2. Distribución de los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos por edad de acuerdo con el subtipo histológico.
AmpliarEn el gráfico se observa la distribución del sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso por edad de acuerdo con el sitio del tumor.
Figura 3. Distribución del sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso por edad de acuerdo con el sitio del tumor.

Factores de riesgo

A continuación se enumeran algunos factores genéticos y exposiciones externas asociadas con la formación de sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos:

  • Factores genéticos.
    • Síndrome de Li-Fraumeni: los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni (suele originarse por cambios hereditarios oncógenos en el gen supresor de tumores TP53) tienen un aumento en el riesgo de presentar tumores de tejido blando (en especial, sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso), sarcomas óseos, cáncer de mama, tumores de encéfalo y leucemia aguda.[8,9]
    • Poliposis adenomatosa familiar: los pacientes con poliposis adenomatosa familiar tienen un aumento en el riesgo de presentar fibromatosis tipo desmoide.[10]
    • Gen RB1: las variantes germinales del gen RB1 se han relacionado con un aumento en el riesgo de presentar sarcomas de tejido blando; en especial, leiomiosarcoma; el riesgo es mayor en los niños menores de 1 año que recibieron alquilantes.[11,12]
    • Gen SMARCB1: las variantes germinales o deleciones del gen SMARCB1 (INI1) se asocian con un aumento en el riesgo de presentar tumores rabdoides extrarrenales.[13]
    • Neurofibromatosis de tipo 1: alrededor del 4 % de los pacientes con neurofibromatosis de tipo 1 presentan tumores malignos de vaina de nervio periférico, que suelen aparecer tras una latencia prolongada; algunos pacientes presentan múltiples lesiones.[14-16]
    • Síndrome de Werner: este síndrome se caracteriza por inestabilidad cromosómica espontánea que produce aumento de la susceptibilidad al cáncer y envejecimiento prematuro. Se ha notificado un exceso de sarcomas de tejido blando en pacientes con síndrome de Werner.[17]
    • Complejo de esclerosis tuberosa: este complejo se asocia con diversos tumores que exhiben diferenciación perivascular de células epitelioides (PEComas), incluso linfangioleiomiomatosis y angiomiolipomas hepáticos y renales.[18-20]
    • Inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de adenosina–desaminasa: se notificó que los pacientes con inmunodeficiencia combinada grave por déficit de adenosina–desaminasa tienen un aumento del riesgo de presentar dermatofibrosarcoma protuberante multicéntrico que, por lo general, aparece a una edad promedio de 8,9 años.[21]
  • Exposición a riesgos externos:
    • Radiación: algunos sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos (en especial, el histiocitoma fibroso maligno) se presentan dentro de los límites de un sitio que se irradió antes.[22-26]
    • Infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida: algunos sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos (por ejemplo, el leiomiosarcoma) se han relacionado con la infección por el VEB en pacientes con SIDA.[22,27]

Cuadro clínico inicial

Los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatoso pueden surgir en cualquier parte del cuerpo, pero suelen formarse en el tronco y las extremidades.[28-30] Aunque es poco frecuentes, es posible que estos tumores surjan en el tejido encefálico; el tratamiento dependerá del tipo histológico.[31]

Los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatoso a veces se manifiestan como una masa sólida asintomática y en otros casos producen síntomas por invasión local en estructuras anatómicas adyacentes. Los síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna) son poco frecuentes. Se han notificado casos de hipoglucemia y raquitismo hipofosfatémico en pacientes con hemangiopericitoma (ahora identificado como tumor fibroso solitario según el sistema de clasificación revisado de la Organización Mundial de la Salud), y casos de hiperglucemia en pacientes con fibrosarcoma de pulmón.[32]

Evaluación para el diagnóstico y la estadificación

Cuando se identifica una lesión sospechosa, es fundamental llevar a cabo una evaluación diagnóstica completa, seguida de una biopsia adecuada. Se usan los siguientes procedimientos para obtener imágenes de la lesión antes de iniciar cualquier intervención:

  • Radiografías simples. Las radiografías simples sirven para descartar el compromiso óseo y detectar las calcificaciones que a veces se observan en tumores de tejido blando como el osteosarcoma extraesquelético o el sarcoma sinovial.
  • Tomografía computarizada (TC). La TC de tórax es esencial para evaluar la presencia de metástasis. Es posible usar TC de abdomen para obtener imágenes de los tumores intraabdominales, como el liposarcoma. Los pacientes con sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos que se trataron en 11 centros que formaban parte del European paediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG) se analizaron de manera retrospectiva para evaluar el efecto de nódulos pulmonares indeterminados identificados en TC de tórax.[33] De los 206 pacientes analizados, 109 (52,9 %) no tenían nódulos, 78 (38 %) tenían al menos un nódulo indeterminado y 19 (9,2 %) tenían nódulos que cumplían con los criterios de metástasis. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 78,5 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 69,4–85,1 %) en los pacientes sin nódulos y del 69,6 % (IC 95%, 57,9–78,7 %) en los pacientes con nódulos indeterminados (P = 0,135). La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años fue del 87,4 % (IC 95 %, 79,3–92,5 %) en los pacientes sin nódulos y del 79,0 % (IC 95 %, 67,5–86,8 %) en los pacientes con nódulos indeterminados (P = 0,086).
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM). La IRM se usa para obtener imágenes de tumores intraabdominales, como el liposarcoma, y es imprescindible para las lesiones en las extremidades.
  • Tomografía por emisión de positrones (TEP) y gammagrafía ósea. En un estudio retrospectivo, se completaron 46 TEP en 25 pacientes pediátricos con sarcoma de tejido blando.[34] El valor predictivo positivo de encontrar enfermedad metastásica fue del 89 % y el valor predictivo negativo fue del 67 %. En un estudio pequeño de 9 pacientes con sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso, se indicó que la TEP-TC era más exacta y eficiente para identificar las metástasis a distancia que cualquiera de las modalidades solas.[35] El uso de esta modalidad en los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos pediátricos no se ha estudiado de manera prospectiva.

Las características de las imágenes de algunos tumores son sumamente orientadoras del diagnóstico. Por ejemplo, se describieron las características de las imágenes del sarcoma fibromixoide infantil de grado bajo y del sarcoma alveolar de partes blandas que sirven para ayudar a diagnosticar estas neoplasias raras.[36]

Estrategias para la toma de biopsias

Aunque desde el punto de vista patológico los tumores del tejido blando no rabdomiosarcomatosos se distinguen del rabdomiosarcoma y del sarcoma de Ewing, la clasificación de este tipo de sarcoma a menudo es difícil. Para el diagnóstico del sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso, se puede usar biopsia con aguja gruesa, biopsia por incisión o biopsia por escisión. En la medida de lo posible, el cirujano que realizará la resección definitiva debe participar en la decisión sobre el tipo de biopsia. La ubicación inadecuada de las incisiones o de las agujas de biopsia puede afectar la capacidad para obtener márgenes negativos.

Las técnicas de biopsia con aguja deben garantizar un muestreo tisular adecuado. Dada la importancia diagnóstica de las translocaciones y otros cambios moleculares, es esencial una biopsia con aguja gruesa o una biopsia por incisión pequeña que permita obtener suficiente tejido tumoral para el análisis histológico convencional e inmunocitoquímico, al igual que otros estudios, como microscopia óptica y electrónica, citogenética, hibridación fluorescente in situ y patología molecular.[37,38]

En ocasiones, es necesario obtener múltiples muestras de tejido. De 530 casos de presuntas masas de tejido blando de pacientes (en su mayoría adultos) que se sometieron a biopsia con aguja gruesa, se demostró que 426 (80 %) eran tumores de tejido blando, de los cuales 225 (52,8 %) eran malignos. La biopsia con aguja gruesa permitió diferenciar el sarcoma de tejido blando de las lesiones benignas con una sensibilidad del 96,3 % y una especificidad del 99,4 %. El subtipo del tumor se designó de manera correcta en el 89,5 % de las lesiones benignas y en el 88 % de los sarcomas de tejido blando. La tasa de complicaciones de la biopsia fue del 0,4 %.[39]

Los aspectos a tener en cuenta durante el procedimiento de una biopsia son los siguientes:

  • La biopsia con aguja gruesa de un tumor ubicado en tejido profundo puede causar un hematoma, que luego repercute en la resección o la administración de radiación porque el volumen irradiado debe abarcar el hematoma.
  • Por lo general no se recomienda la biopsia con aguja fina porque es difícil determinar el diagnóstico histológico exacto y el grado tumoral de este grupo heterogéneo de tumores.
  • Es posible que la biopsia se guíe con ecografía, TC o IRM con el fin de garantizar que sea representativa.[40] La guía por imagen es muy útil; en especial para lesiones profundas y con el fin de evitar cambios quísticos o tumores necróticos.[41]
  • Las biopsias por incisión no deben comprometer la posibilidad de hacer una resección local amplia posterior.
  • Se desaconsejan las biopsias por escisión de la lesión, ya que solo son apropiadas para lesiones superficiales pequeñas (<3 cm).[42,43] Si se contempla el uso de una biopsia por escisión, se recomienda obtener una IRM para definir el área de compromiso ya que quizás sea necesario someter al paciente a una cirugía o radioterapia posterior.
  • En distintas series institucionales, se demostró la viabilidad y eficacia de la biopsia de ganglio centinela como procedimiento de estadificación en pacientes pediátricos con sarcomas de tejido blando.[44-49] En la actualidad, la utilidad de la biopsia de ganglio centinela se limita al sarcoma epitelioide, el sarcoma de células claras y el rabdomiosarcoma de tronco y extremidades.[50]

    En un estudio prospectivo de pacientes pediátricos con sarcoma que se sometieron a biopsia de ganglio linfático centinela, se examinaron 28 pacientes. Los resultados de la biopsia de ganglio linfático centinela fueron positivos para compromiso tumoral en 7 de 28 pacientes, entre ellos 3 pacientes (43 %) cuyas TEP-TC fueron negativas para compromiso tumoral. La TEP-TC sobrestimó el compromiso ganglionar en 14 pacientes más que el número confirmado mediante biopsia de ganglio linfático centinela. Los hallazgos de las biopsias de ganglio linfático centinela condujeron a un cambio en el tratamiento de los 7 pacientes que se determinó que tenían enfermedad metastásica. Como se indicó en informes anteriores, los 2 tipos de sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso incluidos en este estudio fueron el sarcoma epitelioide y el sarcoma de células claras.[50]

  • En el estudio ARST0332 (NCT00346164) los pacientes con sarcoma epitelioide, sarcoma de células claras, o que presentaban ganglios agrandados en las imágenes radiográficas, se sometieron a muestreo de ganglios regionales. Se identificaron metástasis ganglionares en 20 pacientes (3,8 %), y todos, excepto uno, presentaron evidencia radiográfica de compromiso ganglionar. Los tipos histológicos más comunes fueron el sarcoma epitelioide (18 %), el angiosarcoma (17 %) y el sarcoma de células claras (14 %). Los pacientes con metástasis ganglionares aisladas tuvieron un desenlace similar al de aquellos que no tenían metástasis a distancia (tasas de SG a 5 años, 85 vs. 87 %). En este estudio se recomendaron las biopsias de ganglio linfático centinela, aunque no fueron un requisito. En la mayoría de los pacientes no se hizo biopsia de ganglio linfático centinela porque presentaban evidencia clínica de ganglios agrandados. Cabe destacar que 3 pacientes sin evidencia clínica de metástasis ganglionar en el momento del ingreso al estudio presentaron insuficiencia de cuencas ganglionares. A uno de estos pacientes se le tomaron muestras de 3 ganglios linfáticos en 2 cuencas diferentes mediante biopsia de ganglio linfático centinela y fueron negativas en el análisis patológico.[51]

    Se evitan las incisiones transversales en las extremidades para disminuir la pérdida de piel durante una resección posterior y porque estas exigen que se abarque un volumen transversal de tejido mayor en el campo de radiación. También se evitan otros procedimientos quirúrgicos radicales antes del diagnóstico definitivo.

Por estas razones, se recomienda mucho la biopsia abierta o varias biopsias con aguja gruesa para obtener suficiente tejido tumoral para los estudios cruciales y, para evitar restringir las opciones de tratamiento en el futuro.

Resección no planificada

En los niños sometidos a una resección no planificada de un sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso, es frecuente que se recomiende una resección posterior debido a que muchos pacientes presentarán compromiso tumoral de la pieza extirpada.[52,53] En un análisis de una sola institución con adolescentes y adultos, se comparó un grupo de pacientes sometidos a resección no planificada de un sarcoma de tejido blando y un grupo de control de pacientes emparejados según el estadio. En este análisis retrospectivo, la resección inicial no planificada de un sarcoma de tejido blando aumentó el riesgo de recidiva local, metástasis y muerte. Este incremento fue mayor en los tumores de grado alto.[54][Nivel de evidencia C1] En este caso, se espera una segunda resección.

Anomalías cromosómicas

Muchos sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatoso se caracterizan por presentar anomalías cromosómicas. Algunas de estas translocaciones cromosómicas producen la fusión de 2 genes dispares. El transcrito de fusión resultante se puede detectar con facilidad mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa; esto facilita el diagnóstico de estas neoplasias con translocaciones.

Algunas de las anomalías más frecuentes de los tumores de tejido blando no rabdomiosarcomatosos se describen en el Cuadro 2.

Cuadro 2. Anomalías cromosómicas frecuentes del sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatosoa
Características histológicas Anomalías cromosómicas Genes comprometidos
aAdaptación de Sandberg,[55] Slater et al.,[56] Mertens et al.,[57] Romeo[58] y Schaefer et al[59]
Sarcoma alveolar de partes blandas t(x;17)(p11.2;q25) ASPSCR1::TFE3 [60-62]
Histiocitoma fibroso angiomatoide t(12;16)(q13;p11), t(2;22)(q33;q12) y t(12;22)(q13;q12) FUS::ATF1, EWSR1::CREB1,[63] EWSR1::ATF1
Sarcomas con reordenamiento de BCOR inv(X)(p11.4;p11.2) BCOR::CCNB3
Sarcomas con reordenamiento de CIC t(4;19)(q35;q13) y t(10;19)(q26;q13) CIC::DUX4
Sarcoma de células claras t(12;22)(q13;q12) y t(2;22)(q33;q12) EWSR::ATF1, EWSR1::CREB1 [64]
Fibrosarcoma congénito (infantil) o nefroma mesoblástico t(12;15)(p13;q25) ETV6::NTRK3
Dermatofibrosarcoma protuberante t(17;22)(q22;q13) COL1A1::PDGFB
Fibromatosis desmoide Trisomía 8 o 20, pérdida de 5q21 Variantes de CTNNB1 o APC
Tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas t(11;22)(p13;q12) EWSR1::WT1 [65,66]
Hemangioendotelioma epitelioide t(1;3)(p36;q25) [67] WWTR1::CAMTA1
Sarcoma epitelioide Inactivación de SMARCB1 SMARCB1
Condrosarcoma mixoide extraesquelético t(9;22)(q22;q12), t(9;17)(q22;q11), t(9;15)(q22;q21) y t(3;9)(q11;q22) EWSR1::NR4A3, TAF2N::NR4A3, TCF12::NR4A3, TFG::NR4A3
Hemangiopericitoma t(12;19)(q13;q13.3) y t(13;22)(q22;q13.3) LMNA::NTRK1 [68]
Fibrosarcoma infantil t(12;15)(p13;q25) ETV6::NTRK3
Tumor miofibroblástico inflamatorio t(1;2)(q23;q13), t(2;19)(q23;2), t(q23;17)(q23;2), t(2;q13)(p23;q23), t(2;11)(p23;p15) [69] TPM3::ALK, TPM4::ALK, CLTC::ALK, RANBP2::ALK, CARS1::ALK, RAS
Miofibromatosis infantil Variantes de ganancia de función PDGFRB [70]
Sarcoma fibromixoide de grado bajo t(7;16)(q33;p11) y t(11;16)(p11;p11) FUS::CREB3L2, FUS::CREB3L1
Tumor maligno de vaina de nervio periférico 17q11.2, pérdida o reordenamiento de 10p, 11q, 17q y 22q NF1
Condrosarcoma mesenquimatoso del(8)(q13.3q21.1) HEY1::NCOA2
Mioepitelioma t(19;22)(q13;q12), t(1;22)(q23;q12) y t(6;22)(p21;q12) EWSR1::ZNF44, EWSR1::PBX1, EWSR1::POU5F1
Liposarcoma mixoide o de células redondas t(12;16)(q13;p11) y t(12;22)(q13;q12) FUS::DDIT3, EWSR1::DDIT3
Tumor mesenquimatoso mixoide primitivo de la infancia Duplicación interna en tándem BCOR
Tumor rabdoide Inactivación de SMARCB1 SMARCB1
Fibrosarcoma epitelioide esclerosante T(11;22)(p11;q12) y t(19;22)(p13;q12) EWSR1::CREB3L1, EWSR1::CREB3L3
Tumor fibroso solitario inv(12)(q13q13) NAB2::STAT6
Sarcoma sinovial t(x;18)(p11.2;q11.2) SS18::SSX
Tumor tenosinovial de células gigantes t(1;2)(p13;q35) COL6A3::CSF1

Pronóstico y factores pronósticos

El pronóstico del sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso varía en gran medida según los siguientes factores:[71-73]

En una revisión de una serie grande de adultos con sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso, se encontró que los pacientes con sarcomas superficiales de extremidades tuvieron un pronóstico mejor que aquellos con tumores profundos. Por lo tanto, además del grado y el tamaño, se debe considerar la profundidad de la invasión tumoral.[74]

En varias series de adultos y niños, se observó que los pacientes con tumores grandes o invasores tienen un pronóstico significativamente más precario que el de aquellos con tumores pequeños no invasores. En una revisión retrospectiva de sarcomas de tejido blando en niños y adolescentes, se indica que el límite de 5 cm para los adultos con sarcoma de tejido blando quizás no sea apropiado en niños pequeños, sobre todo, en los lactantes. En la revisión se identificó una interacción entre el diámetro del tumor y el área de superficie corporal.[75] Se ha cuestionado esta relación y se necesitan más estudios para determinar las consecuencias terapéuticas de dicha observación.[76]

Algunos sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatoso en niños tienen mejores desenlaces. Por ejemplo, los pacientes con fibrosarcoma infantil que se presenta a los 4 años o menos tienen un pronóstico excelente. Estos desenlaces se deben a que la cirugía sola logra curar a una cantidad significativa de estos pacientes, y a que el tumor es muy quimiosensible. Este tumor también responde bien al larotrectinib, un inhibidor específico de la cinasa del receptor de tropomiosina.[22,77]

Pronóstico de acuerdo al ensayo ARST0332 del Children's Oncology Group

A menudo, los sarcomas de tejido blando en niños mayores y adolescentes tienen un comportamiento semejante a los de pacientes adultos.[22,78] En un estudio de gran tamaño prospectivo multinacional del Children's Oncology Group (COG) (ARST0332 [NCT00346164]), se inscribieron pacientes menores de 30 años recién diagnosticados. Los pacientes se asignaron al tratamiento según el grupo de riesgo. Los grupos de riesgo se definieron por la presencia de metástasis, la resecabilidad y los márgenes tumorales, así como por el tamaño y el grado del tumor. Para obtener más información, consultar la Figura 4.[79][Nivel de evidencia B4]

AmpliarDiagrama en el que se muestra el grupo de riesgo y la asignación al tratamiento para el ensayo ARST0332 del Children’s Oncology Group.
Figura 4. Grupo de riesgo y asignación al tratamiento para el ensayo ARST0332 del Children’s Oncology Group. Reproducción de The Lancet Oncology, Volume 21 (Issue 1), Spunt SL, Million L, Chi YY, et al., A risk-based treatment strategy for non-rhabdomyosarcoma soft-tissue sarcomas in patients younger than 30 years (ARST0332): a Children's Oncology Group prospective study. Páginas 145–161, Derechos de autor © 2020, autorizada por Elsevier. Diagnosis of eligible soft-tissue sarcoma: diagnóstico de pacientes con sarcoma de tejido blando aptos; Non-metastatic: no metastásico; Grossly resected: resección macroscópica; Unresected (unresectable or high-grade tumor >5 cm where delayed resection planned): sin resecar (irresecable o tumor de grado alto que mide >5 cm donde se planifica una resección diferida); Tumour grade: grado del tumor; Low: bajo; High: alto; Microscopic margins negative or positive: márgenes microscópicos negativos o positivos; Maximal tumour diameter: diámetro máximo del tumor; Microscopic margins negative: márgenes microscópicos negativos; Microscopic margins positive: márgenes microscópicos positivos; Surgery alone: cirugía sola; Radiotherapy: radioterapia; Chemoradio-therapy: quimiorradioterapia; Neoadjuvant chemoradio-therapy: quimiorradioterapia neoadyuvante; Low risk: riesgo bajo; Intermediate risk: riesgo intermedio; Metastatic to lymph nodes or distant sites, or both: metástasis ganglionares o a sitios distantes, o ambos; All disease resected?: ¿se resecó toda la enfermedad?; Yes: sí; Assess resection status of primary tumor: evaluar el estado de la resección del tumor primario; Unresected: sin resecar; High risk: riesgo alto.

Cada paciente se asignó a 1 de 3 grupos de riesgo y a 1 de 4 grupos de tratamiento. Los grupos de riesgo fueron los siguientes:[79]

  1. Riesgo bajo: tumor de grado bajo no metastásico con resección R0 (resección completa con márgenes negativos al microscópico) o R1 (márgenes positivos al microscopio) o tumor de grado alto ≤5 cm con resección R1.
  2. Riesgo intermedio: tumor de grado alto no metastásico con resección R0 o tumor de grado alto >5 cm con resección R1 o tumor no resecado de cualquier tamaño o grado.
  3. Riesgo alto: tumor metastásico.

Los grupos de tratamiento fueron los siguientes:

  1. Cirugía sola (n = 205).
  2. Radioterapia (55,8 Gy) (n = 17).
  3. Quimiorradioterapia (quimioterapia y radioterapia de 55,8 Gy) (n = 111).
  4. Quimiorradioterapia neoadyuvante (quimioterapia y 45 Gy de radioterapia; luego, cirugía y refuerzo de radioterapia según los márgenes, y quimioterapia continuada) (n = 196).

La quimioterapia incluyó 6 ciclos de ifosfamida (3 g/m2 por dosis) administrada por vía intravenosa los días 1 a 3 y 5 ciclos de doxorrubicina (37,5 mg/m2 por dosis) administrada por vía intravenosa los días 1 a 2 cada 3 semanas, con ajuste de la secuencia de acuerdo con el momento de la cirugía o la radioterapia.

De los 550 pacientes inscritos, se incluyeron 529 pacientes evaluables en el análisis; al cabo de una mediana de seguimiento de 6,5 años (intervalo intercuartílico [RIC], 4,9–7,9), se obtuvieron los resultados de supervivencia que se muestran en el Cuadro 3.

Cuadro 3. Resultados de supervivencia del ensayo ARST0332 del Children's Oncology Group
  Supervivencia sin complicaciones a 5 años Supervivencia general a 5 años
Grupo de riesgo Episodios/pacientes Estimación, % (IC 95 %) Episodios/pacientes Estimación, % (IC 95 %)
IC = intervalo de confianza; R0 = extirpado por completo con márgenes microscópicos negativos; R1 = extirpado de forma macroscópica pero con márgenes microscópicos positivos; R2 = escisión macroscópica incompleta.
Bajo 26/222 88,9 (84,0–93,8) 10/222 96,2 (93,2–99,2)
Intermedio 84/227 65,0 (58,2–71,8) 55/227 79,2 (73,4–85,0)
Alto 63/80 21,2 (11,4–31,1) 52/80 35,5 (23,6–47,4)
Margen quirúrgico
R0 44/252 83,6 (78,3–89,0) 22/252 92,8 (89,1–96,5)
R1 29/81 66,2 (54,8–77,5) 17/81 79,7 (70,0–89,5)
R2 100/196 49,2 (41,4–57,0) 78/196 62,7 (55,2–70,3)

Los pacientes pediátricos con sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso localizado no resecado tienen un pronóstico precario. Solo alrededor de un tercio de los pacientes tratados con terapia multimodal permanecen sin enfermedad.[71,80]; [81,82][Nivel de evidencia C1] En una revisión italiana de 30 pacientes con sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso en sitios viscerales, solo 10 pacientes sobrevivieron a los 5 años. Los factores pronósticos desfavorables fueron la incapacidad de lograr una resección completa, el tumor de gran tamaño, la invasión tumoral, el subtipo histológico y los sitios de pleuropulmonares.[83][Nivel de evidencia C1]

Pronóstico de acuerdo al estudio NRSTS 2005 del European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group

El European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG) llevó a cabo un ensayo prospectivo para pacientes menores de 21 años con sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso. El grupo analizó a 206 pacientes con sarcoma sinovial y 363 pacientes con sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso de tipo adulto. Los pacientes se trataron según los grupos de riesgo asignados. Para obtener más información en inglés, consultar la Figura 5.[84] Al cabo de una mediana de seguimiento de 80 meses (intervalo intercuartílico, 54,3–111,3) en los 467 pacientes sobrevivientes, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 73,7 % (IC 95 %, 69,7–77,2 %) y la tasa de SG fue del 83,8 % (IC 95 %, 80,3–86,7 %). La supervivencia por grupos de tratamiento se muestra en el Cuadro 4.[84]

AmpliarEn la imagen se observa un plan de tratamiento para pacientes con sarcoma sinovial o sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatoso de tipo adulto.
Figura 5. Plan de tratamiento para pacientes con sarcoma sinovial o sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatoso de tipo adulto. Los pacientes se dividieron en 4 grupos de tratamiento a partir del estadio quirúrgico, el tamaño tumoral, el compromiso ganglionar, el grado del tumor (según el sistema de clasificación de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer para los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos de tipo adulto), y el sitio del tumor (para el sarcoma sinovial). I+D=ifosfamida (3,0 g/m2 intravenoso al día por 3 días) con doxorrubicina (37,5 mg/m2 intravenoso al día por 2 días). I = ifosfamida (3,0 g/m2 intravenoso al día por 2 días). IRS = Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. N1 = compromiso ganglionar. S = cirugía diferida. Reproducción de The Lancet Child & Adolescent Health, Volumen 5, Número 8, Ferrari A, van Noesel MM, Brennan B, et al., Paediatric non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas: the prospective NRSTS 2005 study by the European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG), Páginas 546-558, Derechos de autor 2021, autorizada por Elsevier.
Cuadro 4. Desenlaces de supervivencia por grupo de tratamiento en el estudio EpSSG NRSTS 2005
Grupo de tratamiento Tasa de supervivencia sin complicaciones a 5 años (IC 95 %) Tasa de supervivencia general a 5 años (IC 95 %) Tasa de recidiva local
IC = intervalo de confianza; EpSSG = European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group; NRSTS = sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso.
Cirugía sola 91,4 % (87,0–94,4 %) 98,1 % (95,0–99,3 %)  
Radioterapia adyuvante sola 75,5 % (46,9–90,1 %) 88,2 % (60,6–96,9 %) 6,7 % (1/15)
Quimioterapia adyuvante con radioterapia o sin esta 65,6 % (54,8–74,5 %) 75,8 % (65,3–83,5 %) 10,8 % (7/65)
Quimioterapia neoadyuvante con radioterapia o sin esta 56,4 % (49,3–63,0 %) 70,4 % (63,3–76,4 %) 14,2 % (16/113)

En general, el control local después de la radioterapia fue el siguiente: R0, 106 de 109 pacientes (97 %); R1, 51 de 60 pacientes (85 %); y R2 o irresecable, 2 de 6 pacientes (33 %). Los factores de predicción de recidiva local fueron el grado de la resección diferida (P < 0,001), las imágenes de la respuesta antes de la cirugía diferida (P < 0,001), el subtipo histológico (P < 0,001) y la ausencia de radioterapia (P = 0,046). La SSC a 5 años fue significativamente más baja en los pacientes que no pudieron someterse a resección R0 o R1 (P = 0,0003).[85]

Los autores concluyeron que la terapia adyuvante podría omitirse sin repercusión desfavorable en el grupo de pacientes asignados a cirugía sola. También determinaron que la mejora del desenlace en los pacientes con sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso de tipo adulto de riesgo alto, que se someten a resección inicial y aquellos que no se someten a resección inicial, sigue presentando una dificultad clínica importante.[84]

En un análisis agrupado realizado por centros pediátricos de los Estados Unidos y Europa, el desenlace fue mejor en aquellos pacientes cuya resección tumoral se consideró completa que para los pacientes cuya resección fue incompleta. El desenlace fue mejor en los pacientes que recibieron radioterapia que en los pacientes que no la recibieron.[81][Nivel de evidencia C1]

El tratamiento ideal para cada paciente se debe determinar de modo cuidadoso e individual usando estos factores pronósticos antes de iniciar el tratamiento, porque la morbilidad a largo plazo se debe reducir al mínimo mientras la supervivencia sin enfermedad se aumenta al máximo.[29,86-90]

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Clasificación histopatológica del sarcoma de tejido blando infantil

Clasificación de los sarcomas de tejido blando de la Organización Mundial de la Salud

El sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el cáncer representa la nomenclatura común para el cáncer en todo el mundo. En los Estados Unidos, el American Joint Committee on Cancer (AJCC) adoptó este sistema para la estadificación del sarcoma y el College of American Pathologists (CAP) lo usa en los protocolos oncológicos de sarcomas de hueso y tejido blando. En 2020, la OMS publicó una revisión de la clasificación de tumores de tejido blando y hueso. Esta incluyó varias actualizaciones a los esquemas de clasificación, nomenclatura, asignación de grados y estratificación del riesgo existentes. La clasificación revisada incluye entidades descritas recientemente y tiene en cuenta las alteraciones moleculares.[1]

La clasificación por grados para los tumores de tejido blando es un tema polémico. La clasificación de la OMS del año 2020 representa el consenso de varios patólogos expertos en tejidos blandos y genetistas, así como de oncólogos, radiólogos y cirujanos. Esta edición, además, incorpora aspectos morfológicos e información genética en la clasificación. Por ejemplo, se incluyó una categoría de tumores nuevos llamada neoplasias de células fusiformes con reordenamiento de NTRK, mientras que el fibrosarcoma infantil se excluyó de este grupo. El sarcoma de Ewing se eliminó de la sección de tumores óseos y se incluyó en la sección de sarcomas indiferenciados de células pequeñas de hueso y tejido blando. Esta clasificación refleja los sitios de presentación variable y la variedad de translocaciones observadas en el sarcoma de Ewing. Esta clasificación también separó el sarcoma de Ewing de entidades como los sarcomas con reordenamiento de CIC, los sarcomas con reordenamiento de BCOR y las neoplasias con fusiones del gen EWSR1 que comprometen genes compañeros diferentes a ETS.[1]

  1. Tumores adipocíticos.
    1. Tumores adipocíticos benignos.
      • Lipoma, sin otra indicación (SAI).
      • Lipomatosis.
      • Lipomatosis neural.
      • Lipoblastomatosis.
      • Angiolipoma, SAI.
      • Miolipoma.
      • Lipoma condroide.
      • Lipoma de células fusiformes.
      • Tumor lipomatoso de células fusiformes atípicas o pleomórfico.
      • Hibernoma.
    2. Tumores adipocíticos intermedios (localmente invasores).
    3. Tumores adipocíticos malignos.
  2. Tumores osteocondrales.
    1. Tumores osteocondrales benignos.
      • Condroma, SAI.
    2. Tumores osteocondrales malignos.
  3. Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos 
    1. Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos benignos.
      • Fascitis nodular.
      • Fascitis proliferativa.
      • Miositis proliferativa.
      • Miositis osificante y pseudotumor fibroóseo de los dedos.
      • Fascitis isquémica.
      • Elastofibroma.
      • Hamartoma fibroso de la infancia.
      • Fibromatosis colli.
      • Fibromatosis hialina juvenil.
      • Fibromatosis con cuerpos de inclusión.
      • Fibroma de vaina tendinosa.
      • Fibroblastoma desmoplásico.
      • Miofibroblastoma.
      • Fibroma aponeurótico calcificante.
      • Tumor fibroblástico positivo para EWSR1::SMAD3 (nuevo).
      • Angiomiofibroblastoma.
      • Angiofibroma celular.
      • Angiofibroma, SAI.
      • Fibroma nucal.
      • Fibromixoma acral.
      • Fibroma de Gardner.
    2. Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos intermedios (localmente invasores).
      • Tumor fibroso solitario benigno.
      • Fibromatosis de tipo palmoplantar.
      • Fibromatosis tipo desmoide (denominada anteriormente tumor desmoide o fibromatosis agresiva).
      • Lipofibromatosis.
      • Fibroblastoma de células gigantes.
    3. Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos intermedios (metastatizan con poca frecuencia).
    4. Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos malignos.
  4. Tumores de músculo esquelético.
    1. Tumores de músculo esquelético benignos.
      • Rabdomioma, SAI.
    2. Tumores de músculo esquelético malignos.
  5. Tumores de músculo liso.
    1. Tumores de músculo liso benignos e intermedios.
      • Leiomioma, SAI.
      • Tumor de músculo liso de potencial maligno incierto.
    2. Tumores de músculo liso malignos.

      El angioleiomioma se reclasificó bajo los tumores perivasculares.

  6. Tumores denominados fibrohistiocíticos.
    1. Tumores denominados fibrohistiocíticos benignos.
      • Tumores tenosinoviales de células gigantes, SAI.
        • Tumores tenosinoviales de células gigantes de tipo difuso.
      • Histiocitoma fibroso benigno profundo.
    2. Tumores denominados fibrohistiocíticos intermedios (metastatizan con poca frecuencia).
    3. Tumores denominados fibrohistiocíticos malignos.
      • Tumor tenosinovial de células gigantes maligno.
  7. Tumores de vaina de nervio periférico.
    1. Tumores de vaina de nervio periférico benignos.
      • Schwannoma, SAI (incluye las variantes).
      • Neurofibroma, SAI (incluye las variantes).
        • Neurofibroma plexiforme.
      • Perineurioma, SAI.
      • Tumor de células granulosas, SAI.
      • Mixoma de vaina de nervio.
      • Neuroma circunscrito solitario.
      • Meningioma, SAI.
      • Tumor tritón benigno o coristoma neuromuscular.
      • Tumor híbrido de vaina nerviosa.
    2. Tumores de vaina de nervio periférico malignos.
  8. Tumores pericíticos (perivasculares).
    1. Tumores pericíticos (perivasculares) benignos e intermedios.
      • Tumor glómico, SAI (incluye las variantes).
        • Glomangiomatosis.
      • Miopericitoma.
        • Miofibromatosis.
        • Miofibroma (la clasificación de la OMS más reciente incluye el hemangiopericitoma).
        • Miofibromatosis infantil.
      • Angioleiomioma.
    2. Tumores pericíticos (perivasculares) malignos.
      • Tumor glómico maligno.
  9. Tumores de diferenciación incierta.
    1. Tumores de diferenciación incierta benignos.
      • Mixoma, sin otra indicación.
      • Angiomixoma de gran malignidad.
      • Tumor angiectásico hialinizante pleomórfico.
      • Tumor mesenquimal fosfatúrico, SAI.
      • Tumor epitelioide perivascular benigno.
      • Angiomiolipoma.
    2. Tumores de diferenciación incierta intermedios (localmente invasores).
      • Tumor fibrolipomatoso hemosiderótico.
      • Angiomiolipoma epitelioide.
    3. Tumores de diferenciación incierta intermedios (metastatizan con poca frecuencia).
      • Fibroxantoma atípico.
      • Histiocitoma fibroso angiomatoide.
      • Tumor fibromixoide osificante, SAI.
      • Tumores mixtos, SAI.
      • Tumores mixtos malignos, SAI.
      • Mioepitelioma, SAI.
    4. Tumores de diferenciación incierta malignos.
  10. Tumores vasculares.
    1. Tumores vasculares benignos.
      • Hemangioma, SAI. Para obtener más información, consultar Tratamiento de los tumores vasculares infantiles.
      • Hemangioma intramuscular.
      • Hemangioma arteriovenoso.
      • Hemangioma venoso.
      • Hemangioma epitelioide.
      • Linfangioma, SAI.
      • Linfangioma quístico.
      • Hemangioma en penacho adquirido.
    2. Tumores vasculares intermedios (localmente invasores).
    3. Tumores vasculares intermedios (metastatizan con poca frecuencia).
    4. Tumores vasculares malignos.

Con el aumento del uso de técnicas de secuenciación de última generación y un mayor conocimiento de los inhibidores de tirosina–cinasas aprobados de forma reciente que se dirigen a NTRK y a otros genes, se han identificado nuevos subgrupos de lesiones de tejido blando infantiles que se caracterizan por fusiones de cinasas y presentan características morfológicas similares. Es importante identificar estas entidades raras porque algunas de ellas podrían ser susceptibles al tratamiento con nuevos fármacos. A continuación se describen algunos ejemplos de estas lesiones.[4]

  • Los tumores neurales similares a la lipofibromatosis son tumores superficiales que suelen afectar a los niños y las células son inmunorreactivas para S100. Estos tumores por lo general tienen fusiones en NTRK1, pero es infrecuente que alberguen fusiones en RET o en ALK.
  • Los tumores de células fusiformes positivos para S100 y CD34 que se asemejan a los tumores malignos de vaina de nervio periférico de grado intermedio predominan en niños y adultos jóvenes, y es posible que afecten los huesos y los tejidos blandos. Presentan fusiones en diferentes genes, como RAF1, BRAF, NTRK1 y NTRK2.
  • Las lesiones similares al fibrosarcoma infantil tienen características morfológicas similares a las del fibrosarcoma infantil y afectan con mayor frecuencia a pacientes menores de 2 años. Se forman sobre todo en los sitios intrabdominales. A menudo presentan fusiones que involucran otros genes, como BRAF, NTRK1 o MET.
  • Los sarcomas de células fusiformes con características hemangiopericíticas y miopericíticas a veces afectan a los niños y tienen fusiones en NTRK1.
  • Los sarcomas de células fusiformes positivos para la fusión en RAF1 se observan en niños y adultos y, a menudo, surgen en el tronco. Casi nunca son de gran malignidad.
  • Los tumores de tejidos blandos positivos para la fusión en BRAF se han relacionado con variantes similares al fibrosarcoma infantil o a los sarcomas de células fusiformes que se asemejan a tumores malignos de vaina de nervio periférico. Estos tumores se han notificado en niños y a menudo afectan la cavidad abdominal.
  • Los tumores positivos para la fusión en RET afectan sobre todo a niños y tienen un fenotipo similar a los de los tumores positivos para la fusión en NTRK. Es posible que exhiban diferenciación fibroblástica y de tipo neural. Estos tumores son sensibles al selpercatinib, un inhibidor muy selectivo de RET de moléculas pequeña.[5]
Bibliografía
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Sistemas de estadificación y clasificación por grados para el sarcoma de tejido blando infantil

La estadificación clínica tiene una función importante para pronosticar el desenlace clínico y determinar el tratamiento más eficaz del sarcoma de tejido blando infantil. Por ahora, no hay un sistema de estadificación bien aceptado que sea válido para todos los sarcomas infantiles. El sistema del American Joint Committee on Cancer (AJCC) que se usa en adultos no se ha validado en estudios pediátricos.

Aunque no se dispone de un sistema de estadificación estandarizado para los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos en pediatría, en la actualidad se usan dos sistemas para estadificar este tipo de sarcomas en niños:[1]

  • Sistema de estadificación quirúrgico-patológico: el sistema de estadificación quirúrgico-patológico que se emplea en el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study se basa en la cantidad o el grado de tumor que queda después de la cirugía inicial y en la presencia de metástasis. Este sistema de estadificación se usó en los primeros ensayos del ámbito pediátrico.[2] Para obtener más información, consultar la sección Sistema de estadificación del Intergroup Rhabdomiosarcoma Study.
  • Sistema de estadificación TNM: el sistema de estadificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) es una iniciativa conjunta del AJCC (Estados Unidos) y la International Union Against Cancer (mundial). La estadificación se basa en la extensión del tumor (T), el alcance de la diseminación a los ganglios linfáticos (N), la presencia de metástasis (M) y el grado del tumor. Para la estadificación del sarcoma de tejido blando de la 8ª edición del AJCC Cancer Staging Manual, consultar los Cuadros 5, 6 7 y 8.[3-7] En el último ensayo del Children's Oncology Group (COG), se usó la 6ª edición del AJCC Cancer Staging Manual para el sarcoma de tejido blando (con revisión central de patología).[1] Se llevó a cabo una revisión de niños con sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatoso con datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program y se identificaron 941 pacientes entre 1988 y 2007.[8] La estratificación del riesgo del COG se validó en esta cohorte.

Sistema de estadificación del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study

Enfermedad no metastásica

  • Grupo I: tumor localizado que se resecó por completo y márgenes negativos en el análisis histológico.
  • Grupo II: tumor sometido a resección macroscópica y residuos microscópicos tumorales en uno o más márgenes, o diseminación a ganglios linfáticos regionales.
    • Grupo IIA: tumor localizado sometido a resección macroscópica y enfermedad microscópica residual.
    • Grupo IIB: enfermedad regional con compromiso ganglionar que se resecó por completo sin enfermedad microscópica. Se debe obtener un resultado negativo para compromiso del ganglio linfático regional más proximal al paciente y más distal en relación con el tumor.
    • Grupo IIC: enfermedad regional con compromiso ganglionar sometida a resección macroscópica, pero con indicios de enfermedad microscópica residual en el sitio primario o compromiso histológico del ganglio linfático regional más proximal al sitio de disección.
  • Grupo III: tumor localizado que no se resecó por completo o que solo se sometió a biopsia, o tumor macroscópico residual.

Enfermedad metastásica

  • Grupo IV: cualquier tumor localizado o regional con metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Esto incluye la presencia de células cancerosas en los derrames (pleural o peritoneal) o en el líquido cefalorraquídeo (infrecuente).

Enfermedad recidivante y progresiva

  • Cualquier sarcoma de tejido blando que recidiva después del tratamiento inicial o que progresa después de la radioterapia, la quimioterapia o la cirugía inicial.

Sistema de estadificación TNM

En la 8ª edición del AJCC Cancer Staging Manual se designó la estadificación según los cuatro criterios de tamaño tumoral, estado ganglionar, grado histológico y metástasis, así como por el sitio anatómico del tumor primario (cabeza y cuello; tronco y extremidades; abdomen y órganos viscerales torácicos; retroperitoneo; y características histológicas y sitios poco comunes) (consultar los Cuadros 5, 6 7 y 8).[3-7] Para obtener información sobre las características histológicas y los sitios poco comunes, consultar el AJCC Cancer Staging Manual.[7]

Cuadro 5. Definiciones de tumor primario (T) para el sarcoma de tejido blando de tronco, extremidades y retroperitoneo; cabeza y cuello; y vísceras abdominales o torácicasa
Categoría T Sarcoma de tejido blando de tronco, extremidades y retroperitoneo Sarcoma de tejido blando de cabeza y cuello Sarcoma de tejido blando de vísceras abdominales o torácicas
aAdaptación de O'Sullivan et al.,[3] Yoon et al.,[4] Raut et al.,[5] y Pollock et al.[6]
TX Tumor primario no evaluable. Tumor primario no evaluable. Tumor primario no evaluable.
T0 Sin indicios de tumor primario.    
T1 Tumor ≤5 cm en su mayor dimensión. Tumor ≤2 cm. Tumor limitado al órgano.
T2 Tumor >5 cm y ≤10 cm en su mayor dimensión. Tumor >2 cm y ≤4 cm. Diseminación del tumor a tejido fuera del órgano.
T2a     Invasión de la serosa o el peritoneo visceral.
T2b     Diseminación fuera de la serosa (mesenterio).
T3 Tumor >10 cm y ≤15 cm en su mayor dimensión. Tumor >4 cm. Invasión de otro órgano.
T4 Tumor >15 cm en su mayor dimensión. Tumor con invasión de estructuras adyacentes. Compromiso multifocal.
T4a   Tumor con invasión orbitaria, invasión a la base del cráneo o la duramadre, invasión del compartimiento visceral central, compromiso de los huesos de la cara o invasión de los músculos pterigoideos. Multifocal (2 sitios).
T4b   Tumor con invasión del parénquima encefálico, atrapamiento de la arteria carótida, invasión muscular prevertebral o compromiso del sistema nervioso central por diseminación perineural. Multifocal (3–5 sitios).
T4c     Multifocal (>5 sitios).
Cuadro 6. Definiciones de ganglio linfático regional (N) para el sarcoma de tejido blando de cabeza y cuello; tronco y extremidades; vísceras abdominales o torácicas; y retroperitoneoa
aAdaptación de O'Sullivan et al.,[3] Yoon et al.,[4] Raut et al.,[5] y Pollock et al.[6]
bPara el sarcoma de tejido blando de vísceras abdominales o torácicas, N0 = no hay compromiso ganglionar o no se conoce el estado ganglionar; N1 = compromiso ganglionar.
N0 Sin metástasis ganglionares regionales o no se conoce el estado de los ganglios linfáticos.b
N1 Metástasis en ganglios linfáticos regionales.b
Cuadro 7. Definiciones de metástasis a distancia (M) para el sarcoma de tejido blando de cabeza y cuello; tronco y extremidades; vísceras abdominales o torácicas; y retroperitoneoa
aAdaptación de O'Sullivan et al.,[3] Yoon et al.,[4] Raut et al.,[5] y Pollock et al.[6]
bPara el sarcoma de tejido blando de vísceras abdominales o torácicas, M0 = no hay metástasis; M1 = presencia de metástasis.
M0 Sin metástasis a distancia.b
M1 Metástasis a distancia.b
Cuadro 8. Grupos de estadios pronósticos del AJCC para el sarcoma de tejido blando de tronco, extremidades y retroperitoneoa
Estadio T N M Grado
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
aAdaptación de Yoon et al. [4] y Pollock et al.[6]
bEstadio IIIB del sarcoma de tejido blando de retroperitoneo; estadio IV del sarcoma de tejido blando de tronco y extremidades.
IA T1 N0 M0 G1, GX
IB T2, T3, T4 N0 M0 G1, GX
II T1 N0 M0 G2, G3
IIIA T2 N0 M0 G2, G3
IIIB T3, T4 N0 M0 G2, G3
IIIB/IVb Cualquier T N1 M0 Cualquier G
IV Cualquier T Cualquier N M1 Cualquier G

Sistema de clasificación por grados tumorales patológicos del sarcoma de tejido blando

En la mayoría de los casos de sarcomas de tejido blando, la clasificación histopatológica exacta del sarcoma de tejido blando por sí sola no proporciona información óptima sobre su comportamiento clínico. Por lo tanto, se usan varios parámetros histológicos para el proceso de asignación del grado; entre ellos, los siguientes:

  • Grado de celularidad.
  • Pleomorfismo celular.
  • Actividad mitótica.
  • Grado de necrosis.
  • Crecimiento invasor.

Este proceso se utiliza para mejorar la correlación entre los hallazgos histológicos y el desenlace clínico.[9] En los niños, la clasificación por grados para el sarcoma de tejido blando se complica debido a ciertos factores como el pronóstico, la edad del paciente, el alcance de la resección quirúrgica y la capacidad del tumor de metastatizar. Por ejemplo, los niños menores de 4 años con fibrosarcoma infantil y hemangiopericitoma tienen un pronóstico favorable, mientras que es posible que el histiocitoma fibroso angiomatoide y el dermatofibrosarcoma protuberante recidiven a nivel local cuando no se resecan por completo, pero no suelen metastatizar.

Es difícil evaluar la validez de un sistema de clasificación por grados en la población pediátrica debido a que estas neoplasias son muy raras. En marzo de 1986, el Pediatric Oncology Group (POG) llevó a cabo un estudio prospectivo sobre los sarcomas de tejido blando infantil no rabdomiosarcomatosos pediátricos y creó el sistema de clasificación por grados del Pediatric Oncology Group. En el análisis del desenlace de los pacientes con sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos localizado, se demostró que los pacientes con tumores de grado 3 tuvieron desenlaces significativamente más precarios que aquellos con lesiones de grado 1 o 2. Este hallazgo indica que el sistema puede predecir con precisión el comportamiento clínico de los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos.[9-11]

Se ha demostrado que los sistemas de clasificación por grados del POG y la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre Le Cancer (FNCLCC) son de valor pronóstico para los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos en la población pediátrica y en adultos.[12-16] El COG utiliza el FNCLCC desde el punto de vista clínico. En un estudio de 130 tumores de niños y adolescentes con sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos inscritos en 3 ensayos clínicos prospectivos, se encontró una correlación entre los grados POG y FNCLCC asignados. No obstante, la clasificación por grados no se correlacionó en todos los casos; 44 pacientes cuyos tumores recibieron grados dispares (grado POG 3, grado FNCLCC 1 o 2) presentaron desenlaces intermedios entre los asignados al mismo tiempo al grado 3 y los grados 1 y 2. Se determinó que un índice mitótico de 10 o mayor era un factor pronóstico importante.[17]

En el ensayo ARST0332 (NCT00346164) del COG se compararon los sistemas de clasificación patológica por grados POG y FNCLCC como parte de una estrategia prospectiva basada en el riesgo. En el estudio se encontró que, además de la profundidad del tumor y del grado de invasión, el grado FNCLCC se asoció de manera directa con la supervivencia sin complicaciones y la supervivencia general.[18] En el ensayo ARST1321 (NCT02180867) del COG que ya se cerró se utilizó el sistema FNCLCC para asignar el grado histológico.

El FNCLCC Sarcoma Group se describe a continuación. El sistema de asignación de grados del POG ya no se usa.

Sistema de clasificación por grados de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre Le Cancer

El sistema de clasificación por grados histológicos de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre Le Cancer (FNCLCC) se formuló para adultos con sarcoma de tejido blando. El propósito del sistema de clasificación por grados es predecir qué pacientes presentarán metástasis y determinar si se beneficiarían de la quimioterapia posoperatoria.[19,20] Para obtener información sobre el sistema de clasificación por grados histológicos de la FNCLCC para adultos, consultar la sección Grado histológico de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre Le Cancer en Tratamiento del sarcoma de tejido blando.

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil

Debido a que el sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso infantil es raro, el tratamiento lo debe coordinar un equipo multidisciplinario que incluya oncólogos (pediatra o médico), patólogos, cirujanos y radioncólogos para todos los niños, adolescentes y adultos jóvenes con estos tumores. Además, con el fin de definir mejor la evolución natural del tumor y la respuesta al tratamiento, se deberá considerar la participación de los niños con estas neoplasias raras en protocolos de tratamiento nacionales o institucionales. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

El Children's Oncology Group (COG) dirigió un ensayo prospectivo no aleatorizado (ARST0332 [NCT00346164]) para pacientes con sarcomas de tejido blando.[1]

La resección quirúrgica de los tumores primarios se clasificó como sigue:

  • R0 cuando se hizo una resección completa y los márgenes fueron negativos al microscopio.
  • R1 cuando los márgenes fueron positivos al microscopio.
  • R2 cuando quedó tumor residual macroscópico después de la resección.

Los pacientes se asignaron a 1 de los 3 grupos de riesgo siguientes:

  1. Riesgo bajo: tumor de grado bajo no metastásico con resección R0 o R1 o tumor de grado alto ≤5 cm con resección R1.
  2. Riesgo intermedio: tumor de grado alto no metastásico con resección R0 o tumor de grado alto >5 cm con resección R1, o tumor no resecado de cualquier tamaño o grado.
  3. Riesgo alto: tumor metastásico.

Los grupos de tratamiento fueron los siguientes:

  1. Cirugía sola.
  2. Radioterapia (55,8 Gy).
  3. Quimiorradioterapia (quimioterapia y 55,8 Gy de radioterapia).
  4. Quimiorradioterapia neoadyuvante (quimioterapia y 45 Gy de radioterapia; luego, cirugía y refuerzo de radioterapia según los márgenes, y quimioterapia continuada).

La quimioterapia incluyó 6 ciclos de ifosfamida intravenosa (IV) (3 g/m2 por dosis) los días 1 a 3 y 5 ciclos de doxorrubicina IV (37,5 mg/m2 por dosis) los días 1 a 2 cada 3 semanas, con ajuste de la secuencia de acuerdo con el momento de la cirugía o la radioterapia.

El análisis incluyó a 529 pacientes evaluables: riesgo bajo (n = 222), riesgo intermedio (n = 227) y riesgo alto (n = 80). Los pacientes sometidos a cirugía sola (n = 205), radioterapia (n = 17), quimiorradioterapia (n = 111) y quimiorradioterapia neoadyuvante (n = 196).

En el momento de una mediana de seguimiento de 6,5 años (intervalo intercuartílico [IIQ], 4,9–7,9), la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años y la tasa de supervivencia general (SG), por grupo de riesgo, fueron las siguientes:

  • Grupo de riesgo bajo: tasa de SSC, 88,9 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 84,0–93,8 %) y la tasa de SG, 96,2 % (IC 95 %, 93,2–99,2 %).
  • Grupo de riesgo intermedio: tasa de SSC, 65,0 % (IC 95 %, 58,2–71,8 %) y la tasa de SG, 79,2 % (IC 95 %, 73,4–85,0 %).
  • Grupo de riesgo alto: tasa de SSC, 21,2 % (IC 95 %, 11,4–31,1 %) y la tasa de SG, 35,5 % (IC 95 %, 23,6–47,4 %).

Los autores concluyeron que las características clínicas previas al tratamiento son útiles para definir el riesgo de fracaso del tratamiento y estratificar a los pacientes jóvenes de sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso para asignarlos a un tratamiento adaptado al riesgo. La mayoría de los pacientes de riesgo bajo se pueden curar sin terapia adyuvante, de manera que evitan las conocidas complicaciones a largo plazo. La supervivencia sigue siendo mejorable para los pacientes de riesgo intermedio y riesgo alto; estos pacientes necesitan tratamientos novedosos.

Cirugía

La resección quirúrgica del tumor primario es el tratamiento principal de la mayoría de los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos. En el estudio del COG ARST0332 (NCT00346164), alrededor del 37 % de los pacientes menores de 30 años se trataron con cirugía sola.[1] Otro 36 % de los pacientes se sometió a resección quirúrgica después de la quimiorradioterapia neoadyuvante. Es muy recomendable la participación de un cirujano experto en la resección de sarcomas de tejido blando.

Después de obtener una biopsia adecuada y establecer el diagnóstico patológico, se deben hacer todos los intentos por resecar el tumor primario. La exhaustividad de la resección predice el desenlace. En el estudio COG ARST0332, las resecciones completas con márgenes negativos al microscopio (R0) produjeron los mejores desenlaces.[1]

  • Las tasas de SSC a 5 años en los pacientes tratados con cirugía y otras modalidades fueron las siguientes:
    • Del 84 % en los pacientes que tuvieron resecciones R0.
    • Del 66 % en los pacientes que tuvieron resecciones R1.
    • Del 49 % en los pacientes que tuvieron resecciones R2.
  • Las tasas de SG a 5 años en los pacientes tratados con cirugía y otras modalidades fueron las siguientes:
    • Del 93% en los pacientes que tuvieron resecciones R0.
    • Del 80% en los pacientes que tuvieron resecciones R1.
    • Del 63% en los pacientes que tuvieron resecciones R2.
  • Las tasas de SSC a 5 años en los pacientes tratados solo con cirugía fueron las siguientes:
    • Del 96 % en los pacientes con tumores de grado bajo que tuvieron resecciones R0.
    • Del 81 % en los pacientes con tumores de grado bajo que tuvieron resecciones R1.
    • Del 84 % en los pacientes con tumores de grado alto de menos de 5 cm y con resecciones R0.

El COG comunicó los resultados del subconjunto de pacientes con NRSTS de grado bajo incluidos en el estudio ARST0332.[2] Los pacientes de riesgo bajo recibieron tratamiento con cirugía sola, mientras que los pacientes de riesgo intermedio y alto recibieron ifosfamida o doxorrubicina y radioterapia, con resección definitiva antes o después de 12 semanas de quimioterapia y radioterapia.

Cuadro 9. Resultados de supervivencia del estudio ARST0332
Grupo de riesgoTasa de supervivencia sin complicaciones a 5 añosTasa de supervivencia general a 5 años
Riesgo bajo90 %100 %
Riesgo intermedio55 %78 %
Riesgo alto25 %25 %
  • En los pacientes de riesgo bajo se observaron recidivas solo locales en el 10 % de los pacientes. Ningún paciente con márgenes de resección superiores a 1 mm presentó recidivas locales.
  • De los 17 pacientes de riesgo intermedio y alto que completaron la quimioterapia neoadyuvante y la radioterapia, 16 se sometieron a una resección tumoral macroscópica total y el 80 % tenían márgenes negativos.
  • En el grupo de riesgo intermedio y alto los eventos incluyeron 1 recidiva local y 7 recidivas metastásicas.

El momento de la cirugía depende de la evaluación de la factibilidad y morbilidad de esta. En el estudio COG ARST0332, los desenlaces fueron casi idénticos para los pacientes de riesgo intermedio que lograron una resección R0 o R1 tras una cirugía inicial o que se hizo después de la quimiorradioterapia neoadyuvante (70 vs. 71 %, respectivamente). Fue más probable que se lograra una resección R0 después de la terapia neoadyuvante.[1] Estas observaciones son ciertas incluso para los tumores de grado alto, en los que la capacidad de lograr la resección R0 o R1 fue el predictor más importante de la SSC. El tratamiento con quimiorradioterapia neoadyuvante se relacionó con el uso de dosis de radioterapia más bajas y tasas más altas de resección R0.[3] Se debe determinar la resecabilidad en el momento del diagnóstico, con énfasis en obtener márgenes negativos sin pérdida de forma o función.

Si con la cirugía inicial no se logran obtener márgenes tisulares negativos en el estudio patológico o si la cirugía inicial se llevó a cabo cuando no se sabía que había un cáncer, el paciente se somete a una nueva resección del área afectada para obtener márgenes limpios, aunque no necesariamente amplios.[4-7] Este principio quirúrgico es correcto, aunque no se haya detectado una masa en las imágenes por resonancia magnética tras la cirugía inicial.[8]; [9][Nivel de evidencia C1]

Las metástasis ganglionares regionales en el momento del diagnóstico son inusuales y se observan con más frecuencia en pacientes con sarcomas epitelioides y de células claras.[10,11] El uso de la biopsia de ganglio linfático centinela como procedimiento de estadificación para el sarcoma de tejido blando es objeto de controversia. Sin embargo, es posible que ayude a tratar determinados casos de adultos con sarcoma de células claras y sarcoma epitelioide. No hay datos suficientes para respaldar el uso de la biopsia de ganglio linfático centinela en el tratamiento de pacientes pediátricos con otros sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos.[12-17]

Radioterapia

Los factores a tomar en cuenta para administrar la radioterapia se basan en la posibilidad de que una cirugía, con quimioterapia o sin esta, permita obtener control local sin pérdida de órganos vitales ni funciones importantes, o sin que cause trastornos cosméticos o psicológicos importantes. Esto variará de acuerdo con los siguientes aspectos:

  • Características del paciente (por ejemplo, edad y sexo).
  • Características del tumor (por ejemplo, características histopatológicas, sitio, tamaño y grado).
  • Uso de tratamiento quirúrgico y el estado de los márgenes.
  • Expectativas con respecto a la morbilidad causada por la radiación (por ejemplo, alteración en el desarrollo óseo o muscular, lesión orgánica o neoplasia subsiguiente).

Es posible administrar la radioterapia de manera preoperatoria o posoperatoria. También se utiliza como terapia definitiva en situaciones poco comunes cuando no se lleva a cabo una resección quirúrgica.[18] Tanto el tamaño del campo de radiación como la dosis se basarán en las características del paciente y el tumor, y en el procedimiento quirúrgico.[19] La radioterapia, preoperatoria o posoperatoria, se relacionó con una mejora de la SG, en comparación con la cirugía sola.[20]

En determinadas situaciones, es posible aplicar braquiterapia y radiación intraoperatoria.[21-23]; [24][Nivel de evidencia C2]

Radioterapia preoperatoria

La radioterapia preoperatoria se relacionó con excelentes tasas de control local.[25-27] Este abordaje tiene ventajas, como dirigirse a volúmenes más pequeños de tejido porque no se necesita tratar el lecho posquirúrgico y reducir un poco la dosis de radiación porque no se presenta la hipoxia relativa propia de la perturbación quirúrgica de la vasculatura, y no hay cicatrización. La radioterapia preoperatoria se relacionó con un aumento de la tasa de complicaciones de las heridas en los adultos, sobre todo en tumores de la extremidad inferior, sin embargo la gravedad de estas complicaciones es cuestionable.[28] Por otro lado, la radioterapia preoperatoria a veces produce menos fibrosis que los abordajes posoperatorios, quizás por el volumen y la dosis más bajas.[29] La técnica de radiación puede afectar la conservación del tejido sano. En comparación con la radioterapia conformada tridimensional, la radioterapia de intensidad modulada tiene la capacidad de disminuir la dosis de radiación que se dirige a la piel y la epífisis cuando se irradia un sarcoma de extremidad.[30]

Radioterapia posoperatoria

También es posible administrar la radioterapia de manera posoperatoria. En general, se indica el uso de radiación en pacientes con márgenes quirúrgicos inadecuados y tumores voluminosos de grado alto.[31,32] Esto es importante, sobre todo en los tumores de grado alto con márgenes tumorales de menos de 1 cm.[33,34]; [35][Nivel de evidencia C3] Con la combinación de una resección R0 (margen negativo) y radioterapia, es posible lograr el control local del tumor primario en el 90 % de los pacientes con sarcomas de extremidades, del 70 % al 75 % de los pacientes con sarcomas retroperitoneales y el 80 % de los pacientes en general.[21,36-39]

Los sarcomas retroperitoneales son particulares porque la radiosensibilidad del intestino a las lesiones hace menos aconsejable la radioterapia posoperatoria.[40,41] Las adherencias posoperatorias y la inmovilidad del intestino aumentan el riesgo de lesión causada por cualquier dosis de radiación. Esto se contrapone con el abordaje preoperatorio en el que el tumor a menudo desplaza el intestino fuera del campo de radiación y cualquier parte expuesta del intestino es más móvil, lo que disminuye la exposición de segmentos intestinales específicos.

Dosis y volumen

El volumen y la dosis de radiación dependen de las características tumorales, quirúrgicas y del paciente descritas antes, así como de los siguientes aspectos:

  • Edad del paciente y potencial de crecimiento.
  • Capacidad de evitar órganos vitales, láminas epifisarias y vasos linfáticos (pero no los haces neurovasculares que son relativamente tolerantes a la radiación).
  • Resultados funcionales y cosméticos.

Las dosis acostumbradas de radiación preoperatoria son de 45 Gy a 50 Gy, y se considera la aplicación de un refuerzo posoperatorio de 10 Gy a 20 Gy si los márgenes de resección son positivos para compromiso macroscópico o microscópico, o cuando se piensa usar braquiterapia cuando se anticipa una resección subtotal. Además, incluso en el entorno preoperatorio, se puede considerar la administración de un refuerzo adicional de radiación a una dosis de 60 Gy en las áreas del tumor que se prevé que tengan riesgo de enfermedad residual microscópica (por ejemplo, áreas del tumor adyacentes a tejidos normales importantes) que no es posible extirpar con márgenes adecuados. Esto se logra con una dosis de refuerzo integrada de forma simultánea (es decir, un área de dosis más alta dentro del volumen de una dosis más baja) o que se administra en un pequeño campo de radiación después de tratar el volumen inicial con una dosis de 45 Gy a 50 Gy. Sin embargo, faltan datos que documenten la eficacia de un refuerzo posoperatorio en áreas con márgenes positivos al microscopio.[42] La dosis de radiación posoperatoria es de 55 Gy a 60 Gy para las resecciones R0, hasta 65 Gy para las resecciones R1 (márgenes positivos al microscopio) y más alta cuando hay enfermedad macroscópica residual irresecable en función de las metas generales de tratamiento (por ejemplo, control definitivo local vs. paliación).

El Children's Oncology Group analizó la recidiva local (RL) de los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos después de la radioterapia en pacientes tratados en el ensayo ARST0332.[3] Los pacientes menores de 30 años con sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos de grado alto recibieron radioterapia (55,8 Gy) para tumores R1 de 5 cm o menos (grupo B); radioterapia (55,8 Gy) con quimioterapia para tumores R0 o R1 de más de 5 cm (grupo C); o radioterapia neoadyuvante (45 Gy) con quimioterapia y cirugía diferida, quimioterapia y refuerzo posoperatorio a 10,8 Gy para tumores R0, tumores con márgenes inferiores a 5 mm o tumores R1, así como 19,8 Gy para tumores R2 o tumores sin resección (grupo D).

  • De 193 pacientes aptos, 24 presentaron recidivas locales (grupo B: 1 de 15 [6,7 %], grupo C: 7 de 65 [10,8 %], grupo D: 16 de 113 [14,2 %]) con una mediana de tiempo hasta la recidiva local de 1,1 años (intervalo, 0,11–5,27).
  • De 95 pacientes aptos para cirugía diferida después de la terapia neoadyuvante, en 89 (93,7 %) se obtuvieron márgenes R0 o R1.
  • El control local general después de la radioterapia fue el siguiente: R0, 106 de 109 (97 %); R1, 51 de 60 (85 %); y R2 o irresecable, 2 de 6 (33 %).
  • Los autores concluyeron que el tratamiento basado en el riesgo para los pacientes jóvenes con sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatoso de grado alto tratados en el ARST0332 produjo un control local muy alto, en particular después de la resección R0 (97 %), a pesar de que se usaron dosis de radioterapia inferiores a las estándar.

Los márgenes de radiación suelen ser de 2 cm a 4 cm en el plano longitudinal y abarcan los planos transversales de las fascias.[43,44]

Quimioterapia

La función de la quimioterapia posoperatoria sigue siendo poco clara.[45]

Evidencia (falta de claridad en relación con la quimioterapia posoperatoria):

  1. En un metanálisis de datos de todos los ensayos aleatorizados de adultos con sarcoma de tejido blando, se observó lo siguiente:[46]
    • la supervivencia sin recidiva fue mejor en los pacientes con tumores de grado alto de más de 5 cm sometidos a quimioterapia posoperatoria.
  2. En un ensayo europeo, los adultos con sarcoma de tejido blando completamente resecado se asignaron al azar a observación o quimioterapia posoperatoria con ifosfamida y doxorrubicina.[47][Nivel de evidencia A1]
    • La quimioterapia posoperatoria no se relacionó con una mejora de la SSC o la SG.
    • Es difícil extrapolar este ensayo a pacientes pediátricos porque el ensayo tuvo las siguientes características: 1) una amplia variedad de características histológicas; 2) una dosis relativamente baja de ifosfamida; 3) se aplazó la radioterapia definitiva para los pacientes asignados a quimioterapia hasta que esta finalizara; 4) casi la mitad de los pacientes en el ensayo tenían tumores de grado intermedio.
    • En la discusión, los autores integraron sus pacientes con los de las series publicadas antes, incluso los del metanálisis europeo, y concluyeron que los resultados indicaban un beneficio de la quimioterapia posoperatoria.
  3. En el ensayo pediátrico prospectivo más numerosos no se demostró ningún beneficio con la vincristina, la dactinomicina, la ciclofosfamida y la doxorrubicina posoperatorias.[36]
  4. La doxorrubicina y la ifosfamida se usaron en el ensayo fundamentado en el riesgo del COG, ARST0332 (NCT00346164).[1][Nivel de evidencia C1]
    • Aunque este no fue un estudio aleatorizado, en los resultados al cabo de 2,6 años se observó que los pacientes con tumores no metastásicos y de riesgo alto (>5 cm y grado alto) sometidos a resección macroscópica, radioterapia y doxorrubicina con ifosfamida posoperatorias tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 67,2 % y una tasa de SG del 78 %.
    • En aquellos pacientes con enfermedad metastásica tratados con quimioterapia y radioterapia preoperatorias, se calculó una tasa de SSC a 5 años del 21,2 %; la tasa de SG fue del 35,5 %.

Terapia dirigida

Se ha contemplado el uso de inhibidores de la angiogénesis y del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) para el tratamiento de sarcomas de tejido blando en adultos, pero no en niños.

Evidencia (terapia dirigida para adultos con sarcoma de tejido blando):

  1. En un ensayo de 711 pacientes adultos que lograron una respuesta o enfermedad estable después de la quimioterapia, los pacientes se asignaron al azar para recibir ridaforólimus o placebo.[48]
    • La administración de ridaforólimus se relacionó con una mejora de 3 semanas en la supervivencia sin progresión (SSP), en comparación con el placebo.
  2. En otro ensayo de 371 pacientes adultos asignados al azar con sarcoma de tejido blando metastásico que progresó después de la quimioterapia, se comparó el pazopanib con un placebo.[49]
    • La mediana de SSP en el grupo de pazopanib fue de 4,6 meses comparada con 1,6 meses en el grupo de placebo. No se presentaron diferencias en la SG entre los 2 grupos.
  3. En un estudio de 182 pacientes adultos con liposarcoma recidivante, leiomiosarcoma, sarcoma sinovial y otros sarcomas para los que ya habían recibido tratamiento, los pacientes se asignaron al azar para recibir regorafenib o placebo.[50]
    • Los pacientes con tumores no adipocíticos tratados con regorafenib presentaron mejoras significativas en la SSP cuando se compararon con los pacientes que recibieron placebo.

El consorcio de cáncer de COG y NRG Oncology dirigió un ensayo aleatorizado de pazopanib añadido a quimioterapia neoadyuvante (doxorrubicina e ifosfamida) y radioterapia preoperatoria en niños y adultos con sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso. Los pacientes con tumores mayores a 5 cm y enfermedad de grado intermedio o alto eran aptos para participar. El criterio de valoración del ensayo fue la respuesta tumoral patológica después de la terapia adyuvante. La inscripción al estudio se cerró de manera anticipada porque en el análisis interino planificado se observó que se cruzó el límite para una respuesta patológica. Se inscribieron 81 pacientes, pero solo se obtuvieron datos de respuesta para 42 (52 %) (17 pacientes de cada grupo interrumpieron el tratamiento por progresión, toxicidad intolerable, decisión propia o del médico)[51]

  • En el grupo de control, 4 de 18 pacientes (22 %) exhibían más de un 90 % de necrosis en el momento de la resección, en comparación con 14 de 24 pacientes (58 %) en el grupo tratado con pazopanib, lo que dio cumplimiento con los criterios para interrupción anticipada del estudio.
  • La toxicidad fue más alta en el grupo de pazopanib, sobre todo por el aumento de la mielodepresión. Las complicaciones de la herida también fueron más frecuentes en el grupo de pazopanib.
  • Mediante seguimientos más prolongados, los investigadores pudieron evaluar los objetivos secundarios de SG y SSC.[52] Al cabo de una mediana de seguimiento de 3,3 años (intervalo, 0,1–5,8 años), la tasa de SSC a 3 años para todos los pacientes del análisis por intención de tratar fue del 52,5 % en los pacientes que recibieron pazopanib y del 50,6 % en aquellos que no lo recibieron (P del orden logarítmico = 0,8677). La tasa de SG a 3 años fue del 75,7 % en los pacientes que recibieron pazopanib y del 65,4 % en el grupo de control (P del orden logarítmico = 0,1919).
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Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con sarcoma de tejido blando

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes especialistas en pediatría y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médicos de atención primaria.
  • Cirujanos pediátricos.
  • Patólogos.
  • Radioncólogos pediatras.
  • Oncólogos y hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros oncólogos especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.
  • Profesionales de la vida infantil.
  • Psicólogos.
  • Asesores nutricionales.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los niños y adolescentes con cáncer.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Es de vital importancia la evaluación multidisciplinaria en centros de oncología pediátrica que cuenten con experiencia quirúrgica y radioterapéutica, con el fin de asegurar el mejor desenlace clínico en estos pacientes. Aunque una proporción significativa de los pacientes se cura con una cirugía, con radioterapia o sin esta, la adición de quimioterapia quizás sea beneficiosa en subgrupos de niños con esta enfermedad y, por lo tanto, se recomienda su participación en ensayos clínicos. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. En otros tipos de ensayos clínicos se prueban tratamientos cuando no hay un tratamiento estándar para el cáncer que se ha diagnosticado. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Muchas de las estrategias terapéuticas para niños y adolescentes con tumores de tejido blando son similares a las de pacientes adultos, aunque hay diferencias importantes. Por ejemplo, las características biológicas de la neoplasia en pacientes pediátricos a veces difieren mucho de las lesiones en adultos. Además, los procedimientos para conservar un miembro son más difíciles de llevar a cabo en pacientes pediátricos. La morbilidad relacionada con la radioterapia, en particular en lactantes y niños pequeños, puede ser mucho mayor que la observada en adultos.[3]

En los últimos 20 años, la mejora en los desenlaces a partir de los tratamientos multimodales en adultos y niños con sarcomas de tejido blando ha hecho que aumente la preocupación sobre el potencial de efectos secundarios a largo plazo causados por este tratamiento en niños. Se debe individualizar el tratamiento de los niños y adolescentes con sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso con el fin de aumentar al máximo el control tumoral y reducir la morbilidad a largo plazo. Estos pacientes se deben inscribir en estudios prospectivos en los que se evalúe con precisión cualquier posible complicación.[4]

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Tratamiento de los tumores adipocíticos

Los tumores adipocíticos representan menos del 10 % de las lesiones de tejido blando en pacientes menores de 20 años. Los tumores adipocíticos más comunes en los niños son los lipomas y los lipoblastomas.

En el Cuadro 10 se resumen las neoplasias adipocíticas que se observan en pacientes pediátricos y se incluye información sobre las características clínicopatológicas y moleculares correspondientes.[1]

Cuadro 10. Neoplasias adipocíticas en la población pediátricaa
Tumores adipocíticos Frecuencia [2,3] Características epidemiológicas Sitio preferido Características histológicas Alteraciones citogenéticas y moleculares
M = masculino; F = femenino; HGMA2 = «high-mobility group AT-hook 2»; PLAG1 = «pleomorphic adenoma gene 1»; MDM2 = «mouse double minute 2 homolog»; FUS = «fused in sarcoma»; DDIT3 = «DNA damage inducible transcript 3».
aReproducción autorizada de Seminars in Diagnostic Pathology, volumen 36, número 2, Putra J, Al-Ibraheemi A, Adipocytic tumors in Children: A contemporary review, páginas 95–104, derechos de autor 2019, con autorización de Elsevier.[1]
Benignas
Lipoma 64–70 % (incluye las variantes) • Solitario: M = F Tronco. Capas monótonas de adipocitos maduros. Cromosomas 12q (HMGA2), 13q y 6p.
• Múltiple: M > F
• Infrecuente en los primeros 20 años de vida.
• Más frecuente entre los 40–60 años.
Angiolipoma 4–28 % • M > F Tronco y extremidades. • Proliferación de adipocitos maduros. —
• Más común al final de la adolescencia y alrededor de los 20 años. • Proliferación vascular (proliferación capilar con trombos de fibrina).
Lipoblastoma 18–30 % • M > F Tronco y extremidades. • Arquitectura lobulillar. Reordenamiento del cromosoma 8q (PLAG1).
• Zonas de maduración.
• <3 años (90 %) • Células estrelladas primitivas.
• Lipoblastos multivacuolados.
• Área mixoide con vasos plexiformes prominentes.
Hibernoma 2 % • M = F Región dorsal (área escapular), de la pared torácica, axilar e inguinal. • Arquitectura lobulillar. Reordenamiento del cromosoma 11q13-21.
• Infrecuente en los primeros 20 años de vida (5 %). • Diferentes tipos de células: células grasas pardas, lipoblastos multivacuolados y células grasas maduras.
• El 60 % se presenta entre los 20 y 40 años. • Red de capilares prominente (menos pronunciada que el lipoblastoma y el liposarcoma mixoide).
Intermedio
Tumor lipomatoso atípico y liposarcoma bien diferenciado. Raro • M = F Extremidades, cabeza y cuello, tronco. • Proliferación de adipocitos maduros. Anillo supernumerario y cromosoma marcador gigante 12q14-15 (MDM2).
• Es sumamente infrecuente en niños (asociado con el síndrome de Li-Fraumeni). • Variación significativa de tamaño.
• Incidencia máxima entre los 60 y 70 años. • Núcleos hipercromáticos con atipia.
Maligno
Liposarcoma mixoide 4 % • F > M Extremidades, tronco, región de la cabeza y el cuello, y región abdominal. • Arquitectura nodular. t(12;16)(q13;p11) recurrente que produce la fusión génica FUS::DDIT3.
• Mezcla de células no lipogénicas redondas o fusiformes, además de lipoblastos.
• El liposarcoma más común en niños (10 a 20 años), pero el menos frecuente en los adultos. • Estroma mixoide prominente con vasculatura en alambrada.
• Variantes en niños: subtipos pleomórfico y de células fusiformes.
• Incidencia máxima entre los 40 y 60 años. • La progresión al tipo morfológico de células redondas es infrecuente en niños.
Liposarcoma desdiferenciado. Raro • Se notificó en un niño de 8 años con un liposarcoma bien diferenciado.[4] • Extremidad inferior en un solo informe de caso de paciente pediátrico.[4] • Transición de un liposarcoma bien diferenciado a un sarcoma no lipogénico de grado alto. Anillo supernumerario y cromosoma marcador gigante 12q14-15 (MDM2).
• La desdiferenciación se presenta hasta en el 10 % de los liposarcomas bien diferenciados en adultos. • Retroperitoneo (adultos). • Diferenciación heterogénea (5–10 %).
• Incidencia máxima entre los 60 y 70 años.
Liposarcoma pleomórfico Infrecuente o no notificado • La incidencia máxima del liposarcoma pleomórfico ocurre entre los 70 y 80 años. • Extremidades (adultos). • Lipoblastos pleomórficos. —
• El subtipo se notificó en los entornos de los síndromes de Li-Fraumeni [5] y Muir-Torre.[6] • Fondo de sarcoma pleomórfico de grado alto (no lipogénico).

Liposarcoma bien diferenciado, sin otra indicación

El liposarcoma es poco frecuente en la población pediátrica y representa el 3 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).

En una revisión de 182 pacientes pediátricos con sarcomas de tipo adulto, solo 14 recibieron un diagnóstico de liposarcoma.[7] En un estudio retrospectivo se identificaron 34 pacientes menores de 22 años entre 1960 y 2011.[8] Hubo casi el mismo número de pacientes varones y mujeres, y la mediana de edad fue de 18 años. En una revisión clinicopatológica internacional, se describieron las características de 82 casos de liposarcoma infantil.[9] La mediana de edad fue de 15,5 años y las mujeres se vieron afectadas con mayor frecuencia. En ambos informes, la mayoría de los pacientes tenían liposarcoma mixoide.[8,9]

En una revisión bibliográfica de 275 casos de liposarcoma infantil, se observó que:[10]

  • El liposarcoma mixoide fue el tipo histológico más frecuente (68 %), seguido del liposarcoma bien diferenciado (10,5 %).
  • De los pacientes, el 12 % murió por la enfermedad; la mayoría fueron casos de los subtipos pleomórfico y mixoide pleomórfico.
  • Cerca del 70 % de los pacientes con liposarcoma mixoide y bien diferenciado se trataron solo con una cirugía. Los desenlaces clínicos generales en estos grupos de pacientes fueron excelentes, sin indicios de enfermedad en 114 de 127 pacientes.
  • Por el contrario, más del 50 % de los pacientes de liposarcoma pleomórfico se sometió a radioterapia y quimioterapia además de la cirugía, y el desenlace clínico fue subóptimo, sin indicios de enfermedad, en solo 5 de 10 pacientes.
  • Se encontraron variantes germinales de TP53 en 2 pacientes con liposarcoma pleomórfico mixoide y en 2 pacientes con liposarcoma bien diferenciado que tenían una historia familiar compatible con el síndrome de Li-Fraumeni.

Cuadro clínico inicial

La mayoría de los liposarcomas en niños y adolescentes son de grado bajo y se localizan a nivel subcutáneo. Las metástasis ganglionares son infrecuentes y la mayoría de las metástasis son pulmonares. Es más probable que los tumores que surgen en la periferia sean de grado bajo y mixoides. Los tumores que surgen a nivel central tienen más probabilidades de ser de grado alto, pleomórficos y de manifestarse inicialmente con metástasis, o recidivar con metástasis.

Clasificación histopatológica

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el liposarcoma es la siguiente:[11]

  1. Liposarcomas intermedios (localmente invasores).
    • Tumor lipomatoso atípico. Estos tumores no metastatizan, a menos que experimenten una desdiferenciación.
  2. Liposarcomas malignos.
    • Liposarcoma desdiferenciado.
    • Liposarcoma mixoide. Los liposarcomas mixoides puros se caracterizan por la translocación t(12;16)(q13;p11) y, aunque metastatizan, suelen presentar un desenlace excelente en ausencia de un componente de células redondas.[12] El liposarcoma mixoide es el subtipo de liposarcoma más común en la población pediátrica.[8,9]
    • Liposarcoma pleomórfico. Es un tipo de liposarcoma infrecuente que de manera primaria surge en adultos mayores.
    • Liposarcoma pleomórfico mixoide. Esta entidad rara se presenta de manera primaria en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Se presenta con frecuencia en el mediastino y es muy maligno desde el punto de vista clínico.
    • Liposarcoma bien diferenciado, SAI.

Alteraciones genómicas

  • Tumor lipomatoso atípico. Esta entidad se caracteriza por un anillo supernumerario y cromosomas marcadores gigantes que contienen la región cromosómica 12q14-q15, que abarca MDM2. La amplificación de MDM2 se detecta en casi todos los casos de tumor lipomatoso atípico o liposarcoma bien diferenciado, y es frecuente que se presenten coamplificaciones de MDM2 con genes cercanos como CDK4 y FRS2.[13]
  • Liposarcoma desdiferenciado. Esta entidad, igual que el tumor lipomatoso atípico, se caracteriza por amplificación de MDM2, anillo supernumerario y cromosomas marcadores gigantes que contienen la región cromosómica 12q14-q15. El liposarcoma desdiferenciado contiene un número alto de alteraciones segmentarias en el número de copias, pero pocas variantes génicas.[14]
  • Liposarcoma mixoide. Esta entidad se caracteriza por la translocación t(12;16)(q13;p11) que produce el gen de fusión FUS::DDIT3.[14] En un pequeño porcentaje de casos, EWSR1 sustituye a FUS, produciendo la fusión génica EWSR1::DDIT3 (t(12;22)(q13;Q12)). El gen DDIT3 (llamado antes CHOP y GADD153) se activa por estrés y tiene un efecto inhibitorio en la adipogénesis.[15] El liposarcoma mixoide es el subtipo de liposarcoma más común en la población pediátrica. La mayoría de los casos pediátricos exhiben la fusión génica FUS::DDIT3.[8,9,16]
  • Liposarcoma pleomórfico. Esta entidad es de manera primaria una afección de adultos mayores que no exhibe los reordenamientos génicos de DDIT3 ni la amplificación de MDM2. Los casos de liposarcoma pleomórfico suelen presentar numerosos desequilibrios cromosómicos, incluso, en algunos casos, variantes de TP53 y NF1.[17]
  • Liposarcoma pleomórfico mixoide. Esta entidad se presenta con mayor frecuencia en la población de adolescentes y adultos jóvenes y carece del reordenamiento del gen DDIT3 del liposarcoma mixoide y la amplificación de MDM2 propia del tumor lipomatoso atípico y el liposarcoma desdiferenciado.[9,16,18] En cambio, el liposarcoma pleomórfico mixoide se presenta con ganancias y pérdidas cromosómicas múltiples. La pérdida de expresión de Rb se observa a menudo, y en ocasiones se relaciona con la pérdida del cromosoma 13q14 donde se encuentra RB1.[18,19] Aunque la mayoría de los casos de liposarcoma pleomórfico mixoide carecen de variantes de TP53, una minoría tiene variantes de TP53 que, en algunos casos, se relacionan con el síndrome de Li-Fraumeni.[20-22]

Pronóstico

Los tumores centrales o de grado más alto se relacionan con un riesgo de muerte significativamente más alto. En una revisión retrospectiva internacional, la tasa de supervivencia a 5 años fue del 42 % en pacientes con tumores centrales. De 10 pacientes con liposarcoma mixoide pleomórfico, 7 murieron por la enfermedad.[9] En un estudio retrospectivo de 14 pacientes, la tasa de supervivencia a 5 años fue del 78 %. El grado del tumor, el subtipo histológico y la ubicación primaria se correlacionaron con la supervivencia.[8]

Tratamiento del liposarcoma

Las opciones de tratamiento del liposarcoma son las siguientes:

  1. Cirugía. Si el tumor no se extirpa por completo o se produce recidiva local, se puede realizar una segunda cirugía.[23-25]
  2. Quimioterapia seguida de cirugía.
  3. Cirugía y radioterapia (de acuerdo con la evidencia de estudios en adultos).[26,27]
  4. Terapia dirigida (de acuerdo con la evidencia de estudios en adultos).[28]
Cirugía

La cirugía es el tratamiento más importante para el liposarcoma. Después de una resección quirúrgica completa de un liposarcoma bien diferenciado o mixoide, las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) y de supervivencia general (SG) son aproximadamente del 90 %.[29] Si la cirugía inicial está incompleta, se debe realizar una nueva escisión para lograr un margen amplio de resección.[23-25] Se observaron recidivas locales que se controlaron con otra resección del tumor, en particular para el liposarcoma de grado bajo.

Quimioterapia

La quimioterapia se ha utilizado para disminuir el tamaño del liposarcoma antes de la cirugía a fin de facilitar la resección completa, en particular, en los tumores centrales.[30,31] La función de la quimioterapia posoperatoria para un liposarcoma no está bien definida. No se necesita tratamiento posoperatorio para los liposarcomas mixoides que se resecaron por completo. La supervivencia de los pacientes con liposarcomas pleomórficos sigue siendo precaria, aunque se administre quimioterapia posoperatoria.[32]

Hay muy pocos datos que respalden el uso de la trabectedina en pacientes pediátricos.[33] La trabectedina ha producido respuestas alentadoras en adultos con liposarcoma mixoide avanzado.[34] En un estudio, los pacientes adultos con liposarcoma y leiomiosarcoma recidivantes se asignaron al azar para recibir tratamiento con trabectedina o dacarbazina. Los pacientes tratados con trabectedina presentaron una reducción del 45 % en la progresión de la enfermedad.[35][Nivel de evidencia B1]

El tratamiento con eribulina, un inhibidor de la dinámica de los microtúbulos que no pertenece al grupo de los taxanos, mejoró de manera significativa la supervivencia en pacientes adultos con liposarcoma recidivante, en comparación con la dacarbazina. La mediana de SG fue de 15,6 meses en los pacientes que recibieron eribulina versus 8,4 meses en los pacientes que recibieron dacarbazina. Las diferencias en la supervivencia fueron aún mayores en pacientes con liposarcoma pleomórfico y desdiferenciado. La eribulina fue eficaz para prolongar la supervivencia de los pacientes con tumores de grado alto o intermedio.[36][Nivel de evidencia A1] En un ensayo pediátrico de fase I de eribulina no se incluyeron pacientes con liposarcoma.[37]

Cirugía y radioterapia

La radioterapia pre o posoperatoria también se toma en consideración, en función de las consecuencias estéticas o funcionales del tratamiento adicional con cirugía y radioterapia.[38,39]

Terapia dirigida

En un estudio multicéntrico de un solo grupo de fase II, 41 pacientes adultos con liposarcoma de grado alto o intermedio irresecable o metastásico se trataron con pazopanib en una dosis diaria de 800 mg.[28][Nivel de evidencia B4]

  • La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a las 12 semanas fue de un 68,3 %, significativamente más alto que el valor de la hipótesis nula de un 40 %.
  • Se obtuvo control tumoral en el 44 % de los pacientes. Un paciente tuvo una respuesta parcial y 17 enfermedad estable.
  • A las 24 semanas, el 39 % de los pacientes continuaba sin progresión. La mediana de SSP fue de 4,4 meses y la mediana de SG fue de 12,6 meses.
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Tratamiento de los tumores osteocondrales

Hay varios subtipos de tumores osteocondrales, entre ellos los siguientes:

Condrosarcoma mesenquimatoso extraesquelético

Las neoplasias óseas y condromatosas representan el 0,8 % de los sarcomas de tejido blando en los pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1). El condrosarcoma mesenquimatoso se presenta con más frecuencia en la región de la cabeza y el cuello.

Características histopatológicas y alteraciones genómicas

El condrosarcoma mesenquimatoso es un tumor raro que se caracteriza por células redondas pequeñas y cartílago hialino que suele afectar a adultos jóvenes.

Se ha establecido una relación entre el condrosarcoma mesenquimatoso y el reordenamiento cromosómico constante. En un análisis retrospectivo de casos de condrosarcoma mesenquimatoso, se identificó una fusión génica HEY1::NCOA2 en 10 de 15 muestras analizadas.[1] Esta fusión génica no se relacionó con cambios cromosómicos que se pudieron detectar mediante cariotipificación. En un caso de condrosarcoma mesenquimatoso, se identificó la translocación t(1;5)(Q42;q32) y se observó que se relacionaba con una nueva fusión génica IRF2BP::CDX1.[2]

En un estudio retrospectivo se analizaron 13 pacientes con condrosarcoma mesenquimatoso; todos ellos con fusiones génicas HEY1::NCOA2 confirmadas.[3]

  • La mediana de edad de presentación fue de 19 años.
  • De los pacientes con condrosarcomas mesenquimatosos, 5 (39 %) tenían una presentación intraósea (cráneo, maxilar, paladar y mandíbula), mientras que los 8 casos restantes se presentaron en el encéfalo, las meninges, la órbita y la cavidad nasal.
  • Desde el punto de vista microscópico, los condrosarcomas mesenquimatosos de cabeza y cuello se caracterizaron por células redondas primitivas dispuestas en una arquitectura anidada distintiva y una vasculatura abundante y muy ramificada.
  • El 69 % de los casos presentaba un componente cartilaginoso de islas de cartílago hialino o condrocitos únicos.
  • Por lo general, se observó un inmunoperfil combinado de CD99(+)/SATB2(+)/CD34(-)/STAT6(-).

Factores pronósticos y pronóstico

En una encuesta retrospectiva llevada a cabo en instituciones europeas, se identificó a 113 niños y adultos con condrosarcoma mesenquimatoso. Los factores relacionados con un mejor desenlace fueron los siguientes:[4][Nivel de evidencia C1]

  • Ausencia de enfermedad metastásica en el cuadro clínico inicial.
  • Márgenes de resección limpios.
  • Administración de quimioterapia posoperatoria después de la resección en pacientes cuya enfermedad estaba inicialmente localizada.

En un análisis retrospectivo con datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program desde 1973 hasta 2011, se identificó a 205 pacientes con condrosarcoma mesenquimatoso; 82 pacientes tenían tumores primarios esqueléticos y 123 pacientes tenían tumores extraesqueléticos.[5] Los desenlaces de los pacientes con tumores primarios esqueléticos y extraesqueléticos fueron los mismos. Los factores relacionados con los desenlaces fueron los siguientes:

  • Sitio primario. Se observó una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años del 50 % en pacientes con tumores de apéndice, del 37 % en pacientes con tumores axiales y del 74 % en pacientes con tumores craneales.
  • Metástasis y tamaño del tumor. La presencia de enfermedad metastásica y un tamaño tumoral más grande, se vincularon de manera independiente con un mayor riesgo de muerte.

En una revisión retrospectiva de una sola institución se identificaron 43 casos de condrosarcoma mesenquimatoso desde 1979 hasta 2010.[6] Se evaluaron 30 pacientes con enfermedad localizada. La media de edad en el momento del diagnóstico fue de 33 años (intervalo, 11–65 años).

  • La tasa de SG a 5 años fue del 51 % y la tasa de SG a 10 años fue del 37 %.
  • La edad más joven (<30 años de edad) y el sexo masculino se relacionaron con una SG y una supervivencia sin enfermedad (SSE) más precarias.
  • Los pacientes que no recibieron radioterapia adyuvante fueron más propensos a presentar una recidiva local.

Tratamiento del condrosarcoma mesenquimatoso extraesquelético

Las opciones de tratamiento del condrosarcoma mesenquimatoso extraesquelético son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Cirugía antes de la radioterapia o después de esta.[7,8]
  3. Quimioterapia seguida de cirugía y quimioterapia adicional. También se puede administrar radioterapia.

En una revisión de 15 pacientes menores de 26 años incluidos en los protocolos del German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study Group (11 con lesiones de tejido blando) y del German-Austrian-Swiss Cooperative Osteosarcoma Study Group (4 con lesiones óseas primarias), se indicó que es necesaria una resección quirúrgica completa o una resección incompleta seguida de radioterapia, para el control local.[9][Nivel de evidencia C1]

En una revisión retrospectiva de una sola institución, se identificó a 12 pacientes pediátricos con condrosarcoma mesenquimatoso.[10] De estos pacientes, 11 tenían enfermedad localizada y 1 tenía nódulos pulmonares. Recibieron quimioterapia preoperatoria 6 pacientes, y todos recibieron quimioterapia posoperatoria (con mayor frecuencia ifosfamida y doxorrubicina), con radioterapia (mediana de dosis, 59,4 Gy) o sin esta.

  • En los tumores de estos pacientes se documentó el reordenamiento de NCOA2.
  • En el estudio se confirmó que la resección quirúrgica es necesaria para la curación.
  • En el momento de una mediana de seguimiento de 4,8 meses, la tasa de SSE a 5 años fue del 68,2 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 39,8–96,6 %), y la tasa de SG fue del 88,9 % (IC 95 %, 66,9–100 %).

En un estudio japonés de pacientes con condrosarcoma mixoide extraesquelético y condrosarcoma mesenquimatoso, los pacientes se asignaron al azar a un tratamiento con trabectedina o al mejor cuidado médico de apoyo.[11] La mediana de edad de los pacientes fue de 38 años (intervalo, 21–77 años).

  • La SG fue más alta en los pacientes asignados a recibir trabectedina que en los pacientes asignados a recibir el mejor cuidado médico de apoyo.

Osteosarcoma extraesquelético

El osteosarcoma extraesquelético es sumamente infrecuente en niños y adolescentes. Las neoplasias óseas y condromatosas representan el 0,8 % de los sarcomas de tejido blando en los pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).

Alteraciones genómicas

En una revisión de 32 pacientes adultos con osteosarcoma extraesquelético se observaron varias alteraciones uniformes.[12] Las alteraciones genómicas frecuentes incluyeron pérdidas de número de copias en CDKN2A (70 %), TP53 (56 %) y RB1 (49 %). Se identificaron variantes que afectaron la metilación y la desmetilación (40 %), la reestructuración de cromatina (27 %) y las vías WNT/SHH (27 %). Los casos con pérdidas en el número de copias bialélicas simultáneas de TP53 y RB1 se relacionaron con SSE y SG más precarias.

Factores pronósticos y pronóstico

El osteosarcoma extraesquelético se relaciona con un riesgo alto de recidiva local y metástasis pulmonar.[13]

En una revisión retrospectiva de una sola institución se identificó a 43 pacientes con osteosarcoma extraesquelético: 37 pacientes tenían enfermedad localizada y 6 pacientes presentaban enfermedad metastásica. La mediana de edad fue de 55 años (intervalo de edad, 7–81 años). El 75 % de los pacientes recibieron quimioterapia.[14]

  • La mediana de supervivencia sin progresión (SSP) fue de 21 meses.
  • La mediana de SG fue de 50 meses.
  • Hubo una tendencia hacia una mejor supervivencia para los pacientes que recibieron quimioterapia y una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia de los pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino.

En una revisión de 274 pacientes con osteosarcoma extraesquelético, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 57 años (intervalo, 12–91 años).[15][Nivel de evidencia C1]

  • Las tasas de SSE y SG a 5 años fueron significativamente mejores para quienes recibieron quimioterapia.
  • El uso de un régimen de tipo osteosarcoma se relacionó con mejoras en las tasas de respuesta.

La European Musculoskeletal Oncology Society realizó un análisis retrospectivo de 266 pacientes con osteosarcoma extraesquelético aptos y tratados entre 1981 y 2014. Cincuenta pacientes (19 %) presentaron enfermedad metastásica.[15]

  • En un análisis de los 211 pacientes que lograron la remisión completa luego de la resección quirúrgica del tumor primario, se observó una tasa de SG a 5 años del 51 % y una tasa de SSE del 43 %.
  • Hubo una tendencia favorable a la supervivencia entre los pacientes que se trataron con la quimioterapia que se suele usar para los pacientes con osteosarcoma óseo.
  • En un análisis multivariante, los factores que se relacionaron con un pronóstico más favorable incluyeron una edad menor (<40 años), tumores más pequeños y el uso de quimioterapia.

En un análisis de datos del SEER Program, desde 1973 hasta 2009, se identificaron 256 pacientes (6 %) con osteosarcoma extraesquelético entre 4173 pacientes con osteosarcoma de grado alto.[16]

  • En comparación con los pacientes que tenían un osteosarcoma esquelético, fue más probable que los pacientes con osteosarcoma extraesquelético fueran mayores, mujeres, presentaran un tumor primario axial y compromiso de ganglio linfático regional.
  • Las características de pronóstico adverso incluyeron la presencia de enfermedad metastásica, mayor tamaño del tumor, edad avanzada y sitio axial del tumor primario.

Tratamiento del osteosarcoma extraesquelético

Las opciones de tratamiento del osteosarcoma extraesquelético son las siguientes:

  1. Cirugía seguida de quimioterapia[13-15].

Los regímenes quimioterapéuticos típicos que se usan para el osteosarcoma incluyen una combinación de cisplatino, doxorrubicina, dosis altas de metotrexato e ifosfamida.[13-15]

Para obtener más información sobre el tratamiento del osteosarcoma extraóseo, incluso las opciones de quimioterapia, consultar Tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo.

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Tratamiento de los tumores fibroblásticos y miofibroblásticos

Hay varios subtipos de tumores fibroblásticos y miofibroblásticos, entre ellos los siguientes:

  1. Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos intermedios (localmente invasores).
  2. Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos intermedios (metastatizan con poca frecuencia).
  3. Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos malignos.

Fibromatosis tipo desmoide

La fibromatosis tipo desmoide antes se llamaba tumor desmoide o fibromatosis agresiva.

La fibromatosis tipo desmoide tiene un potencial muy bajo de producir metástasis. Los tumores infiltran a nivel local y lograr el control quirúrgico es difícil por la necesidad de conservar las estructuras normales.

La fibromatosis tipo desmoide tiene un potencial alto de recidiva local. Estos tumores tienen una evolución natural muy variable, incluso hay ejemplos bien documentados de regresión espontánea.[1]

Alteraciones genómicas

La mayoría de tumores desmoides son esporádicos, pero una proporción baja se asocia con una variante del gen APC (vinculado con pólipos intestinales e incidencia alta de cáncer de colon). En un estudio de 519 pacientes mayores de 10 años con diagnóstico de fibromatosis tipo desmoide, se encontró que 39 pacientes (7,5 %, por una posible subestimación) tenían poliposis adenomatosa familiar (PAF).[2] Los pacientes con PAF y fibromatosis tipo desmoide eran más jóvenes, con mayor frecuencia varones, y tenían más tumores de pared abdominal o mesentéricos que los pacientes con fibromatosis tipo desmoide sin PAF.

Se han observado variantes del exón 3 del gen CTNNB1 en más del 80 % de los casos de fibromatosis tipo desmoide. La variante 45F en el exón 3 del gen CTNNB1 se ha vinculado con aumento del riesgo de recidiva de la enfermedad.[3] La resección quirúrgica repetida a veces permite controlar las lesiones recidivantes.[4]

En la actualidad, no se cuenta con recomendaciones generales sobre pruebas genéticas en niños con fibromatosis tipo desmoide. Las características moleculares y patológicas del tumor solo orientan la detección.

Si se encuentran antecedentes familiares de cáncer de colon, hay hiperplasia congénita del epitelio pigmentario de la retina [5,6] o si la fibromatosis tipo desmoide se presenta en el abdomen o la pared abdominal,[2] se debe derivar de inmediato a un asesor genético. Si el tumor exhibe una variante somática en CTNNB1, no son necesarios los exámenes de detección porque no se ha descrito ninguna variante del gen APC en este entorno. Si no se identifica alguna variante de CTNNB1, es posible que se justifiquen los análisis para detectar la variante de APC.[7,8]

Los tumores desmoides pediátricos a veces albergan otras variantes de los genes AKT, TP53 y RET, así como la variante BRAF V600E.[9] Para obtener más información en inglés, consultar la sección Familial Adenomatous Polyposis (FAP) en Genetics of Colorectal Cancer (Genética del cáncer colorrectal).

Tratamiento de la fibromatosis tipo desmoide

Es muy difícil evaluar el beneficio de las intervenciones terapéuticas para la fibromatosis tipo desmoide, porque esta enfermedad tiene una evolución natural muy variable, y se observan regresiones parciales hasta en el 20 % de los pacientes.[10] En series grandes de adultos y en series pediátricas más pequeñas, se encontraron periodos prolongados de estabilización de la enfermedad, incluso regresión sin tratamiento sistémico.[4,11]; [12][Nivel de evidencia C2] Por ejemplo, en un ensayo grande controlado con placebo de sorafenib en pacientes adultos con tumor desmoide, los pacientes que no recibieron tratamiento (observación o placebo) mostraron una tasa de regresión parcial del 20 %, y el 46 % de los pacientes del grupo de placebo no presentaron progresión al cabo de 1 año.[10]

Las opciones de tratamiento de la fibromatosis tipo desmoide son las siguientes:

  1. Observación.
  2. Quimioterapia, para tumores recidivantes o irresecables.
  3. Inhibidores de tirosina–cinasas.
  4. Inhibidores de la vía NOTCH o de la gamma-secretasa.
  5. Medicamentos antiinflamatorios no esteroides.
  6. Tratamiento antiestrogénico.
  7. Cirugía.
  8. Radioterapia.
Observación

Debido a la evolución natural variable de los tumores desmoides, como se describió antes, la observación a veces es una opción viable. Este es, sobre todo, el caso de las lesiones asintomáticas, las lesiones que no representan un peligro para los órganos vitales y los tumores que se resecan de forma incompleta.[4,13-19]

Se organizó una reunión mundial de consenso de expertos en sarcoma con experiencia en tumores desmoides pediátricos y de adultos con el fin de definir el tratamiento correcto. El Desmoid Tumor Working Group indicó que un abordaje de vigilancia activa inicial no afectaba la eficacia de tratamientos posteriores. Se indicó que el tratamiento activo solo debía considerarse en casos de progresión persistente. La vigilancia activa incluye el control continuo con imágenes por resonancia magnética (IRM) iniciales 1 a 2 meses después del diagnóstico e imágenes posteriores a intervalos de 3 a 6 meses. Se deben tomar decisiones encaminadas a iniciar un tratamiento activo cuando la enfermedad afecta estructuras vitales, como el mesenterio o la región de la cabeza y el cuello, que puedan causar morbilidad significativa.[20]

Evidencia (observación vs. cirugía inicial):

  1. En un estudio prospectivo de 771 pacientes con fibromatosis tipo desmoide, se comparó la cirugía inicial con la observación inicial.[21][Nivel de evidencia C2]
    • No hubo diferencia en las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) entre los 2 grupos (53 vs. 58 %; P = 0,415).
    • Entre los pacientes con localización tumoral favorable, es decir, pared abdominal, intraabdominal, mama, vísceras digestivas y extremidades inferiores, la tasa de SSC a 2 años fue similar en los pacientes sometidos a una cirugía (70 %) u observación (63 %; P = 0,41).
    • Entre los pacientes con tumores en una localización desfavorable, es decir, pared torácica, cabeza y cuello y extremidad superior, la tasa de SSC a 2 años fue significativamente superior en quienes recibieron tratamiento no quirúrgico (52 %), en comparación con quienes se sometieron a una cirugía inicial (25 %; P = 0,001).
  2. Hubo 173 pacientes con fibromatosis tipo desmoide que se trataron en estudios pediátricos europeos del Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG) desde 2005. De esos pacientes, 13 (8 %) solo se sometieron a biopsias (sin tratamiento adicional), 65 pacientes (42 %) recibieron solo quimioterapia, 31 pacientes (20 %) se sometieron a cirugía sola, 36 pacientes (23 %) se sometieron a quimioterapia y cirugía, y 9 pacientes (6 %) recibieron radioterapia además de otras terapias.[22][Nivel de evidencia C2]
    • Todos los pacientes estaban vivos en el momento del análisis.
    • Los autores concluyeron que el abordaje conservador no quirúrgico no afectó los desenlaces en pacientes pediátricos.

Se ha cuestionado la falta de intervención quirúrgica o de otro tipo. En el Toronto Hospital for Sick Children se evaluó la repercusión emocional en los pacientes con tumores desmoides al regresar para visitas regulares a un centro oncológico con el fin de someterse a tomografía computarizada (TC) o IRM y consultas de seguimiento. Las personas con tumores desmoides presentaban grados más altos de ansiedad, incluso cuando se los comparaba con pacientes de sarcoma; esto no disminuyó con el tratamiento y continuó durante todo el seguimiento.[23][Nivel de evidencia C1]

Quimioterapia para tumores recidivantes o irresecables

Los siguientes regímenes de quimioterapia se han empleado para tratar la fibromatosis tipo desmoide:

  • Metotrexato y vinblastina: esta combinación produjo respuestas objetivas en cerca de un tercio de los pacientes con fibromatosis tipo desmoide irresecable o recidivante.[24]
  • Doxorrubicina y dacarbazina: en una serie compuesta en su mayoría por pacientes adultos con PAF y fibromatosis tipo desmoide irresecable que no respondió bien a la terapia hormonal, se observó que la doxorrubicina con dacarbazina seguida de meloxicam (un AINE) es un tratamiento inocuo que puede provocar respuestas.[25]
  • Doxorrubicina liposomal pegilada: en un estudio de 11 pacientes, 4 pacientes lograron una respuesta objetiva y 7 pacientes presentaron enfermedad estable.[26] En una serie de 5 pacientes, se notificó una mediana de intervalo sin progresión de 29 meses.[27]
  • Hidroxiurea: en un ensayo retrospectivo, se notificaron los desenlaces de 16 niños que habían recibido antes tratamiento para tumores desmoides con hidroxiurea. Antes de la administración de la hidroxiurea, 7 pacientes exhibieron progresión del tumor, 2 pacientes notificaron aumento del dolor y 7 pacientes presentaron ambos. Se redujo el tamaño del tumor en el 37,5 % de los pacientes (18,7 % de remisiones parciales) y mejoraron los síntomas en el 68,7 % de los pacientes.[28]
  • Vinorelbina: en una revisión retrospectiva, 24 pacientes con fibromatosis de tipo desmoide (mediana de edad, 13,9 años; intervalo, 1–23 años) recibieron vinorelbina oral en 8 centros de la Société Française des Cancers de l'Enfant entre 2005 y 2020. De los 23 pacientes evaluables, el 13 % presentaron respuestas parciales, el 78 % estabilización de la enfermedad y el 9 % progresión de la enfermedad. La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) fue del 89,3 % a los 24 meses.[29]
Inhibidores de tirosina–cinasas

La terapia dirigida se ha utilizado para el tratamiento de niños y adultos con fibromatosis tipo desmoide.

Evidencia (sorafenib):

  1. Se condujo un estudio internacional prospectivo de fase III con enmascaramiento doble a través de la National Clinical Trials Network para evaluar la eficacia del sorafenib en pacientes con tumores desmoides irresecables progresivos o sintomáticos. Se inscribieron 87 pacientes (entre 18 y 72 años de edad). Los pacientes se asignaron al azar en una proporción 2:1 (sorafenib: placebo); se permitió el cambio al grupo de sorafenib después de la progresión de la enfermedad.[10][Nivel de evidencia B1]
    • La tasa de respuesta objetiva fue del 33 % (intervalo de confianza [IC], 95 %, 20–48 %) en el grupo de sorafenib y del 20 % (IC 95 %, 8–38 %) en el grupo de placebo.
    • La mediana de tiempo hasta la respuesta objetiva fue de 9,5 meses para los pacientes tratados con sorafenib y de 13,3 meses para los pacientes que recibieron el placebo.
    • La tasa de SSP a 2 años fue del 81 % en los pacientes tratados con sorafenib, en comparación con el 36 % en los pacientes que recibieron el placebo.

Evidencia (pazopanib):

  1. En una serie pequeña se incluyeron 6 pacientes (de 3 a 21 años) con fibromatosis tipo desmoide que recibieron pazopanib.[30]
    • Se notificó mejora de los síntomas y enfermedad estable en todos los pacientes.
  2. En un estudio aleatorizado no comparativo, se incluyeron pacientes adultos con tumores desmoides tratados con pazopanib, o metotrexato y vinblastina.[31]
    • Cerca del 84 % de los pacientes que recibieron pazopanib no presentaban progresión a los 6 meses.
Inhibidores de la vía NOTCH o de la gamma-secretasa

La vía NOTCH se ha relacionado con la formación de tumores desmoides.[32] Se evaluó el nirogacestat, un inhibidor de la vía NOTCH o de la gamma-secretasa, en pacientes adultos y pediátricos.

Evidencia (nirogacestat):

  1. En un estudio se incluyeron 17 pacientes adultos con tumores desmoides, de lo cuales 15 tenían variantes de los genes APC o CTNNB1.[33][Nivel de evidencia C3]
    • De los pacientes, 5 (29 %) lograron una respuesta parcial confirmada con el nirogacestat.
    • Entre las pacientes adultas, 4 presentaron menstruación irregular de grado 1.
    • En un ensayo clínico (NCT03785964), el 75 % de las mujeres en edad fértil notificaron complicaciones relacionadas con disfunción ovárica.[34]
  2. En una serie pequeña se incluyeron 4 pacientes menores de 20 años que recibieron nirogacestat en el marco de un uso compasivo.[35][Nivel de evidencia C3]
    • De los pacientes, 3 presentaron un beneficio duradero, definido como respuesta completa (n = 1), respuesta parcial (n = 1) o enfermedad estable (n = 1).
    • Ningún paciente presentó efectos adversos de grado 3 o 4.
  3. La FDA aprobó el nirogacestat para el tratamiento de pacientes de 18 años o más con tumores desmoides progresivos que requieren terapia sistémica. La aprobación se hizo sobre la base de un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo que llevó adelante un consorcio.[34]
    • En 142 pacientes, el nirogacestat presentó un beneficio significativo para la SSP, en comparación con el placebo (cociente de riesgos instantáneos para la progresión de la enfermedad o la muerte, 0,29; IC 95 %, 0,15–0,55; P < 0,001).
    • La probabilidad de no presentar complicaciones a los 2 años fue del 76 % con el nirogacestat y del 44 % con un placebo.
    • El nirogacestat se relacionó con beneficios significativos relacionados con la SSP, la respuesta objetiva, el dolor, la carga de los síntomas, el funcionamiento físico, el desempeño en las actividades cotidianas y la calidad de vida relacionada con la salud en adultos con tumores desmoides en progresión.
    • El nirogacestat se relacionó con un riesgo significativo de insuficiencia ovárica.
Antiinflamatorios no esteroideos

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el sulindac, se han utilizado en casos aislados de fibromatosis tipo desmoide; las respuestas observadas fueron por lo general de estabilización de la enfermedad.[36]

Tratamiento antiestrogénico

El tratamiento antiestrogénico, por lo general con tamoxifeno y sulindac, también produjo estabilización de la enfermedad.[37] En un ensayo prospectivo de la combinación de tamoxifeno y sulindac, se notificaron pocos efectos secundarios, pero fueron comunes los quistes de ovario asintomáticos en las niñas. La combinación fue relativamente poco activa, según se evaluó mediante las tasas de respuesta y de SSP.[38][Nivel de evidencia B4]

Cirugía

La resección quirúrgica se debe usar con cautela en los pacientes con tumores desmoides porque hay regresión espontánea en hasta el 20 % de los casos. Se recomienda la resección quirúrgica cuando el crecimiento del tumor amenaza la integridad de las vías respiratorias o cuando hay síntomas persistentes, como el dolor. En caso contrario se prefiere una estrategia de conducta expectante.

Si se opta por la cirugía, la intención es lograr márgenes limpios. No obstante, en una revisión retrospectiva de niños sometidos a cirugía por fibromatosis tipo desmoide en el St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH) no se notificó ninguna correlación entre los márgenes quirúrgicos y el riesgo de recidiva.[19] En este estudio, 10 de 39 pacientes presentaron recidiva después de la cirugía, con una mediana de intervalo de tiempo de 2,5 años.

Radioterapia

Se ha utilizado radiación para la fibromatosis tipo desmoide irresecable y sintomática o en el ámbito posoperatorio después de una resección tumoral inadecuada cuando la progresión hubiese causado consecuencias patológicas. Las posibles complicaciones a largo plazo de la radioterapia, en especial las neoplasias subsiguientes, hacen que esta modalidad sea menos atractiva para los pacientes más jóvenes.[39]

Se puede considerar la radioterapia posoperatoria cuando la recidiva o la progresión implicaría una cirugía adicional que podría causar compromiso funcional o cosmético, siempre y cuando la radiación se considere aceptable en términos de morbilidad.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Dermatofibrosarcoma protuberante, sin otra indicación

El dermatofibrosarcoma es un tumor raro que se presenta en todos los grupos de edad, pero muchos de los casos se notifican en niños.[40-42] En una revisión de 451 casos en personas menores de 20 años de la base de datos SEER Program se encontró que la incidencia fue de 1 caso por millón. La incidencia fue más alta en pacientes negros de 15 a 19 años. Los sitios más comunes fueron el tronco y las extremidades, semejante a lo que se encuentra en adultos.

El 95 % de los pacientes se sometió a cirugía. La tasa de supervivencia general (SG) fue del 100 % a los 5 años, del 98 % a los 15 años y del 97 % a los 30 años. La supervivencia de los hombres fue más baja, en comparación con la de las mujeres (P < 0,05).[43][Nivel de evidencia C1]

Alteraciones genómicas

El tumor tiene una translocación cromosómica t(17;22)(q22;q13) constante en la que se yuxtapone el gen COL1A1 con el gen PDGFRB.

Tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberante

Se publicaron directrices para la evaluación diagnóstica y el tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberante.[44]

Las opciones de tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberante son las siguientes:

  1. Cirugía con radioterapia o sin esta.
  2. Terapia dirigida (imatinib).
Cirugía con radioterapia o sin esta

La mayoría de los pacientes con tumores de dermatofibrosarcoma pueden curarse con una resección quirúrgica completa. Una resección amplia con márgenes negativos, una operación de Mohs o una operación de Mohs modificada prevendrán la recidiva de la mayoría de los tumores.[45] A pesar del comportamiento localmente agresivo del tumor, rara vez se presentan metástasis ganglionares o viscerales.

Evidencia (cirugía):

  1. En el ensayo prospectivo NRSTS 2005 (NCT00334854) del EpSSG se identificaron 46 pacientes con dermatofibrosarcoma protuberante.[46] La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 6,9 años (intervalo, 0,4–17,5 años). Todos los pacientes presentaban enfermedad localizada, el 93 % de los pacientes tenían tumores pequeños (<5 cm) y el 76 % de los pacientes tenía tumores del grupo I del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS).
    • Todos los pacientes se sometieron al inicio a una cirugía y 32 pacientes necesitaron 2 procedimientos.
    • Hubo 11 pacientes con tumores del grupo II del IRS; 2 de ellos presentaron una recidiva local.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 49 meses (intervalo, 4,2–130,9 meses), en el momento de este informe todos los pacientes estaban vivos.
    • La tasa de SSC a 5 años fue del 92,6 % (IC 95 %, 78,8–97,6 %), y la tasa de SG fue del 100 %.

En revisiones retrospectivas, la radioterapia posoperatoria después de la resección incompleta quizás fue el factor que disminuyó la probabilidad de recidiva.[47,48] La probabilidad de enfermedad metastásica es mayor después de recidivas múltiples, y se debe considerar el uso de radiación u otras terapias adyuvantes para los pacientes con recidivas que no se pueden tratar con cirugía.[41,43]

Terapia dirigida (imatinib)

Cuando no es posible la resección quirúrgica o el tumor es recidivante, el tratamiento con imatinib ha sido eficaz en adultos.[49-51]

Evidencia (imatinib):

  1. En una revisión sistemática de 9 estudios se evaluó a 152 pacientes con dermatofibrosarcoma protuberante, comprobado mediante análisis histológico, que habían recibido imatinib.[52]
    • En el estudio se demostró una tasa de respuesta completa del 5,2 %, una tasa de respuesta parcial del 55,2 % y una tasa de enfermedad estable del 27,6 %.
    • No se presentaron diferencias en las tasas de respuesta al imatinib en dosis de 400 mg u 800 mg por día.

Tumor miofibroblástico inflamatorio y sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide

El tumor miofibroblástico inflamatorio es un tumor mesenquimatoso raro que se presenta sobre todo en niños y adolescentes.[53-55]

Cuadro clínico inicial

Los tumores miofibroblásticos inflamatorios son tumores raros que afectan los tejidos blandos y las vísceras de niños y adultos jóvenes.[56] Rara vez hacen metástasis, pero suelen ser localmente invasivos. Los sitios anatómicos comunes de la enfermedad son los tejidos blandos, los pulmones, el bazo, el colon y las mamas.[53] En 2015 se publicó una revisión de 42 casos pediátricos de tumor miofibroblástico inflamatorio de vejiga.[57]

El sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide es un subtipo poco común de tumores miofibroblásticos inflamatorios que exhibe predominio masculino y que se puede presentar desde la lactancia hasta la edad adulta.[58-60] Este subtipo exhibe características morfológicas epitelioides y una configuración membranosa perinuclear o nuclear de inmunotinción de ALK.[58] El sitio de presentación más común es el abdomen, aunque se han notificado otros sitios primarios.[58-60]

Alteraciones genómicas

Cerca de la mitad de los tumores miofibroblásticos inflamatorios exhiben una variante clonal que activa el gen ALK (codificador de un receptor tirosina–cinasa) en el cromosoma 2p23.[61]

La mayoría de los casos de sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide tienen fusiones génicas RANBP2::ALK. También se notificaron fusiones génicas RRBP1::ALK.[58-60] Debido a que RANBP2 se ubica en el poro nuclear, quizás esto explique la configuración de tinción de membrana perinuclear o nuclear ALK del sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide.

Se identificaron las fusiones de cinasas ROS1 y PDGFRB en 8 de 11 pacientes (73 %) con pruebas inmunohistoquímicas negativas para ALK.[62][Nivel de evidencia C3]

Pronóstico

Los tumores miofibroblásticos inflamatorios recidivan con frecuencia, pero rara vez son metastásicos.[53-55] En los estudios de niños con tumor miofibroblástico inflamatorio, se observaron tasas de supervivencia a 5 años superiores al 80 %.[63]

El sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide es un tumor agresivo que, por lo general, se trata con cirugía. Antes de que el inhibidor de ALK estuviera disponible, era frecuente la progresión de la enfermedad y las tasas de mortalidad eran elevadas.[58,59,64] El sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide suele responder a los inhibidores de ALK, pero se ha observado progresión durante el tratamiento, lo que es compatible con el comportamiento clínico agresivo del tumor.[60]

Tratamiento del tumor miofibroblástico inflamatorio

Las opciones de tratamiento del tumor miofibroblástico inflamatorio son las siguientes:

  1. Cirugía y quimioterapia.
  2. Terapia con corticoesteroides o terapia con antiinflamatorios no esteroideos.
  3. Terapia dirigida (inhibidores de ALK).
Cirugía y quimioterapia

La extirpación quirúrgica completa, cuando es posible, es el tratamiento de elección.[65]

Evidencia (cirugía con quimioterapia o sin esta):

  1. En una serie de 9 pacientes, se observó lo siguiente:[66][Nivel de evidencia C1]
    • Cuatro lograron remisión sostenida después de una resección completa.
    • Tres pacientes con enfermedad residual recayeron, pero luego lograron una remisión sostenida.
    • Un paciente con enfermedad metastásica respondió a la quimioterapia multifarmacológica.
  2. En otro estudio de 31 pacientes sometidos a resección quirúrgica completa, 4 pacientes presentaron recidivas locales.[63]
    • De los 4 pacientes con recidivas locales, todos estaban vivos después de una segunda resección quirúrgica (3 pacientes) o después de someterse a quimioterapia adyuvante y resección (1 paciente).
  3. En una revisión de estudios alemanes, se identificaron 37 pacientes menores de 21 años con tumores miofibroblásticos inflamatorios.[67][Nivel de evidencia C1]
    • De 20 pacientes, 17 tuvieron resecciones completas sin recidivas. Las resecciones quirúrgicas se pueden restringir a aquellos procedimientos que permiten conservar la forma y la función.
    • El resto de los pacientes se trataron con una combinación de cirugía y varios regímenes de quimioterapia.
    • La tasa de SSC general a 5 años fue del 75 %, y la tasa de SG fue del 91 %.
  4. En una serie de 32 pacientes de 18 años o menos, se encontró que la resección completa fue el tratamiento de elección, aunque algunos pacientes recibieron corticoesteroides o quimioterapia citotóxica.[68][Nivel de evidencia C1]
    • La tasa de SG fue del 94 %.
    • Recayeron 3 pacientes y, de estos, 2 murieron por la enfermedad.
    • Cuando se realizó una resección completa, con la administración de otros tratamientos, como los corticoesteroides, o sin esta, la tasa de supervivencia fue más alta para estos pacientes.

El beneficio de la quimioterapia se ha notificado en informes de casos.[69] En un registro prospectivo del European Soft Tissue Sarcoma Group (2005–2016) de niños con tumor miofibroblástico inflamatorio se encontró una tasa de SSC del 82,9 % y una tasa de SG del 98,1 % a los 5 años en todos los pacientes. La tasa de respuesta para los pacientes que recibieron tratamiento sistémico (quimioterapia o terapia con inhibidor de ALK) fue del 63 % cuando se usó como tratamiento de primera línea y del 66 % cuando se usó como tratamiento de segunda línea. Se notificó respuesta al tratamiento en 8 de los 10 pacientes que recibieron vinblastina y dosis bajas de metotrexato y en los 5 pacientes que recibieron inhibidores de ALK (todos exhibían tumores positivos para ALK)[63]

Terapia con corticoesteroides o terapia con antiinflamatorios no esteroideos

Hay informes de casos de respuesta a los corticoesteroides o a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).[63,70,71]

Terapia dirigida (inhibidores de ALK)

Los tumores miofibroblásticos inflamatorios respondieron al tratamiento con inhibidores de ALK, de la siguiente manera:

Crizotinib

Evidencia (crizotinib):

  1. En pacientes pediátricos con enfermedad cuantificable, el uso de crizotinib produjo respuestas tumorales parciales en 3 de 6 pacientes que tenían tumores miofibroblásticos inflamatorios con translocaciones en ALK.[72]
  2. En un informe de caso de un paciente de 16 años con tumor miofibroblástico inflamatorio metastásico o multifocal positivo para ALK se describió una respuesta completa y un intervalo sin enfermedad de 3 años con el crizotinib.[73]
  3. En un estudio se incluyeron 14 pacientes con tumores miofibroblásticos inflamatorios tratados con crizotinib.[74][Nivel de evidencia C3]
    • De estos pacientes, 5 presentaron una respuesta completa, 7 respuesta parcial y los otros 2, enfermedad estable.
    • Ningún paciente había recaído en el momento de la publicación del artículo.
  4. Dos adultos que tenían tumores miofibroblásticos inflamatorios con reordenamientos de ALK obtuvieron una respuesta parcial al crizotinib.[75][Nivel de evidencia C3]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el crizotinib para pacientes de 1 año o más con tumores miofibroblásticos inflamatorios irresecables, recidivantes o resistentes al tratamiento con ALK.

Ceritinib

Evidencia (ceritinib):

  1. Se observó respuesta al tratamiento con ceritinib en 2 pacientes pediátricos que participaron en un ensayo clínico.[76]
    • Uno de los pacientes tuvo una respuesta completa que duró varios años con la continuación del tratamiento.
    • El otro paciente tuvo una respuesta parcial después de interrumpir la administración del fármaco por toxicidad hepática y renal grave.
  2. En un estudio multicéntrico de fase I de ceritinib, 7 de 10 pacientes con tumor miofibroblástico inflamatorio tuvieron respuestas objetivas al ceritinib.[77]
  3. En un ensayo de fase I de ceritinib para pacientes adultos tratados previamente con inhibidores de ALK, 1 paciente con tumor miofibroblástico inflamatorio presentó una respuesta parcial.[78]

Alectinib

En un informe de caso se describió el tratamiento exitoso de un paciente con un tumor miofibroblástico inflamatorio y una fusión génica FN1::ALK al recibir alectinib, un inhibidor de ALK de segunda generación.[79]

Para obtener información sobre el tratamiento de este tumor en los pulmones, consultar Tratamiento de los tumores miofibroblásticos inflamatorios pulmonares en la niñez.

Fibrosarcoma infantil

Hay dos tipos distintos de fibrosarcoma en niños y adolescentes:

  1. El fibrosarcoma infantil es un tumor fibroblástico maligno que por lo general se caracteriza por las fusiones génicas ETV6::NTRK3.
  2. El fibrosarcoma de tipo adulto se compone de células tumorales fibroblásticas monomórficas. Algunas de las características genómicas del fibrosarcoma de tipo adulto se han descrito recientemente.[80]

Estos tipos de fibrosarcoma corresponden a 2 diagnósticos patológicos diferenciados y exigen diferente tratamiento.

Cuadro clínico inicial

El fibrosarcoma infantil suele presentarse en niños menores de 1 año. Por lo general, este tumor surge como una masa de crecimiento rápido que, a menudo, se observa en el momento del nacimiento o incluso en la ecografía prenatal. Es frecuente que estos tumores sean muy voluminosos en el cuadro clínico inicial.[81] Se ha notificado hipercalcemia secundaria a concentraciones elevadas de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea como una característica de presentación inicial de esta enfermedad en los recién nacidos.[82]

La incidencia de metástasis en el momento del diagnóstico de estos tumores es baja.

Alteraciones genómicas

El tumor por lo general tiene una translocación citogenética t(12;15)(p13;q25) característica que da lugar a la fusión génica ETV6::NTRK3. El fibrosarcoma infantil comparte esta translocación y tiene un aspecto histológico prácticamente idéntico al nefroma mesoblástico.

En ocasiones, el fibrosarcoma infantil se presenta en niños de hasta 4 años. Se identificó un tumor con características morfológicas similares en niños más grandes; en estos niños, los tumores no exhiben la fusión ETV6::NRTK3, que es característica de los pacientes más jóvenes.[83] Se han descrito deleciones intragénicas en BRAF en casos de fibrosarcoma infantil, y aparecen junto con fusiones de NTRK3.[84] En un estudio se describieron los casos de 4 niños pequeños con tumores que se clasificaron, según sus características histológicas, como fibrosarcomas infantiles y que tenían reordenamientos en ALK.[85]

La Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica analizó una cohorte de 44 pacientes pediátricos con tumores clasificados como fibrosarcomas infantiles o nefromas mesoblásticos congénitos. Con el fin de identificar nuevos eventos iniciadores, se analizaron mediante secuenciación de RNA 8 tumores mesenquimatosos infantiles similares a fibrosarcomas que obtuvieron un resultado negativo para el gen de fusión ETV6::NTRK3. Se identificaron 3 genes de fusión que involucraban a RAF1: GOLGA4::RAF1, LRRFIP2::RAF1 y CLIP1::RAF1. Las 3 proteínas de fusión conservaron todo el dominio catalítico de la cinasa RAF1.[86]

Tratamiento del fibrosarcoma infantil

Las opciones de tratamiento del fibrosarcoma infantil son las siguientes:

  1. Cirugía, observación o quimioterapia.
  2. Terapia dirigida.
Cirugía, observación o quimioterapia

La resección completa es curativa en la mayoría de los pacientes con fibrosarcoma infantil. No obstante, el gran tamaño de la lesión hace que con frecuencia sea imposible llevar a cabo una resección sin consecuencias funcionales importantes. Por ejemplo, a menudo se necesita una amputación para los tumores de las extremidades con el fin de lograr una resección completa.

Un grupo pediátrico europeo notificó que la observación también es una opción para pacientes con enfermedad de grado II después de una cirugía.[87] Entre los pacientes con enfermedad del grupo II, 12 no recibieron tratamiento adicional y 2 recayeron. Después de la quimioterapia se observó remisión completa en 1 paciente. Se administró quimioterapia posoperatoria a los pacientes con enfermedad en los grupos más altos y para aquellos cuya enfermedad progresó. En un estudio posterior, solo se presentó progresión de la enfermedad en 1 de 7 pacientes del grupo II; dicho paciente logró una remisión completa con quimioterapia.[88][Nivel de evidencia C1]

Se notificó un caso poco frecuente de regresión espontánea sin tratamiento.[89][Nivel de evidencia C3]

La quimioterapia preoperatoria ha hecho posible un abordaje quirúrgico más conservador. Los fármacos activos en este entorno incluyen vincristina, dactinomicina, ciclofosfamida e ifosfamida.[90,91]; [88,92,93][Nivel de evidencia C1] En 3 estudios anteriores de pacientes con fibrosarcoma infantil se indicó que un régimen sin alquilantes fue eficaz y se usó como primera opción de tratamiento en pacientes con enfermedad macroscópica.[87,88,94] Sin embargo, en los resultados más recientes de estudios en los que se usaron inhibidores de NTRK se indicó que los inhibidores de cinasas son un tratamiento inicial apropiado.

Terapia dirigida

Crizotinib

Evidencia (crizotinib):

  1. Dos pacientes con fibrosarcoma infantil con variante de las fusiones génicas LMNA::NTRK1 respondieron al crizotinib.[95,96]

Larotrectinib

El larotrectinib es un inhibidor oral competitivo del ATP de las TRK A, B y C.

Evidencia (larotrectinib):

  1. Se completó un ensayo de fase I/II de larotrectinib en pacientes con fibrosarcoma infantil recidivante que albergaban una fusión del gen NTRK.[97]
    • Se observaron respuestas objetivas duraderas en los 8 pacientes y las respuestas se presentaron en una mediana de 1,7 meses.
    • La mayoría de los efectos tóxicos fueron de grados 1 y 2, lo que incluyó transaminitis, leucopenia, neutropenia y vómitos. No se presentaron efectos de grados 4 o 5 atribuidos al larotrectinib.
  2. En otro estudio, 3 de 5 pacientes que lograron una respuesta parcial después de recibir larotrectinib neoadyuvante se sometieron a una resección quirúrgica completa con márgenes negativos.[98,99]; [100][Nivel de evidencia C2]
    • Estos 3 pacientes obtuvieron una respuesta patológica excelente (efecto del tratamiento >98 %) y permanecieron sin enfermedad 7 a 15 meses después de la cirugía.
  3. En un informe de seguimiento, 159 pacientes con tumores positivos para fusiones de TRK se inscribieron en ensayos de fase I/II. Hubo 28 pacientes con fibrosarcoma infantil que se trataron con larotrectinib en monoterapia.[101][Nivel de evidencia C2]
    • La tasa de respuesta fue del 96 %.

Otros inhibidores de TRK

  • LOXO-195: en un ensayo clínico, 1 de 8 pacientes pediátricos con un fibrosarcoma infantil con el reordenamiento ETV6::NTRK3 presentó enfermedad progresiva después de 8 meses de terapia con larotrectinib y se encontró que tenía una resistencia adquirida por variante de G623R. El paciente se trató con LOXO-195, un inhibidor selectivo de TRK diseñado para remediar la resistencia adquirida por variantes recurrentes del dominio cinasa, y experimentó una respuesta parcial transitoria.[102]
  • Pazopanib: un paciente de 2 meses con fibrosarcoma infantil se trató primero con quimioterapia. En el momento de la progresión de la enfermedad, se observó una respuesta al tratamiento con pazopanib.[103]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Fibrosarcoma, sin otra indicación

Estos tumores carecen de la translocación que se observa en los fibrosarcomas infantiles. Se manifiestan como la mayoría de tumores no rabdomiosarcomatosos y el abordaje de tratamiento es similar.

Mixofibrosarcoma

El mixofibrosarcoma es una lesión rara, en especial en niños. Por lo general, se trata con resección quirúrgica completa.

Sarcoma fibromixoide de grado bajo

El sarcoma fibromixoide de grado bajo es una neoplasia de tejidos blandos engañosa en el análisis histológico, que afecta en su mayoría a adultos jóvenes y de mediana edad. Por lo general, se encuentra de manera profunda en las extremidades.[104-106]

En un ensayo del Children's Oncology Group (COG) (ARST0332 [NCT00346164]) se inscribió a 11 pacientes con este tipo de tumor. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 13 años y los varones fueron los más afectados. Los sitios tumorales más frecuentes fueron las extremidades superiores e inferiores (n = 9). Ninguno de los pacientes presentó recidiva de la enfermedad local ni a distancia al cabo de una mediana de seguimiento de hasta 2,7 años.[107]

Alteraciones genómicas

El sarcoma fibromixoide de grado bajo se caracteriza por una translocación génica FUS::CREB3L2 y, en raras ocasiones, translocaciones génicas alternativas como FUS::CREB3L1 y EWSR1::CREB3L1.[108,109]

Pronóstico

En una revisión de 33 pacientes (3 menores de 18 años) con sarcoma fibromixoide de grado bajo, 21 pacientes presentaron una recidiva local después de intervalos de hasta 15 años (mediana, 3,5 años). Se observaron metástasis hasta 45 años (mediana, 5 años) después del diagnóstico en 15 pacientes, los órganos de metástasis más frecuentes fueron los pulmones y la pleura. Este hallazgo acentúa la necesidad de seguimiento continuado para estos pacientes.[104] Incluso después de que se presenta metástasis, la evolución de la enfermedad puede ser lenta.[110]

En otro informe, 14 de 73 pacientes eran menores de 18 años. En esta serie de seguimiento relativamente corto (mediana de 24 meses), solo 8 de 54 pacientes sometidos a un seguimiento adecuado presentaron recidiva local (9 %) o a distancia (6 %). Este informe indicó que el comportamiento de este tumor podría ser mucho mejor de lo que se notificó antes.[111] Sin embargo, debido a que a veces se presentan metástasis tardías, se justifica un seguimiento cuidadoso de estos pacientes.

Tratamiento del sarcoma fibromixoide de grado bajo

Las opciones de tratamiento del sarcoma fibromixoide de grado bajo son las siguientes:

  1. Cirugía.

El sarcoma fibromixoide de grado bajo no es muy quimiosensible, y la poca información disponible indica que el tratamiento de elección es quirúrgico.[110]

Evidencia (cirugía):

  1. El German Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) notificó los resultados de un estudio de 31 pacientes menores de 21 años con sarcoma fibromixoide de grado bajo.[105][Nivel de evidencia C2]
    • La tasa de SSC a 5 años fue del 71 % (IC 95 %, ±18,6 %), la tasa de supervivencia sin recaída local a 5 años fue del 76 % (IC 95 %, ± 17,6 %) y la tasa de SG a 5 años fue del 100 %.
    • De 24 pacientes que tuvieron resecciones R0 (resección completa con márgenes microscópicos negativos), 5 pacientes (21 %) presentaron recaídas (3 locales, 1 metastásica y 1 combinada).
    • De 7 pacientes que tuvieron resecciones R1 (márgenes positivos al microscopio), 3 pacientes (43 %) presentaron recaídas locales.

Hay pocos datos sobre el uso de quimioterapia o radioterapia para esta enfermedad. En un informe se indica que la trabectedina puede ser eficaz para el tratamiento del sarcoma fibromixoide de grado bajo.[112]

Fibrosarcoma epitelioide esclerosante

El fibrosarcoma epitelioide esclerosante es un sarcoma maligno raro que suele albergar fusiones en el gen EWSR1 y tiene una evolución clínica muy maligna. El tumor responde de manera precaria a la quimioterapia.[113,114]

Características genómicas

El fibrosarcoma epitelioide esclerosante por lo general alberga la fusión génica EWSR1::CREB3L1. Sin embargo, EWSR1 quizás se una a otros compañeros de fusión, como CREB3L2 y CREB3L3.[115,116] Las fusiones de genes que comprometen a FUS (incluso la fusión FUS::CREB3L2 relacionada con el sarcoma fibromixoide de grado bajo) y PAX5 (por ejemplo, PAX5::CREB3L1) son infrecuentes, pero en ocasiones se presentan.[116,117] Los casos de fibrosarcoma epitelioide esclerosante que carecen de la expresión de MUC4, por lo general no tienen fusiones génicas de EWSR1, mientras que se suele observar una fusión génica que compromete a YAP1 y KMT2A.[113,115,118,119] El fibrosarcoma epitelioide esclerosante presenta más alteraciones estructurales y cromosómicas segmentarias que el fibrosarcoma fibromixoide de grado bajo.[115]

Tratamiento del fibrosarcoma epitelioide esclerosante

Las opciones de tratamiento del fibrosarcoma epitelioide esclerosante son las siguientes:

  1. Cirugía.

El tumor responde de manera precaria a la quimioterapia.[120] Es por eso que, por lo general, se trata con resección quirúrgica completa. Se recomienda un seguimiento a largo plazo debido a que se pueden presentar recidivas locales o metástasis tardías

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Tratamiento de los tumores de músculo esquelético

Hay varios subtipos de tumores de músculo esquelético, entre ellos los siguientes:

Rabdomiosarcoma

Para obtener más información, consultar Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.

Ectomesenquimoma

El ectomesenquimoma es un tumor de músculo esquelético raro que casi siempre ocurre en la niñez. Se trata de un sarcoma de tejido blando bifenotípico con componentes mesenquimatosos y ectodérmicos.

En una revisión retrospectiva de una sola institución se identificaron 7 casos de ectomesenquimoma maligno.[1] Los 7 pacientes eran hombres, con una media de edad de 7,5 meses (intervalo, 0,6–17,0 meses). De los 7 pacientes en esta serie, 5 estaban sanos, sin enfermedad en el momento del informe.

Características histológicas y alteraciones genómicas

En una revisión retrospectiva de una sola institución con 6 pacientes de ectomesenquimoma maligno, se identificó el rabdomiosarcoma como el elemento mesenquimatoso en 5 de los 6 tumores.[2] Los tumores con características morfológicas de rabdomiosarcoma alveolar exhibieron la translocación característica. No se identificaron anomalías moleculares unificadoras.

En una revisión retrospectiva de una sola institución se identificaron 7 casos de ectomesenquimoma maligno.[1] En la mayoría de los pacientes se observaron elementos de rabdomiosarcoma embrionario. Los elementos neuroectodérmicos mixtos se componían de células ganglionares difusas, ganglioneuroma o ganglioneuroblastoma. De los 7 casos, 6 presentaron variantes de HRAS. En todos los casos se mantuvo la trimetilación en la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3), que suele perderse en los tumores malignos de vaina nerviosa de nervio periférico.

Tratamiento del ectomesenquimoma

Las opciones de tratamiento del ectomesenquimoma son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia.
  3. Radioterapia.

El Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) informó sobre 6 pacientes (edades de 0,2 a 13,5 años) registrados en el transcurso de 14 años.[3][Nivel de evidencia C1] Los tumores se localizaron en varios sitios, como las extremidades, el abdomen y la órbita. Los 6 pacientes se trataron con cirugía y quimioterapia dirigida al rabdomiosarcoma. Dos pacientes recibieron radioterapia. Tres pacientes presentaron recidivas tumorales con características de rabdomiosarcoma. Aunque los datos son escasos, parece que el tumor responde a la quimioterapia.[3]

El European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG) identificó a 10 pacientes con ectomesenquimoma en una base de datos prospectiva.[4] De los 10 casos, 7 tenían un diagnóstico local inicial de rabdomiosarcoma. Todos los pacientes recibieron quimioterapia de acuerdo con la estrategia para rabdomiosarcomas y 4 pacientes recibieron radioterapia. En total, 6 pacientes estaban vivos en primera remisión, 2 presentaban una segunda remisión y 1 paciente había recibido tratamiento por un segundo cáncer primario. Solo el paciente con un tumor metastásico en el momento del diagnóstico murió por la enfermedad.

Bibliografía
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Tratamiento de los tumores de músculo liso

Leiomiosarcoma, sin otra indicación

El leiomiosarcoma representa el 2 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).

Factores de riesgo

De 43 niños con VIH/SIDA que presentaron tumores, 8 tenían un leiomiosarcoma relacionado con el virus de Epstein-Barr.[1] Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario tienen un aumento estadísticamente significativo del riesgo de presentar leiomiosarcoma y el 78 % de estos pacientes reciben el diagnóstico 30 años después del diagnóstico inicial del retinoblastoma, o más tarde.[2]

Tratamiento del leiomiosarcoma

No hay opciones de tratamiento estándar para el leiomiosarcoma en pacientes pediátricos.

La trabectedina se ha estudiado en adultos con leiomiosarcoma. No hay estudios en los que se use trabectedina para tratar el leiomiosarcoma en pacientes pediátricos.

Los resultados de los estudios en adultos son los siguientes:

  • En un estudio sin anonimato de trabectedina en adultos con sarcomas recidivantes, la mejor tasa de respuesta general (remisión completa y remisión parcial) se observó en los pacientes con leiomiosarcoma (7,5 %).[3] La tasa de beneficio clínico (que incluye la enfermedad estable) fue del 54 % en pacientes con leiomiosarcoma.
  • En otro estudio de adultos, se asignó al azar a pacientes con liposarcoma recidivante y leiomiosarcoma para recibir tratamiento con trabectedina o dacarbazina. Los pacientes tratados con trabectedina tuvieron una reducción del 45 % en la progresión de la enfermedad.[4]
Bibliografía
  1. Pollock BH, Jenson HB, Leach CT, et al.: Risk factors for pediatric human immunodeficiency virus-related malignancy. JAMA 289 (18): 2393-9, 2003. [PUBMED Abstract]
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  3. Samuels BL, Chawla S, Patel S, et al.: Clinical outcomes and safety with trabectedin therapy in patients with advanced soft tissue sarcomas following failure of prior chemotherapy: results of a worldwide expanded access program study. Ann Oncol 24 (6): 1703-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  4. Demetri GD, von Mehren M, Jones RL, et al.: Efficacy and Safety of Trabectedin or Dacarbazine for Metastatic Liposarcoma or Leiomyosarcoma After Failure of Conventional Chemotherapy: Results of a Phase III Randomized Multicenter Clinical Trial. J Clin Oncol 34 (8): 786-93, 2016. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los tumores denominados fibrohistiocíticos

Tumor fibrohistiocítico plexiforme

El tumor fibrohistiocítico plexiforme es un tumor raro de grado bajo a intermedio que afecta, con mayor frecuencia, a niños y adultos jóvenes. La mediana de edad en el momento de la presentación oscila entre 8 y 14,5 años; sin embargo, el tumor se describió en pacientes de tan solo 3 meses.[1,2]

Cuadro clínico inicial

Por lo general, el tumor se presenta como una masa indolora en la piel o el tejido subcutáneo y, con mayor frecuencia, afecta las extremidades superiores, como los dedos, la mano o la muñeca.[3-5] El tumor fibrohistiocítico plexiforme es de grado intermedio y casi nunca produce metástasis. Sin embargo, hay escasos informes de diseminación del tumor a los ganglios linfáticos regionales o los pulmones.[1,5,6]

Alteraciones genómicas

No se detectaron anomalías cromosómicas consistentes, pero se notificó una translocación t(4;15)(q21;q15).[7]

Tratamiento del tumor fibrohistiocítico plexiforme

Las opciones de tratamiento del tumor fibrohistiocítico plexiforme son las siguientes:

  1. Cirugía.

La cirugía es el tratamiento de elección, pero se notificó recidiva local en un 12 % a un 50 % de los casos.[8]

Bibliografía
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  4. Billings SD, Folpe AL: Cutaneous and subcutaneous fibrohistiocytic tumors of intermediate malignancy: an update. Am J Dermatopathol 26 (2): 141-55, 2004. [PUBMED Abstract]
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Tratamiento de los tumores de vaina de nervio periférico

Hay varios subtipos de tumores de vaina de nervio periférico, como los siguientes:

Tumor maligno de vaina de nervio periférico, sin otra indicación

Los tumores malignos de vaina de nervio periférico representan el 5 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).

Factores de riesgo

El tumor maligno de vaina de nervio periférico en ocasiones aparece de manera esporádica en niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1).[1] Entre los pacientes con NF1, los antecedentes familiares de tumor maligno de vaina de nervio periférico se relacionan con un aumento del riesgo de presentar tumor maligno de vaina de nervio periférico de inicio temprano.[2]

Se notificó un caso raro de un niño con neurofibromatosis de tipo 2 (NF2) confirmada y 1 neurofibroma benigno que presentó 5 recidivas. Durante ese periodo, las lesiones progresivamente perdieron marcadores (como S-100) y adquirieron signos definitivos de transformación a un tumor maligno de vaina de nervio periférico, documentado por múltiples marcadores, incluso el primer ejemplo de NOTCH2 en esta enfermedad.[3]

Características histológicas, evaluación diagnóstica y alteraciones genómicas

La patogénesis molecular de los tumores malignos de vaina de nervio periférico en adultos manifiesta variantes inactivadoras de al menos 3 vías, como en la de NF1, CDKN2A, CDKN2B, y en componentes centrales del complejo PRC2. Se notificaron alteraciones similares en tumores pediátricos.[4]

  • Se han descrito variantes inactivadoras de SUZ12 en estos tumores y están ausentes en los neurofibromas.[5]
  • Se usó una matriz de metilación de DNA para una caracterización del perfil cromosómico basado en el metiloma de 171 tumores de vaina de nervio periférico.[6] No fue posible distinguir los neurofibromas atípicos y los tumores malignos de vaina de nervio periférico de grado bajo, con un perfil de metilación común y pérdida de CDKN2A. En el análisis epigenómico se identificaron 2 grupos de tumores malignos de vaina de nervio periférico de grado alto convencionales que compartían la pérdida frecuente de neurofibromina. El grupo más grande presentaba una pérdida adicional de la trimetilación de H3K27me3. El grupo más pequeño de pacientes con sitios primarios en su mayoría raquídeos presentó retención de H3K27me3.
  • Se realizó el perfil genómico en 201 tumores malignos de vaina de nervio periférico.[7] Se observaron alteraciones de BRAF en 13 de los 201 tumores.

En el Memorial Sloan Kettering Cancer Center se estudió la documentación de archivo y consulta de 64 pacientes pediátricos y adultos jóvenes (20 años o menos).[4] El 58 % de los pacientes tenían antecedentes de NF1. Todos menos 1 presentaban tumores malignos de vaina de nervio periférico de grado alto. En total, el 89 % de los pacientes se clasificaron como portadores de tumores malignos de vaina de nervio periférico de grado alto y el 94 % de los pacientes presentaban características histológicas convencionales. Había 16 tumores de grado alto disponibles para la caracterización molecular mediante el ensayo MSK-IMPACT. Estos tumores de niños y adolescentes presentaban eventos iniciadores genómicos similares a los de los tumores en adultos. En el estudio se encontraron alteraciones genómicas en componentes de PRC2 (SUZ12 o EED; 9 casos), variantes de NF1 (8 casos), así como deleciones de CDKN2A y CDKN2B (8 casos). La pérdida de la expresión de HDK27me3 se observó en el 82 % de los tumores malignos de vaina de nervio periférico de grado alto convencionales. Este hallazgo es un marcador diagnóstico inmunohistoquímico potencialmente importante para los tumores malignos de vaina de nervio periférico pediátricos.

Factores pronósticos y pronóstico

Los factores relacionados con un pronóstico favorable son los siguientes:[1,8-10]

  • Tamaño más pequeño del tumor. En un análisis multivariante, se encontró que solo el tamaño del tumor y la expresión nuclear de p53 fueron factores de predicción independientes de la supervivencia específica de la enfermedad.[9]
  • Sexo masculino.[11]
  • Raza blanca que no es hispana.[11]
  • Estadio más bajo.
  • Grado histológico más bajo.
  • Extremidad como sitio primario.

Los factores relacionados con un pronóstico desfavorable son los siguientes:[12]

  • Grado alto.
  • Localización profunda del tumor.
  • Estadio localmente avanzado en el momento del diagnóstico.
  • Presencia de metástasis en el momento del diagnóstico. En una revisión retrospectiva de 140 pacientes con tumor maligno de vaina de nervio periférico del MD Anderson Cancer Center, se incluyó a niños y adolescentes. La supervivencia específica de la enfermedad a 10 años fue del 32 %. En esta serie, la presencia de enfermedad metastásica se relacionó con un pronóstico mucho más precario.[9]
  • Resección macroscópica incompleta (R2).
  • Inactivación de p53, ya sea por una variante o amplificación de MDM2.[13]
  • Expresión alta de p53 y ciclina D1. Estos marcadores se identificaron como factores de pronóstico adverso mediante la tinción inmunohistoquímica del tejido de la biopsia diagnóstica.[14][Nivel de evidencia C2]

La presencia de NF1 parece estar relacionada con un pronóstico desfavorable, pero los datos son contradictorios.[4,15]

En los pacientes con enfermedad localizada del estudio del MD Anderson Cancer Center, no se observó una diferencia significativa en el desenlace entre los pacientes con NF1 y aquellos sin NF1.[9] En otros estudios, no se definió bien si la ausencia de NF1 es un factor de pronóstico favorable puesto que se ha relacionado con desenlaces favorables [8] y desfavorables.[1,8,10]

En el estudio del French Sarcoma Group, se relacionó la NF1 con otras características de pronóstico precario, pero no fue un factor de predicción independiente de un desenlace precario.[12] En un análisis retrospectivo de los datos del registro de cáncer de los Países Bajos, se identificaron 784 pacientes con tumor maligno de vaina de nervio periférico; 70 de los pacientes tenían 18 años o menos.[16][Nivel de evidencia C1] En los niños con NF1, el tamaño tumoral grande fue más común (>5 cm, 92,3 vs. 59,1 %). En general, la tasa estimada de supervivencia a 5 años fue del 52,4 % (error estándar [EE], 10,1 %) en los pacientes con tumor maligno de vaina de nervio periférico que presentaban NF1, en comparación con el 75,8 % (EE, 7,1 %) en los pacientes sin NF1.

El Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) notificó una revisión retrospectiva de pacientes con tumor maligno de vaina de nervio periférico tratados en 5 ensayos consecutivos del CWS.[17] Se analizó a un total de 159 pacientes. Se notificó NF1 en 38 pacientes (24 %). En el momento del diagnóstico, se documentó compromiso ganglionar en 15 pacientes (9 %) y se observaron metástasis a distancia en 15 pacientes (9 %). En general, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue del 40,5 % a los 5 años y del 36,3 % a los 10 años. La tasa de supervivencia general (SG) fue del 54,6% a los 5 años y del 47,1% a los 10 años. En el análisis univariante, los factores de pronóstico adverso de la SSC o la SG fueron la edad más avanzada, el estado de positividad para NF1, el sitio del tumor primario diferente a una extremidad, el tamaño tumoral más grande, el grupo Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS) más alto, la presencia de enfermedad metastásica y el fracaso en lograr la primera remisión completa.

Tratamiento del tumor maligno de vaina de nervio periférico

Las opciones de tratamiento del tumor maligno de vaina de nervio periférico son las siguientes:

  1. Cirugía antes de la radioterapia o después de esta.[18,19]
  2. Quimioterapia, para tumores irresecables.
Cirugía antes de la radioterapia o después de esta

La resección quirúrgica completa del tumor, cuando es posible, es el tratamiento de elección.

La función de la radioterapia es difícil de evaluar, pero no se puede asegurar un control local duradero de un residuo tumoral microscópico posoperatorio identificado después de la radioterapia.

Quimioterapia

La quimioterapia ha producido respuestas objetivas en niños con tumor maligno de vaina de nervio periférico.

Evidencia (quimioterapia):

  1. En un análisis retrospectivo numeroso sobre la experiencia con este tumor en Alemania e Italia, se notificaron los siguientes resultados:[1]
    • El 65 % por ciento de los tumores medibles presentaron respuestas objetivas a los regímenes de quimioterapia con ifosfamida.
    • En el análisis no se demostró de manera concluyente una mejora de la supervivencia con quimioterapia.
    • En este análisis retrospectivo, también se observó una tendencia a la mejora del desenlace con radioterapia posoperatoria.
  2. En una serie de 37 pacientes jóvenes con tumor maligno de vaina de nervio periférico y NF1, se observó que la mayoría de los pacientes tenían tumores invasivos grandes que no respondían bien a la quimioterapia.[20]
    • La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) fue del 19 % y la tasa de SG a 5 años fue del 28 %.
  3. El European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG) realizó un estudio prospectivo en pacientes de 21 años o menos con tumor maligno de vaina de nervio periférico.[21] La resección quirúrgica de los tumores primarios se clasificó como R0, si la resección se completó con márgenes microscópicos negativos; R1, si los márgenes fueron positivos al microscopio; y R2, si después de la resección quedó tumor macroscópico residual. Los pacientes se asignaron sin aleatorización a uno de los siguientes 4 grupos de riesgo:
    • Cohorte 1: pacientes que tenían tumores con resección completa (R0) sometidos a cirugía sola (n = 13); la tasa de SSC a 5 años fue del 92 %.
    • Cohorte 2: pacientes que tenían tumores con resección incompleta (R1 o R2) que recibieron radioterapia adyuvante (n = 4); la tasa de SSC a 5 años fue del 33 %.
    • Cohorte 3: pacientes que tenían tumores con resección incompleta (R1 o R2) que recibieron quimioterapia adyuvante (n = 7); la tasa de SSC a 5 años fue del 29 %.
    • Cohorte 4: pacientes que recibieron quimioterapia antes de la resección quirúrgica o que exhibían compromiso ganglionar (n = 27); la tasa de SSC a 5 años fue del 52 %.

    Para los pacientes que recibieron quimioterapia, el tratamiento incluyó 4 cursos de ifosfamida con doxorrubicina y 2 cursos de ifosfamida simultáneos con radioterapia (50,4–54 Gy).

    • La tasa de respuesta a la quimioterapia (respuesta parcial y respuesta completa) en los pacientes con enfermedad cuantificable fue del 46 %.
    • La presencia de NF1 (51 % de los pacientes) fue un factor independiente de pronóstico precario para la SG y la SSC.
  4. En un estudio de niños y adultos con tumores malignos de vaina de nervio periférico esporádicos (n = 14) o vinculados con NF1 que no habían recibido quimioterapia (n = 34), se trató a los pacientes con 2 ciclos de ifosfamida y doxorrubicina además de 2 ciclos de ifosfamida y etopósido.[22]
    • Las tasas de respuesta fueron más bajas en los pacientes con tumores relacionados con NF1 que en los pacientes con tumores esporádicos (17,9 vs. 44,4 %). No obstante, debido al cierre prematuro del estudio no se contó con una potencia estadística suficiente para detectar diferencias significativas en las respuestas objetivas entre los 2 grupos.
    • Las tasas de enfermedad estable fueron similares en ambos grupos.

Tumor maligno de vaina de nervio periférico recidivante

En un análisis de 120 pacientes inscritos en protocolos pediátricos italianos entre 1979 y 2004, se identificó a 73 pacientes menores de 21 años con tumor maligno de vaina de nervio periférico recidivante. Las opciones de tratamiento incluyeron cirugía, radioterapia y quimioterapia.[23]

  • El momento de la recaída desde el diagnóstico inicial varió desde 1 hasta 204 meses, con una mediana de tiempo hasta la recaída de 7 meses.
  • La mediana de SG desde la primer recaída fue de 11 meses, con una tasa de SG del 39 % al cabo de 1 año y del 16 % a los 5 años.
  • Los factores relacionados con una mayor probabilidad de supervivencia luego de una recaída fueron menor grado de invasión en el cuadro clínico inicial, mayor tiempo transcurrido hasta la recaída y resección quirúrgica completa del tumor en la recaída.

En un estudio retrospectivo se evaluaron 9 pacientes con tumor maligno de vaina de nervio periférico irresecable o metastásico (7 pacientes tratados antes) tratados con selinexor con doxorrubicina o sin esta. De los pacientes, 3 exhibieron una respuesta parcial que duró de 3 a más de 8 meses, y 4 pacientes presentaron enfermedad estable.[24]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • NCT04465643 (Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab for Newly Diagnosed Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor): el objetivo de este estudio es evaluar la inocuidad y la viabilidad del nivolumab neoadyuvante con ipilimumab antes del tratamiento estándar (cirugía, quimioterapia o radioterapia) en pacientes con NF1 que reciben un diagnóstico nuevo de tumores malignos o premalignos de vaina de nervio periférico, en quienes se indica la cirugía de resección del tumor.

Tumor tritón maligno

En la actualidad, los tumores tritón malignos se clasifican como una variante de los tumores malignos de vaina de nervio periférico. Se presentan con mayor frecuencia en pacientes con NF1 y constan de componentes neurogénicos y rabdomioblásticos.[25]

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Tratamiento de los tumores pericíticos (perivasculares)

Hay varios subtipos de tumores pericíticos (perivasculares), entre ellos los siguientes:

Miopericitoma

El hemangiopericitoma infantil, un subtipo de miopericitoma, es un tumor muy vascularizado de origen incierto.

Entre los niños con hemangiopericitomas, los menores de 1 año tienen un pronóstico más favorable que los mayores de 1 año.[1-3]

Características histológicas

En el análisis histológico, los hemangiopericitomas contienen células redondas o fusiformes empaquetadas alrededor de una vasculatura compleja con muchas ramificaciones. Con frecuencia hay hialinización. Los hemangiopericitomas infantiles tienen características histológicas similares, pero muchos son multilobulares con vasculatura por fuera de la masa tumoral.[4]

Tratamiento y desenlace del hemangiopericitoma infantil

Las opciones de tratamiento del hemangiopericitoma infantil son las siguientes:

  1. Quimioterapia.

Evidencia (quimioterapia):

  1. En una serie de 17 niños, se demostraron con claridad las diferencias entre el potencial metastásico y la reacción al tratamiento del hemangiopericitoma infantil y de adultos. Once niños eran mayores de 1 año. Varios de estos pacientes tenían enfermedad en los ganglios linfáticos o los pulmones.[5]
    • Sobrevivieron 3 pacientes con enfermedad en estadio I, aunque uno de ellos presentó recidiva pulmonar.
    • De los pacientes, 8 tenían enfermedad en estadio II o estadio III; 2 de estos pacientes sobrevivieron y 6 presentaron progresión de la enfermedad y fallecieron.
    • Entre los pacientes, 6 tenían hemangiopericitoma infantil, 5 de ellos en estadio superior al I. Los 6 pacientes sobrevivieron y 3 de ellos presentaron una respuesta favorable a vincristina, actinomicina y ciclofosfamida.

En varios estudios se notificaron sarcomas de tejido blando en niños más parecidos a la miofibromatosis infantil o el hemangiopericitoma.[6,7] En lugar de la proteína de fusión ETV6::NTRK3 observada en el fibrosarcoma infantil congénito, se identificó una proteína de fusión LMNA::NTRK1.[8] Un paciente portador de esta fusión respondió al crizotinib. Para obtener más información sobre la miofibromatosis infantil, consultar la sección Miofibromatosis infantil.

Miofibromatosis infantil

La miofibromatosis infantil es un tumor fibroso de la lactancia y la niñez que aparece con más frecuencia en los primeros 2 años de vida.[9]

La lesión se puede presentar como un solo nódulo subcutáneo (miofibroma) que compromete con mayor frecuencia la región de la cabeza y el cuello, o las lesiones pueden afectar múltiples áreas de la piel, los músculos y los huesos (miofibromatosis).[10-13]

Alteraciones genómicas y pruebas genéticas

Se han identificado variantes somáticas de ganancia de función en PDGFRB en casos esporádicos de miofibromatosis infantil, entre ellas, variantes puntuales activadoras, indels en el marco de lectura y duplicaciones.[14,15] Se han observado variantes de PDGFRB en la mayoría de los casos de nódulos multicéntricos, pero son menos comunes en los casos de miofibroma solitario.[15,16] Algunas variantes de PDGFRB que causan miofibromatosis infantil son sensibles a inhibidores de tirosina–cinasas como el imatinib.[15,16]

Se ha descrito una forma autosómica dominante hereditaria de la miofibromatosis infantil. Se asocia con variantes germinales del gen PDGFRB, la variante R561C es la más frecuente.[17-19] La variante R561C produce una activación relativamente débil de PDGFRB, lo que quizás explique la presencia de otras variantes de PDGFRB que exhiben más actividad en algunos casos de miofibromatosis infantil familiar.[16,17]

El Host Genome Working Group de la European Society for Paediatric Oncology formuló pautas de asesoramiento y pruebas germinales para estos grupos de pacientes. Este grupo recomienda el análisis de la línea germinal en los niños con miofibromatosis infantil que cumplen, por lo menos, uno de los siguientes criterios:[20]

  • Enfermedad multicéntrica.
  • Miofibromatosis infantil en familiares de primer y segundo grado o que presentan nódulos de tejidos blandos durante la niñez.
  • Presencia de una variante germinal de PDGFR en la familia.
  • Sospecha de variantes germinales en mosaico de PDGFRB.

Tratamiento y desenlace de la miofibromatosis infantil

Los pacientes con estos tumores por lo general tienen un pronóstico excelente y puede que los tumores remitan de manera espontánea. Sin embargo, cerca de un tercio de los casos con compromiso multicéntrico también tendrán compromiso visceral, y el pronóstico para estos pacientes es precario.[12,13,21]

Las opciones de tratamiento de la miofibromatosis infantil son las siguientes:

  1. Observación.
  2. Quimioterapia.
  3. Inhibidores de tirosina–cinasas eficaces contra PDGFRB.

Entre 1981 y 2016, se inscribieron de manera prospectiva 95 pacientes en 5 ensayos del Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) y en un ensayo de registro.[22] Se diagnosticó enfermedad localizada en 71 pacientes. Entre ellos, 42 (59 %) eran lactantes menores de 12 meses. El tratamiento principal (aplicado a 55 niños) fue la conducta expectante después de la biopsia o la resección inicial. La terapia sistémica solo se recomendó en casos de enfermedad progresiva potencialmente mortal o en casos de compresión de estructuras vitales o disfunción orgánica en el entorno de enfermedad progresiva. Teniendo en cuenta esto, se administró quimioterapia a 16 de 71 pacientes como una decisión individual del centro de tratamiento: De los pacientes, 8 recibieron metotrexato y vinblastina, 5 recibieron vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida (VAC) y 3 recibieron otros tratamientos.

  • Se evaluó la respuesta de 9 pacientes que habían recibido quimioterapia. Entre estos pacientes, 2 presentaron remisión completa (RC) o remisión parcial (RP) (tasa de respuesta objetiva, 22 %).
  • En total, 77 pacientes estaban vivos en RC y 10 pacientes en RP. Otros 3 pacientes murieron por enfermedad progresiva.
  • La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 73 % en los pacientes con enfermedad localizada y del 51 % en los pacientes con enfermedad multifocal.
  • La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años fue del 95 % en los pacientes con enfermedad localizada o multifocal.

La administración de quimioterapia combinada de vincristina con dactinomicina y vinblastina con metotrexato probó ser eficaz en casos de enfermedad multicéntrica con compromiso visceral y en casos potencialmente mortales por progresión de la enfermedad (por ejemplo, obstrucción de las vías respiratorias superiores).[12,13,23]

En informes de casos, se notificó una regresión tumoral rápida en pacientes con miofibromatosis infantil que exhiben variantes de PDGFRB cuando se tratan con inhibidores de tirosina–cinasas como imatinib y sunitinib, que inhiben la ganancia de función del gen PDGFRB con la variante en el tumor.[24-27]

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Tratamiento de tumores de diferenciación incierta

Hay muchos subtipos de tumores de diferenciación incierta, entre ellos los siguientes:

Mixoma, sin otra indicación

Complejo de Carney

El complejo de Carney es un síndrome autosómico dominante causado por variantes del gen PRKAR1A, localizado en el cromosoma 17.[1] El síndrome se caracteriza por mixomas cardíacos y cutáneos, lentigos de color marrón pálido a marrón, nevos azules, enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria que causa el síndrome de Cushing y una variedad de tumores endocrinos y no endocrinos, incluso adenomas de hipófisis, tumores tiroideos y tumor testicular de células de Sertoli calcificante de células grandes.[1-3] Se publicaron directrices de vigilancia para pacientes con complejo de Carney que incluyen ecografías cardíacas, testiculares y tiroideas.

Para los pacientes con complejo de Carney, el pronóstico depende de la frecuencia de las recidivas de los mixomas cardíacos y cutáneos, y otros tumores.

Para obtener más información sobre los tratamientos de las afecciones relacionadas con el complejo de Carney, consultar los siguientes resúmenes:

Sarcoma sinovial, sin otra indicación (poco diferenciado, de células fusiformes y variedades bifásicas)

El sarcoma sinovial representa el 9 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).

El sarcoma sinovial es uno de los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos más frecuentes en niños y adolescentes. En una revisión de la base de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program de 1973 a 2005, se identificaron 1268 pacientes con sarcoma sinovial. Alrededor del 17 % de estos pacientes eran niños y adolescentes, y la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 34 años.[4] Además, en el protocolo ARST0332 (NCT00346164) del Children's Oncology Group (COG) y el protocolo European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG) 2005, el sarcoma sinovial fue el subtipo histológico más común.[5]

Cuadro clínico inicial

Las localizaciones más frecuentes son las extremidades, seguidas del tronco, la cabeza y el cuello.[4] Rara vez, el sarcoma sinovial surge en el corazón o el pericardio y presenta manifestaciones pleuropulmonares.[6-9]

El sitio más común de metástasis es el pulmón.[10,11] El riesgo de metástasis está más condicionado por el tamaño del tumor. Los pacientes con tumores de más de 5 cm tienen un riesgo estimado 32 veces más alto de presentar metástasis, en comparación con otros pacientes.

El Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) notificó 432 pacientes menores de 21 años con diagnóstico de sarcoma sinovial entre 1981 y 2018.[12]En el estudio, se compararon 3 grupos de edad de pacientes: niños (0–12 años; n = 176), adolescentes (13–16 años; n = 178) y adultos jóvenes (17–21 años; n = 78).

  • La proporción de tumores invasivos fue significativamente más alta en los pacientes de más edad (niños, 33 %; adolescentes, 39 % y adultos jóvenes, 54 %; P = 0,009).
  • La proporción de tumores de más de 10 cm (niños; 13 %; adolescentes, 21 %; adultos jóvenes, 31 %; P = 0,006) y la presencia de metástasis en el diagnóstico inicial también fueron más elevadas en los pacientes de más edad (niños, 6 %; adolescentes, 10 %; adultos jóvenes, 21 %; P = 0,001).

Características histológicas, evaluación diagnóstica y alteraciones genómicas

El sarcoma sinovial se subclasifica en los siguientes tipos:

  • Sarcoma sinovial de células fusiformes.
  • Sarcoma sinovial bifásico.
  • Sarcoma sinovial poco diferenciado.

El diagnóstico del sarcoma sinovial se hace mediante análisis inmunohistoquímico, hallazgos ultraestructurales y comprobación de una translocación cromosómica específica: t(x;18)(p11.2;q11.2). Esta anomalía es específica del sarcoma sinovial y se encuentra en todos los subtipos morfológicos. El sarcoma sinovial se produce como consecuencia de un reordenamiento del gen SS18 en el cromosoma 18 con uno de los subtipos (1, 2 o 4) del gen SSX en el cromosoma X.[13,14] Se cree que el transcrito de fusión SS18::SSX promueve el silenciamiento epigenético de los principales genes supresores de tumores.[15]

En un informe, se observó una reducción de la reactividad nuclear de SMARCB1 en la tinción inmunohistoquímica en 49 casos de sarcoma sinovial, lo que indica que este patrón puede ayudar a distinguir el sarcoma sinovial de otras tipos histológicos.[16]

Factores pronósticos

Factores pronósticos favorables

Los pacientes menores de 10 años tienen desenlaces y características clínicas más favorables que los pacientes de más edad.

Las características clínicas favorables son las siguientes:[4,17-19]

  • Tumores primarios en las extremidades.
  • Tumores más pequeños.
  • Enfermedad localizada
  • La respuesta a la quimioterapia se correlacionó con una mejora de la supervivencia en un metanálisis.

Factores pronósticos desfavorables

En los siguientes estudios se notificaron múltiples factores relacionados con desenlaces precarios:

  • En un análisis retrospectivo de sarcoma sinovial en niños y adolescentes tratados en Alemania e Italia, el tamaño del tumor (>5 cm o ≤5 cm en su mayor dimensión) fue un factor pronóstico importante de la supervivencia sin complicaciones [SSC]).[20] En este análisis, el grado de invasión local confirió una menor probabilidad de SSC, pero el desenlace clínico no se relacionó con los márgenes quirúrgicos.
  • En un análisis retrospectivo de una sola institución de 111 pacientes con sarcoma sinovial menores de 22 años en el momento del diagnóstico, se encontró que un tamaño tumoral más grande, una mayor profundidad en el tejido, un mayor grado de invasión local y una ubicación más proximal del tumor se relacionaban con una supervivencia general (SG) más precaria.[21][Nivel de evidencia C1]
  • En un análisis multicéntrico de 219 niños de diversos centros de tratamiento, incluso de Alemania, el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), el Instituto Tumori y el MD Anderson Cancer Center, se notificó una tasa estimada de SG a 5 años del 80 % y una tasa de SSC del 72 %.[19] En este análisis, se observó una interacción entre el tamaño del tumor y la capacidad invasiva. En análisis multivariantes, los pacientes con tumores grandes o invasivos, o con enfermedad del del grupo III (localizada, con resección incompleta o de la que solo se obtuvo una biopsia) y grupo IV (metástasis en el momento del diagnóstico) del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study presentaron una SG más precaria. El tratamiento con radioterapia se relacionó con mejora de la SG (cocientes de riesgos instantáneos (CRI), 0,4; intervalo de confianza (IC) 95 %, 0,2–0,7). En los pacientes del grupo III del IRS, la respuesta objetiva a la quimioterapia (18 de 30 [60 %]) se correlacionó con una mejora de la supervivencia.
  • Se ha estudiado el uso de firmas pronósticas de expresión e índice genómico del sarcoma sinovial. Los perfiles genómicos complejos, con mayor reordenamiento del genoma, son más comunes en adultos que en pacientes más jóvenes con sarcoma sinovial y se relacionan con un riesgo más alto de metástasis.[22]
  • En una revisión de 84 pacientes con sarcoma sinovial localizado, donde se contaba con información sobre el estado de la fusión (SS18::SSX) y la clasificación histológica, no se encontró ninguna diferencia en la SG. Sin embargo, en cuanto al tamaño del tumor en el momento del diagnóstico, se halló que los pacientes con tumores de entre 5 cm y 10 cm presentaron un pronóstico más precario que aquellos con tumores más pequeños (P = 0,02). Los pacientes con tumores de más de 10 cm tuvieron una SG aún más precaria (P = 0,0003).[23][Nivel de evidencia C1]
  • El grupo alemán CWS analizó a 27 pacientes evaluables menores de 21 años con metástasis pulmonares entre 296 pacientes con sarcoma sinovial. Todos los pacientes tenían metástasis en los pulmones. La tasa de SSC a 5 años fue del 26 % y la tasa de SG fue del 30 %. El factor pronóstico más importante en el momento de la presentación fue que las metástasis se limitaran a una lesión en un solo pulmón o una lesión en ambos pulmones (grupo que llamaron oligometastásico). Los elementos del tratamiento vinculados con una supervivencia superior fueron la terapia local adecuada del tumor primario y, cuando fue posible, de las metástasis. El uso de irradiación dirigida a todo el pulmón no se correlacionó con mejores desenlaces.[24][Nivel de evidencia C1]
  • El EpSSG diseñó un índice genómico para el sarcoma sinovial.[25][Nivel de evidencia C2] El índice genómico se definió como A2/C, donde A es el número total de alteraciones (ganancias y pérdidas segmentarias) y C es el número de cromosomas afectados en los resultados de la matriz de hibridación genómica comparativa. En un análisis multivariante de 61 pacientes pediátricos, adolescentes y adultos jóvenes (edad <25 años), el índice genómico alto fue un factor de predicción independiente de SSC y SG inferiores.
  • En adultos, el pronóstico más precario se relacionó con factores como el estadio III y estadio IVA del International Union Against Cancer/American Joint Committee on Cancer, una escasa necrosis tumoral, la localización en el tronco, un índice mitótico alto, mayor edad y un grado histológico más elevado.[26-28]

Tratamiento del sarcoma sinovial

Las opciones de tratamiento del sarcoma sinovial son las siguientes:

  1. Cirugía sola.
  2. Cirugía y quimioterapia, con radioterapia o sin esta.[29,30]
Cirugía sola

Evidencia (cirugía sola):

  1. El COG y el EpSSG informaron sobre un análisis combinado de 60 pacientes menores de 21 años con sarcoma sinovial localizado que se asignaron de manera prospectiva a cirugía sin radioterapia ni quimioterapia adyuvante.[31] La inscripción se limitó a los pacientes con resección completa inicial con márgenes limpios en el análisis histológico y un tumor de grado 2 de cualquier tamaño o un tumor de grado 3 de 5 cm o menos.
    • La tasa de SSC a 3 años fue del 90 % (mediana de seguimiento, 5,2 años; intervalo, 1,9–9,1).
    • Se presentaron 8 casos de recidiva tumoral; no se observó ningún caso de recidiva metastásica.
    • Todos los pacientes con enfermedad recidivante se trataron de manera eficaz con terapia de segunda línea, que produjo una tasa de SG del 100 %.
    • Por lo tanto, los autores concluyeron que un abordaje solo quirúrgico fue óptimo para los pacientes que lograron una resección R0 (resección completa con márgenes microscópicos negativos) y tenían tumores de menos de 5 cm, con independencia del grado.
Cirugía y quimioterapia, con radioterapia o sin esta

El sarcoma sinovial es más sensible a la quimioterapia que muchos otros tipos de sarcomas de tejido blando. Los niños con sarcoma sinovial tienen mejor pronóstico que los adultos con este tipo sarcoma.[11,28,32-37]

Los regímenes más utilizados para el tratamiento del sarcoma sinovial incorporan ifosfamida y doxorrubicina.[19,35,38] Las tasas de respuesta al régimen de ifosfamida y doxorrubicina son más altas que en otros sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatoso.[39]

Evidencia (cirugía y quimioterapia con radioterapia o sin esta):

  1. Varios centros de tratamiento promueven la quimioterapia después de la resección y la radioterapia para niños y adultos jóvenes con sarcoma sinovial.[19,20,40-42]
  2. En los estudios de la International Society of Pediatric Oncology-Malignant Mesenchymal Tumors, se observó que determinados pacientes con sarcoma sinovial no metastásico (edad temprana, tumores resecados de <5 cm) a veces presentan desenlaces excelentes sin radioterapia. Sin embargo, aún no está claro si ese abordaje elimina la ventaja de la radiación para el control local o regional.[41]
  3. En un ensayo alemán, se indicó un beneficio de la quimioterapia posoperatoria en niños con sarcoma sinovial.[42]
  4. En un metanálisis también se indicó que la quimioterapia puede proporcionar beneficios.[19]
  5. El COG notificó un análisis del subgrupo de pacientes con sarcoma sinovial tratados en el ensayo ARST0332 (NCT00346164). Este fue un ensayo prospectivo de asignación de tratamiento para pacientes menores de 30 años con sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatoso.[43] Se analizaron los desenlaces de 138 pacientes aptos.
    • En general, se logró resección R0 o resección R1 (márgenes positivos al microscopio) del tumor primario en 129 pacientes (93,5 %): 69 pacientes (53,5 %) al comienzo del estudio y 60 pacientes (46,5 %) después de la quimioterapia neoadyuvante. De estos pacientes, 104 (80,6 %) presentaron una resección R0: 55 pacientes (53 %) al comienzo del estudio y 49 pacientes (47 %) después de la quimioterapia neoadyuvante.
    • La respuesta fue evaluable en 55 pacientes de los 60 que recibieron quimioterapia neoadyuvante. De ellos, 2 pacientes (3,6 %) presentaron respuesta completa, 9 pacientes (16,4 %) presentaron respuesta parcial, 41 pacientes (74,6 %) presentaron enfermedad estable y 3 pacientes (5,5 %) presentaron enfermedad progresiva. El tejido de 57 tumores fue sometido a revisión central después de la resección definitiva. Se encontró que 41 tumores (72 %) exhibían menos del 90 % de necrosis, y 16 tumores (28 %) exhibían el 90 % o más de necrosis.
    • En los 46 pacientes del grupo de riesgo bajo, la tasa de SSC a 5 años fue del 81,9 % (IC 95 %, 69–94,8 %) y la tasa de SG fue del 97,7 % (IC 95 %, 92,7–100 %).
    • En los 23 pacientes del grupo de riesgo intermedio (grupo de tratamiento C), la tasa de SSC a 5 años fue del 64 % (IC 95 %, 42,4–85,8%) y la tasa de SG fue del 89,5 % (IC 95 %, 75,3–100 %).
    • En los 49 pacientes del grupo de riesgo intermedio (grupo de tratamiento D), la tasa de SSC a 5 años fue del 71,2 % (IC 95 %, 56,5–85,9 %) y la tasa de SG fue del 86,5 % (IC 95 %, 75,6–97,3 %).
    • En los 21 pacientes del grupo de riesgo alto, la tasa de SSC a 5 años fue del 7,6 % (IC 95 %, 0–22%) y la tasa de SG fue del 12,5 % (IC 95 %, 0–28,7 %).
  6. El EpSSG realizó un estudio prospectivo de pacientes menores de 21 años con sarcoma sinovial (CCLG-EPSSG-NRSTS-2005 [NCT00334854]).[44][Nivel de evidencia C1] Los pacientes se estratificaron en los siguientes 3 grupos de riesgo y se asignaron de forma no aleatoria al tratamiento según el grupo de riesgo:
    • Los pacientes de riesgo bajo tenían tumores del grupo I del IRS que medían menos de 5 cm y tumores primarios no axiales.
    • Los pacientes de riesgo intermedio no tenían tumores primarios axiales; tenían tumores del grupo I del IRS que medían más de 5 cm o tumores del grupo II del IRS.
    • Los pacientes de riesgo alto fueron todos los pacientes con tumores en sitios axiales primarios (cabeza y cuello, pulmones y pleura, tronco, retroperitoneo), tumores del grupo III del IRS o tumores N1.

    Los desenlaces de los pacientes tratados en el ensayo CCLG-EPSSG-NRSTS-2005 se describen en el Cuadro 11.

    Cuadro 11. Supervivencia sin complicaciones y supervivencia general de pacientes con sarcoma sinovial de riesgo bajo, intermedio y alto tratados en el ensayo CCLG-EPSSG-NRSTS-2005
    Grupo de riesgoTratamientoSSC a 3 años (%)SG a 3 años (%)
    IRS = Intergroup Rhabdomyosarcoma Study; RT = radioterapia.
    aQuimioterapia de ifosfamida y doxorrubicina, sin doxorrubicina durante la radioterapia.
    b59,4 Gy en casos sin opción de una resección secundaria; 50,4 Gy como radioterapia preoperatoria; 50,4 Gy, 54 Gy y 59,4 Gy como radioterapia posoperatoria, en el caso de resecciones R0, R1 y R2, respectivamente (sin radioterapia adicional en el caso de resecciones completas secundarias con márgenes limpios en niños menores de 6 años).
    BajoCirugía sola92100
    IntermedioCirugía, 3–6 ciclos de quimioterapiaa, ± RTb91100
    Alto (grupo III del IRS)3 ciclos de quimioterapiaa, cirugía, 3 ciclos adicionales de quimioterapia, ± RTb7794
    Alto (sitios primarios axiales)Cirugía, 6 ciclos de quimioterapiaa, RTb78100
  7. El CWS notificó los resultados de un ensayo prospectivo para el tratamiento de pacientes con sarcoma sinovial. La selección de pacientes se restringió a aquellos con tumores localizados con enfermedad residual macroscópica después de la primera cirugía, antes del inicio de la terapia sistémica (IRS III) y sin enfermedad metastásica detectable desde el punto de vista clínico. En el estudio participaron 145 pacientes con una mediana de edad de 14,5 años (intervalo, 0,2–33,2 años). En los protocolos se recomendó, pero no fue un requisito, que se administrara radioterapia antes de la resección definitiva del tumor. Se administró radioterapia a 115 pacientes (79 %) y 23 de ellos no recibieron radioterapia (no se documentó información sobre 7 pacientes). De los 115 pacientes irradiados, 57 se irradiaron antes de la escisión del tumor y 52 después de la escisión del tumor.[45]
    • En esta comparación no aleatorizada, la secuenciación de la radioterapia antes de la resección definitiva se relacionó con una mejora estadísticamente significativa en las tasas de supervivencia sin recidiva local, en comparación con la cirugía definitiva antes de la radioterapia.
    • La omisión de la radioterapia se relacionó con un desenlace inferior.
    • Los desenlaces de los pacientes se describen en el Cuadro 12.
    Cuadro 12. Efectos de la programación de la radioterapia en los desenlaces de pacientes con sarcoma sinovial
    RadioterapiaNúmero de pacientesTasa de SSC a 5 añosTasa de SG a 5 añosTasa de supervivencia sin recidiva local a 5 años
    SSC = supervivencia sin complicaciones; SG = supervivencia general.
    Sin radioterapia2344 %57 %76 %
    Radioterapia antes de la cirugía5770 %83 %98 %
    Radioterapia después de la cirugía.5273 %82 %86 %

Sarcoma sinovial recidivante, sin otra indicación

Para los pacientes con sarcoma sinovial recidivante, la tasa de supervivencia después de la recaída es precaria (30–40 % a los 5 años). Los factores relacionados con el desenlace después de la recaída incluyen la duración de la primera remisión (> o ≤ 18 meses) y la ausencia de una segunda remisión.[46,47]

En un estudio alemán, la resección quirúrgica de la enfermedad metastásica fue el método más frecuente para lograr una remisión completa.[47] La quimioterapia de mantenimiento por vía oral con trofosfamida, idarrubicina y etopósido o con ciclofosfamida oral y vinblastina intravenosa se administró de forma individual.

Un consorcio de 6 centros de referencia europeos informó sobre una revisión retrospectiva de pacientes menores de 21 años con sarcoma sinovial recidivante. En 41 pacientes, las primeras recidivas se produjeron entre 3 y 132 meses (mediana, 18 meses) después del primer diagnóstico. Las recaídas fueron locales en el 34 % de los pacientes, metastásicas en el 54 %, y locales y metastásicas en el 12 %. Los tratamientos en la primera recaída incluyeron cirugía en el 56 % de los pacientes, radioterapia en el 34 % y terapia sistémica en el 88 %. En total, 36 pacientes recibieron tratamiento médico de segunda línea, que incluyó quimioterapia en 32 pacientes (con 10 regímenes diferentes) y terapia dirigida en 4 pacientes. No se incluyó ningún paciente en ensayos clínicos de fase inicial como terapia de segunda línea. La tasa de respuesta general fue del 42 %. La mediana de SSC fue de 12 meses, y la tasa de SSC a 5 años tras la recaída fue del 15,8 %. La mediana de SG fue de 30 meses, y la tasa de SG a 5 años tras la recaída fue del 22,2 %. En un análisis de regresión multivariantee de Cox, la SG se relacionó de forma significativa con el tiempo y el tipo de recaída.[48]

La radioterapia (radioterapia corporal estereotáctica) se puede utilizar para tratar metástasis pulmonares específicas. Por lo general, se considera su uso después de, por lo menos, una resección para confirmar la presencia de enfermedad metastásica. En particular, la radioterapia es apropiada para pacientes con lesiones que comprometan el intercambio gaseoso por su localización adyacente a los bronquios o que causen dolor al invadir la pared torácica.[49]

Del 70 % al 80 % de los sarcomas sinoviales expresan NY-ESO-1, un antígeno testicular inmunógeno de cáncer.[50] Es posible usar transferencia adoptiva de células T modificadas para que expresen NY-ESO-1c259, un receptor de célula T (TCR) con alta afinidad para NY-ESO-1/LAGE1a, dirigida a NY-ESO-1.[51] El procedimiento para fabricar las células T genomanipuladas restringe su reactividad a un solo tipo de HLA. Todos los ensayos clínicos de este tipo de tecnología han usado HLA-A*02 como diana inicial y han restringido la inscripción a los pacientes cuyos tumores expresaban NY-ESO-1 y que tenían HLA-A*02. En un ensayo multinstitucional, se confirmó la presencia de respuestas antitumorales en el 50 % de los pacientes (6 de 12) caracterizadas por achicamiento del tumor en el transcurso de varios meses. Se encontraron células NY-ESO-1c259T circulantes después de la infusión en todos los pacientes y las células perduraron por lo menos 6 meses en todos los pacientes que respondieron a la infusión.[52]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Sarcoma epitelioide

El sarcoma epitelioide es un tumor mesenquimatoso raro con histogénesis incierta que exhibe diferenciación multilinaje.[53]

Cuadro clínico inicial

El sarcoma epitelioide suele presentarse como un nódulo firme de crecimiento lento en el tejido blando profundo. El tipo proximal afecta de manera predominante a adultos y compromete el esqueleto axial y sitios proximales. El tumor es muy maligno y tiene una predisposición a metástasis ganglionares.

Alteraciones genómicas

El sarcoma epitelioide se caracteriza por la inactivación del gen SMARCB1, presente en los tipos convencional y proximal de este sarcoma.[54] Esta anomalía conduce a una mayor dependencia de EZH2 y a la formación de tumores.[55]

Tratamiento del sarcoma epitelioide

Las opciones de tratamiento del sarcoma epitelioide son las siguientes:

  1. Cirugía con quimioterapia o radioterapia, o sin estas.
  2. Terapia dirigida.
Cirugía con quimioterapia o radioterapia, o sin estas

El tratamiento más eficaz es la extirpación quirúrgica de los tumores primarios y recidivantes.[56][Nivel de evidencia C1] Debido a que esta enfermedad tiene predisposición a presentar metástasis ganglionar oculta, se recomienda la biopsia de ganglio linfático centinela para el sarcoma epitelioide de extremidades o glúteos en ausencia de comprobación clínica (por imágenes o por examen físico) de ganglios linfáticos agrandados.[57]

Evidencia (cirugía con quimioterapia o radioterapia o sin esta):

  1. En un análisis retrospectivo del grupo alemán CWS de 67 niños, adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad 14 años) con sarcoma epitelioide, 53 pacientes tenían enfermedad localizada y 14 pacientes tenían enfermedad metastásica.[58][Nivel de evidencia C1] De 67 pacientes, se trató a 58 con resecciones primarias. De acuerdo con el examen microscópico, las resecciones se consideraron completas en 35 pacientes e incompletas en 12 pacientes; en el examen macroscópico las resecciones fueron incompletas en 20 pacientes. Se trató con quimioterapia a 49 pacientes y con radioterapia a 33 pacientes.
    • Se logró la remisión completa en 45 de 53 pacientes (85 %) con enfermedad localizada.
    • Se observaron recidivas en 27 pacientes después de una mediana de tiempo de 0,9 años (intervalo, 0,1–2,3 años).
    • Los pacientes con enfermedad localizada tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 35 % (IC 95 %, ±12 %) y una tasa de SG del 48 % (IC 95 % ±14 %).
    • Los pacientes con enfermedad metastásica tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 7 % (IC 95 %, ±14 %) y una tasa de SG del 9 % (IC 95 %, ±16 %).
    • Los factores que se correlacionaron con un pronóstico favorable en los pacientes con enfermedad localizada fueron un tamaño tumoral pequeño, un grupo del IRS más bajo, menor grado de invasión tumoral, un estado negativo para el compromiso ganglionar y una resección completa según el análisis microscópico.
  2. En un análisis retrospectivo se revisaron los ensayos clínicos prospectivos del COG y el EpSSG en los que participaron pacientes menores de 30 años con sarcoma epitelioide.[59][Nivel de evidencia B4] En el análisis se identificaron 63 pacientes tratados entre julio de 2005 y noviembre de 2015. Los pacientes se estratificaron en 3 grupos de riesgo mediante una combinación de características clínicas y tratamientos recibidos. Los pacientes de riesgo bajo (n = 34) se sometieron a cirugía con radioterapia o sin esta. Este grupo incluyó de modo predominante a pacientes con tumores no metastásicos con resección amplia o marginal que medían 5 cm o menos. El grupo de riesgo intermedio incluyó a pacientes (n = 16) con tumores no metastásicos de grado alto y tumores que medían más de 5 cm o irresecables. Los pacientes de riesgo alto (n = 13) tenían enfermedad ganglionar o metástasis a distancia, sin importar el grado o el tamaño del tumor.
    • Se observaron respuestas parciales en 11 de 22 pacientes (50 %) que recibieron terapia neoadyuvante.
    • Se presentaron casos de recidiva local (n = 10) y recidiva a distancia (n = 15).
    • Las tasas estimadas de SG a 5 años fueron del 86,4 % en los pacientes de riesgo bajo, del 63,5 % en los pacientes de riesgo intermedio y del 0 % en los pacientes de riesgo alto.
    • Los factores de predicción de una SSC más precaria en los pacientes sin metástasis fueron un compromiso ganglionar locorregional, un tumor invasor, un grado alto y un menor alcance de la resección.
  3. En una revisión de 30 pacientes pediátricos con sarcoma epitelioide (mediana de edad en el momento de la presentación, 12 años), se notificaron los siguientes resultados:[60]
    • Se observaron respuestas a la quimioterapia en el 40 % de los pacientes que recibieron regímenes de tratamiento propios del sarcoma.
    • El 60 % de los pacientes estaban vivos al cabo de 5 años del diagnóstico inicial.
  4. En una revisión retrospectiva de una sola institución de 20 pacientes, que incluyó niños y adultos (mediana de edad, 27,3 años), se notificó lo siguiente:[56]
    • No hubo diferencia en la probabilidad de recidiva entre los pacientes que recibieron quimioterapia y los que no la recibieron.
    • Los autores indicaron que la radioterapia quizás sea útil.
Terapia dirigida

Evidencia (tazemetostat):

  1. En un ensayo de fase II de 62 adultos con sarcoma epitelioide en quienes se documentó por análisis inmunohistioquímico la pérdida de INI1 o las alteraciones bialélicas en SMARCB1 (gen codificador de INI1), el tazemetostat demostró actividad clínica.[61]
    • Se presentaron 9 de 62 respuestas parciales confirmadas, la tasa de respuesta objetiva fue del 15 % y la tasa de control de la enfermedad fue del 26 %.

En enero de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación acelerada al uso del tazemetostat en pacientes adultos y jóvenes de 16 años o más con sarcoma epitelioide metastásico, o localmente avanzado, que no cumplían los requisitos para una resección completa.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma epitelioide

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • PEPN2121 (NCT05286801) (Tiragolumab and Atezolizumab for the Treatment of Relapsed or Refractory SMARCB1- or SMARCA4-Deficient Tumors): en este estudio se evalúa la combinación de un anticuerpo dirigido a PD-L1 (atezolizumab) con un anticuerpo dirigido a TIGIT (tiragolumab) en pacientes que tienen tumores con deficiencia de SMARCB1 o SMARCA4. Es posible que los pacientes con sarcoma epitelioide sean aptos para este estudio.

Sarcoma alveolar de partes blandas

Los sarcomas alveolares de partes blandas representan el 1,4 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1

Cuadro clínico inicial

La mediana de edad de presentación es de 25 años en pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas. Este tumor surge de manera más frecuente en las extremidades, pero también puede aparecer en la región oral y maxilofacial.[62-64] El sarcoma alveolar de partes blandas en niños a veces se manifiesta con indicios de enfermedad metastásica.[65] Son infrecuentes las metástasis encefálicas y pulmonares tardías.[62]

En una serie de 61 pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas que se trataron en 4 ensayos consecutivos del CWS y del Soft Tissue Sarcoma Registry (SoTiSaR), 46 pacientes presentaron enfermedad localizada y 15 pacientes presentaron indicios de metástasis en el momento del diagnóstico.[66]

Entre 1980 y 2014, se trataron 69 pacientes menores de 30 años con sarcoma alveolar de partes blandas en cuatro instituciones importantes. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 17 años y el 64 % de los pacientes eran mujeres. El sitio más común de la enfermedad fue la extremidad inferior y 26 pacientes tenían una translocación génica ASPSCR1::TFE3.[67]

Alteraciones genómicas

Este tumor de histogénesis incierta se caracteriza por una translocación cromosómica constante t(X;17)(p11,2;q25) en la que se fusiona el gen ASPSCR1 con el gen TFE3.[68,69]

Pronóstico

En los pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas, las metástasis son frecuentes y, a menudo, tienen una evolución poco activa y prolongada.

El sarcoma alveolar de partes blandas en niños a veces también presenta una evolución poco activa.[65] Es posible que los pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas presenten una recidiva muchos años después de un largo periodo de remisión aparente.[66,70]

  • En un estudio se notificó que en una serie de 19 pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas que recibieron tratamiento la tasa de SG a 5 años fue del 80 %. La tasa de SG fue del 91 % en los pacientes con enfermedad localizada, del 100 % en los pacientes con tumores que medían 5 cm o menos y del 31 % en los pacientes con tumores que medían más de 5 cm.[71]
  • En otra serie de 33 pacientes, la tasa de SG fue del 68 % a los 5 años del diagnóstico y del 53 % a los 10 años del diagnóstico. La supervivencia fue mejor en los pacientes con tumores más pequeños (≤5 cm) y tumores que se resecaron por completo.[72][Nivel de evidencia C1]
  • En una revisión retrospectiva de niños y adultos jóvenes menores de 30 años (mediana de edad, 17 años; intervalo, 1,5–30 años) de 4 instituciones, se identificó a 69 pacientes tratados de manera primaria con cirugía entre 1980 y 2014.[67][Nivel de evidencia C1] Se encontró una translocación ASPSCR1::TFE3 en los 26 pacientes analizados. Hubo 19 pacientes con tumores del grupo I del IRS (28 %), 7 pacientes con tumores del grupo II del IRS (10 %), 5 pacientes con tumores del grupo III del IRS (7 %) y 38 pacientes con tumores del grupo IV del IRS (55 %). En los 31 pacientes con tumores localizados (grupos posquirúrgicos I, II y III del IRS), la tasa de SSC a 5 años fue del 80 % y la tasa de SG fue del 87 %. En los 38 pacientes con tumores metastásicos (grupo IV del IRS), la tasa de SSC a 5 años fue del 7 % y la tasa de SG fue del 61 %.
  • En una serie de pacientes tratados en estudios consecutivos de Alemania, 15 de 61 pacientes (25 %) presentaron metástasis, por lo general de índole miliar. A pesar de la falta de respuesta a la quimioterapia, la tasa de SG a 5 años fue del 61 %, con una tasa de SSC del 20 %.[66]

Tratamiento del sarcoma alveolar de partes blandas

Las opciones de tratamiento del sarcoma alveolar de partes blandas son las siguientes:

  1. Cirugía con radioterapia y quimioterapia o sin estas.[29,30]
  2. Terapia dirigida (inhibidores de tirosina–cinasas e inhibidores de puntos de control).[73]
Cirugía con radioterapia y quimioterapia o sin estas

El abordaje estándar de tratamiento es la resección completa de la lesión primaria.[71] Si la escisión completa no es posible, se administra radioterapia.

Evidencia (cirugía con quimioterapia o sin esta):

  1. En un estudio realizado en China, se notificó sobre 18 pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas en la región oral y maxilofacial. Entre ellos, 15 pacientes eran menores de 30 años. El tratamiento primario fue la resección quirúrgica con márgenes negativos.[64][Nivel de evidencia C2]
    • Todos los pacientes sobrevivieron y solo 1 paciente presentó recidiva de enfermedad metastásica.
  2. En una serie de pacientes tratados en estudios consecutivos en Alemania, se notificó lo siguiente:[66]
    • La supervivencia sin progresión (SSP) de los pacientes sin metástasis en el momento de la presentación mejoró con la resección completa del tumor primario.
    • La tasa de SSC a 5 años fue del 100 % en los pacientes con tumores que se resecaron por completo, en comparación con el 50 % en los pacientes con enfermedad residual microscópica o macroscópica.
  3. En una serie de 51 pacientes pediátricos de 0 a 21 años con sarcoma alveolar de partes blandas, se notificó lo siguiente:[62][Nivel de evidencia C1]
    • La tasa de SG fue del 78 % a los 10 años y la tasa de SSC fue de alrededor del 63 %.
    • En los pacientes con enfermedad localizada (n = 37) la tasa de SG a 10 años fue del 87 %.
    • Los 14 pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico presentaron una tasa de SG a 10 años del 44 %, en parte debido a la resección quirúrgica del tumor primario y a las metástasis pulmonares en algunos pacientes.
    • Solo 3 de 18 pacientes (17 %) con enfermedad cuantificable presentaron una reacción favorable a la quimioterapia antisarcoma convencional, pero 2 de 4 pacientes tratados con sunitinib presentaron una respuesta parcial.
Terapia dirigida

Se han realizado estudios de terapia dirigida (inhibidores de tirosina–cinasas e inhibidores de puntos de control).

Sunitinib

Evidencia (sunitinib):

  1. En un estudio retrospectivo pequeño con 9 pacientes adultos con sarcoma alveolar de partes blandas metastásico que recibieron sunitinib, se notificaron respuestas parciales en 5 pacientes y enfermedad estable en 2 pacientes.[74][Nivel de evidencia C3]
  2. En otro estudio, 15 pacientes adultos con sarcoma alveolar de partes blandas se trataron con sunitinib. De los pacientes, 5 se trataron con sunitinib durante más de 2 años.[75][Nivel de evidencia C1]
    • Presentaron respuestas parciales 6 pacientes.
    • La mediana de SSP fue de 19 meses y la mediana de SG fue de 56 meses.
    • La tasa de SG a 5 años fue del 49 %.

Cediranib

El cediranib es un inhibidor de los 3 receptores del factor de crecimiento epidérmico vascular que se conocen.

Evidencia (cediranib):

  1. En un ensayo pediátrico de fase II de cediranib en el que se usó el 70 % de la dosis máxima tolerada en adultos para el tratamiento de pacientes menores de 16 años, se notificó lo siguiente:[76][Nivel de evidencia B4]
    • De 7 pacientes, 5 presentaron enfermedad estable durante 14 meses o más.
  2. Un grupo internacional realizó un ensayo aleatorizado controlado con placebo con enmascaramiento doble de fase II sobre cediranib en pacientes adolescentes y adultos con sarcoma alveolar de partes blandas.[77][Nivel de evidencia A1]
    • La mediana del cambio porcentual en la suma de los diámetros de la lesión objetivo en la población evaluable fue de un -8,3 % (intervalo intercuartílico [IIC], -26,5 a 5,9) en los pacientes que recibieron cediranib, en comparación con un 13,4 % (IIC, 1,1–21,3) en los pacientes que recibieron el placebo (P unilateral = 0,0010).
    • Los autores concluyeron que el cediranib es un fármaco activo en pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas.
  3. En un ensayo de fase II de cediranib, 15 de 43 pacientes adultos (35 %) con sarcoma alveolar de partes blandas metastásico presentaron respuestas parciales.[78][Nivel de evidencia C3]

Pazopanib

Evidencia (pazopanib):

  1. En un ensayo sin enmascaramiento en el que se evaluó la eficacia del pazopanib en 6 pacientes adultos, 1 paciente logró una respuesta parcial y 5 pacientes presentaron enfermedad estable.[79]
  2. En otro ensayo se incluyeron 30 pacientes adultos que se trataron con pazopanib.[80]
    • Se presentó 1 caso de respuesta completa, 7 pacientes tuvieron respuestas parciales y 17 pacientes, enfermedad estable.
    • La mediana de SSP fue de 13,6 meses.

Axitinib y pembrolizumab

El axitinib es un inhibidor de la tirosina–cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. El pembrolizumab es un inhibidor del punto de control inmunitario de la proteína 1 de muerte celular programada.

Evidencia (axitinib y pembrolizumab):

  1. En un ensayo, pacientes adultos con sarcomas avanzados se trataron con una combinación de axitinib y pembrolizumab.[73]
    • La tasa de SSP a 3 meses en 12 pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas fue del 73 %.
    • De 11 pacientes con enfermedad evaluable, 6 exhibieron respuestas parciales con axitinib.
Otras terapias

Hay informes esporádicos de respuestas objetivas al tratamiento con interferón α y bevacizumab.[62,81,82]

Debido a que estos son tumores raros, se debe considerar la inscripción en ensayos clínicos prospectivos de todos los niños con sarcoma alveolar de partes blandas. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma alveolar de partes blandas

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Sarcoma de células claras, sin otra indicación

El sarcoma de células claras (antes llamado melanoma maligno de partes blandas) es un sarcoma de tejido blando raro que suele afectar los tejidos blandos profundos de las extremidades. También se llama sarcoma de células claras de tendones y aponeurosis. El tumor suele afectar a adolescentes y adultos jóvenes.

Cuadro clínico inicial

El tumor afecta con mayor frecuencia la extremidad inferior, en particular el pie, el talón y el tobillo.[83,84] Tiene una predisposición alta a la diseminación ganglionar, en especial las metástasis en los ganglios linfáticos regionales (12–43 %).[84,85]

Es común que el tumor tenga una evolución clínica poco activa. Los pacientes con tumores pequeños localizados con índice mitótico bajo y un grado histológico intermedio presentan los mejores desenlaces.[86]

Alteraciones genómicas

El sarcoma de células claras de tejido blando se caracteriza por las fusiones génicas EWSR1::ATF1 o EWSR1::CREB1.[87,88]

Tratamiento del sarcoma de células claras de tejido blando

Las opciones de tratamiento del sarcoma de células claras de tejido blando son las siguientes:

  1. Cirugía con radioterapia o sin esta.[29,30]
  2. Terapia dirigida.
Cirugía con radioterapia o sin esta

La cirugía, con radioterapia o sin esta, es el tratamiento de elección y ofrece la mejor probabilidad de curación.

Evidencia (cirugía con radioterapia o sin esta):

  1. En una serie de 28 pacientes pediátricos de los Soft Tissue Cooperative Studies en Italia y Alemania, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 14 años y la extremidad inferior fue el sitio primario más común (50 %).[89]; [90][Nivel de evidencia C2]
    • En esta serie, se curaron 12 de 13 pacientes con tumores resecados por completo.
    • En los pacientes con estadio más avanzado de la enfermedad, el desenlace es precario y la quimioterapia casi nunca es eficaz.
Terapia dirigida

Evidencia (terapia dirigida):

  1. En un estudio de la European Organization for Research and Treatment of Cancer, se trató con crizotinib a 26 pacientes de sarcoma de células claras con enfermedad metastásica y reordenamientos de EWSR1 documentados.[91]
    • Uno de los pacientes tuvo una respuesta parcial y 17 tuvieron enfermedad estable.

Condrosarcoma mixoide extraesquelético

El condrosarcoma mixoide extraesquelético es un tipo relativamente infrecuente de sarcoma de tejido blando, y representa solo el 2,3 % de todos los sarcomas de tejido blando.[92] Se ha notificado en niños y adolescentes.[93]

Este tumor se ha considerado tradicionalmente de bajo potencial maligno.[94] Sin embargo, en informes de instituciones grandes se observó que el condrosarcoma mixoide extraesquelético exhibe un potencial maligno importante, en especial si a los pacientes se los somete a seguimiento prolongado.[95,96] Los pacientes suelen presentar una evolución lenta prolongada. Se ha descrito bien el compromiso ganglionar. Además, se ha notificado recidiva local (57 %) y diseminación metastásica a los pulmones (26 %).[96]

Alteraciones genómicas

El condrosarcoma mixoide extraesquelético es una neoplasia multinodular. Las células redondeadas se organizan en cordones y cadenas sobre un fondo mixoide de sulfato de condroitina. Se identificaron varias anomalías citogenéticas (consultar el Cuadro 2); la más frecuente es la fusión génica EWSR1::NR4A3.[97]

Tratamiento del condrosarcoma mixoide extraesquelético

Las opciones de tratamiento del condrosarcoma mixoide extraesquelético son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Radioterapia.

El control local intensivo y la resección de las metástasis produjo tasas de SG del 87 % a los 5 años y del 63 % a los 10 años. Los tumores fueron relativamente resistentes a la radioterapia.[95] No se ha establecido el beneficio terapéutico de la quimioterapia.

Hay posibles dianas genéticas para la acción de moléculas pequeñas, pero se tienen que estudiar en un ensayo clínico. En un estudio de adultos, 6 de 10 pacientes que recibieron sunitinib lograron respuestas parciales.[98]

Sarcoma de Ewing extraesquelético

Casi una quinta parte de los pacientes con sarcoma de Ewing presentarán sitios primarios no óseos (extraóseos). El tratamiento de este tumor es el mismo que el de los tumores primarios óseos.[99] Para obtener más información, consultar Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando.

Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas

El tumor desmoplásico de células redondas pequeñas es un sarcoma primitivo raro.

Cuadro clínico inicial

El tumor desmoplásico de células redondas pequeñas afecta con mayor frecuencia el peritoneo abdominal, la pelvis o el peritoneo del escroto, pero es posible que se presente en el riñón u otros órganos sólidos.[100-104] Con frecuencia se encuentran de docenas a cientos de implantes intraperitoneales. Se presentan sobre todo en hombres (85 %) y en ocasiones se diseminan a los pulmones y a otros sitios.[104,105]

Evaluación diagnóstica

En una serie grande de 65 pacientes en una sola institución, se compararon las tomografías computadas (TC) (n = 54) y las TC combinadas con tomografías por emisión de positrones (TEP)-TC (n = 11). Las TEP-TC arrojaron muy pocos resultados negativos falsos y permitieron la detección de sitios metastásicos que no se encontraron en las TC convencionales.[105]

Alteraciones genómicas

En estudios citogenéticos de estos tumores, se observó una translocación recurrente t(11;22)(p13;q12), que se ha caracterizado como una fusión de los genes WT1 y EWSR1.[103,106] La fusión EWSR1::WT1 confirma el diagnóstico de tumor desmoplásico de células redondas pequeñas. La carga de variantes del tumor es en promedio baja para el tumor desmoplásico de células redondas pequeñas (<1 variante por megabase), y es infrecuente la presencia de alteraciones génicas recurrentes diferentes a la fusión EWSR1::WT1.[107] Un porcentaje pequeño de los casos (aproximadamente el 3 %) tiene variantes activadoras de FGFR4, y con igual frecuencia se observó la amplificación de FGFR4.[107,108] Se han observado variantes inactivadoras de TP53 y ARID1A en un porcentaje pequeño de los casos de tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas.[107,108]

Pronóstico

El pronóstico general de los pacientes con tumor desmoplásico de células redondas pequeñas continúa siendo muy precario y la tasa de mortalidad notificada es del 90 %. Una resección de más del 90 % del tumor, en el momento de la presentación inicial o después de la quimioterapia preoperatoria, a veces es un factor de pronóstico favorable para la SG.[109,110]; [111][Nivel de evidencia C1] La respuesta a la quimioterapia neoadyuvante y la resección completa (cercana al 100 %) se relaciona con un mejor desenlace.[104,112]

Tratamiento del tumor desmoplásico de células redondas pequeñas

No hay un abordaje estándar para el tratamiento del tumor desmoplásico de células redondas pequeñas.

Las opciones de tratamiento del tumor desmoplásico de células redondas pequeñas son las siguientes:

  1. Terapia multimodal (quimioterapia, cirugía y radioterapia).
  2. Cirugía con quimioterapia hipertérmica intraperitoneal.
  3. Otras opciones de tratamiento.
Terapia multimodal

Las resecciones quirúrgicas completas son infrecuentes y a menudo se realizan en centros muy especializados, pero son decisivas para mejorar la supervivencia. Las modalidades de tratamiento exitosas incluyen quimioterapia neoadyuvante de tipo Ewing, seguida de resección quirúrgica completa de los tumores intraabdominales extensos, seguida de radioterapia abdominal total. Con este abordaje multimodal, se puede lograr la supervivencia a los 5 años en el 30 % al 40 % de los pacientes.[100,101,109,113-116]

Cirugía con quimioterapia hipertérmica intraperitoneal

La quimioterapia hipertérmica intraperitoneal (HIPEC) es un método de tratamiento local que, en ocasiones, proporciona más control de la enfermedad intraabdominal microscópica. La teoría es que la quimioterapia caliente que se introduce en la cavidad abdominal después de la resección quirúrgica (en el momento de la cirugía) produce citotoxicidad sinérgica en las células microscópicas que quedan en el abdomen.[117]

La adición de HIPEC para completar la resección quirúrgica (cirugía citorreductora) es una técnica nueva que se utilizó por primera vez en niños durante un ensayo clínico de fase I realizado en 2006. La cirugía citorreductora y la HIPEC para el tratamiento de tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas forman parte de un abordaje multidisciplinario y solo se administran en centros muy especializados. Las cirugías pueden durar más de 12 horas y se deben considerar los aspectos técnicos de esta resección tumoral particular.[117]

Evidencia (cirugía con HIPEC):

  1. En un estudio de fase II de una sola institución, se observó que la HIPEC es una adición prometedora de la resección quirúrgica completa. En el estudio se inscribieron 14 pacientes con tumor desmoplásico de células redondas pequeñas y 5 pacientes con otros sarcomas. Estos pacientes muy seleccionados tenían tumores confinados a la cavidad abdominal. Estos pacientes exhibieron una respuesta parcial a la quimioterapia neoadyuvante de tipo Ewing, se sometieron a resecciones quirúrgicas completas y recibieron HIPEC con cisplatino. También recibieron radioterapia abdominal total adyuvante seguida de quimioterapia adyuvante.[117]
    • Con este abordaje estandarizado, los pacientes con tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas tuvieron una tasa de SG del 80 % a los 30 meses y del 40 % a los 50 meses.
    • Los pacientes con tumores desmoplásico de células redondas pequeñas sin metástasis hepáticas no presentaron recidivas intraabdominales; sin embargo, el 87 % de los pacientes con metástasis hepáticas o enfermedad portal presentaron recidivas.
  2. En un estudio retrospectivo en varias instituciones de Francia, se trató a los pacientes con cirugía citorreductora e HIPEC. Se seleccionó a 22 pacientes con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 14,8 años (intervalo, 4,2–17,6 años). Entre estos, 7 pacientes tenían mesoteliomas peritoneales, 7 tenían tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas y 8 pacientes exhibían tumores con otros tipos histológicos. Se logró una resección macroscópica completa (CC-0, donde CC indica integridad de la citorreducción) en 16 casos (73 %). De los 7 pacientes con tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas, 4 tuvieron resecciones completas.[118][Nivel de evidencia C1]
    • Se observó recaída en 16 pacientes (72 %) luego de una mediana de tiempo de 9,6 meses (intervalo, 1,4–86,4 años).
    • Al cabo de una mediana de tiempo de 5,3 meses (intervalo, 0,1–36,1 meses), 9 pacientes (41 %) murieron por enfermedad recidivante.
  3. En otro estudio realizado en Francia, se analizó el uso de cirugía citorreductora con HIPEC para el tratamiento de pacientes con tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas con enfermedad limitada al abdomen. De los 107 pacientes con tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas, 48, que no tenían metástasis extraperitoneales, se sometieron a cirugía citorreductora. De 48 pacientes (media de edad, 22 años), 38 (79 %) recibieron quimioterapia preoperatoria o posoperatoria y 23 (48 %) recibieron radioterapia abdominopélvica completa posoperatoria. Se administró quimioterapia intraperitoneal a 11 pacientes (23 %); 2 pacientes recibieron quimioterapia intraperitoneal posoperatoria temprana (EPIC) y 9 pacientes recibieron HIPEC.[119]
    • Después de una mediana de seguimiento de 30 meses, la mediana de SG de toda la cohorte fue de 42 meses.
    • La tasa de SG a 2 años fue del 72 % y la tasa de SG a 5 años fue del 19 %.
    • La tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a 2 años fue del 30 % y la tasa de SSE a 5 años fue del 12 %.
    • La radioterapia dirigida a toda la cavidad abdominopélvica fue la única variable relacionada con supervivencia sin recidiva peritoneal y SSE después de la cirugía citorreductora.
    • Se utilizaron 6 regímenes diferentes de quimioterapia en los 11 pacientes que recibieron quimioterapia intraperitoneal (HIPEC o EPIC). En el estudio, no se indica la supervivencia o el desenlace para este grupo.
    • La repercusión de HIPEC o EPIC sobre la SG y la SSE no fue estadísticamente significativa pero, como no se utilizaron regímenes estandarizados en todos los pacientes, resulta difícil evaluar los resultados.
  4. En un estudio retrospectivo de una sola institución, se informó sobre 9 pacientes (mediana de edad, 19 años) con tumor desmoplásico de células redondas pequeñas. La mayoría de los pacientes tenían enfermedad generalizada; entre ellos, 4 pacientes con enfermedad extraabdominal y 5 pacientes con compromiso hepático. Estos 9 pacientes se sometieron a 10 tratamientos citorreductores con HIPEC. Además, 7 pacientes también recibieron radioterapia y 3 pacientes se sometieron a trasplante de células madre.[120]
    • La tasa de supervivencia sin recaída a 3 años fue del 13 %, y la tasa de SG fue del 55 %.
    • El tratamiento a menudo se vinculó con hospitalizaciones prolongadas.
    • Fue necesario administrar nutrición parenteral a largo plazo a 8 pacientes durante una mediana de 261 días.
    • Otras complicaciones a largo plazo fueron gastroparesia (n = 1), obstrucción del intestino delgado (n = 3) y cistitis hemorrágica (n = 2).
Otras opciones de tratamiento

El Center for International Blood and Marrow Transplant Research analizó a pacientes con tumor desmoplásico de células redondas pequeñas de su registro que recibieron consolidación con dosis altas de quimioterapia y reconstitución de células madre autógenas.[121] Si bien en este análisis retrospectivo del registro se indicó algún beneficio de este abordaje, otros investigadores han dejado de usarlo debido al exceso de efectos tóxicos y la ausencia de eficacia.[109]

En un estudio de una sola institución, se notificó que 5 de 5 pacientes con tumor desmoplásico de células redondas pequeñas recidivante presentaron respuestas parciales al tratamiento con la combinación de vinorelbina, ciclofosfamida y temsirólimus.[122]

Tumor rabdoide, sin otra indicación (extrarrenal)

Los tumores rabdoides malignos en niños con tumores renales se describieron por primera vez en 1981. Después, estos tumores se identificaron en varios sitios extrarrenales. Estos tumores son infrecuentes y muy malignos, en especial en niños menores de 2 años. Para obtener más información, consultar la sección Tumores rabdoides de riñón en Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.

Los tumores rabdoides extrarrenales (extracraneales) representan el 2 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).

Alteraciones genéticas y genómicas

La primera serie de tamaño considerable de niños con tumor rabdoide maligno extrarrenal y extracraneal de tejidos blandos se creó a partir de 26 pacientes inscritos en los estudios IRS I a III durante una revisión de material de patología. Solo 5 pacientes (19 %) estaban vivos y sin enfermedad después de 2 años.[123]

Durante la investigación de niños que presentaban tumores teratoides rabdoides atípicos en el encéfalo, así como otros con tumores rabdoides renales y extrarrenales, se encontraron variantes germinales y adquiridas del gen SMARCB1 en 29 tumores analizados.[124] Los tumores rabdoides a veces se relacionan con variantes germinales del gen SMARCB1 y se pueden heredar de un progenitor en apariencia no afectado.[125] Esta observación se extendió a 32 tumores rabdoides malignos en todos los sitios en pacientes cuya mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 12 meses.[126]

Pruebas genéticas y vigilancia

Se debe considerar el análisis de la línea germinal para personas de todas las edades con tumores rabdoides. Se recomienda el asesoramiento genético como parte del plan de tratamiento debido al riesgo bajo, pero real, de que se presenten más casos dentro de una familia. Cuando hay variantes, se deberán considerar los exámenes de detección en los progenitores, aunque estos exámenes de portadores tienen una probabilidad baja de positividad. Es posible realizar un diagnóstico prenatal en situaciones en las que se ha documentado una variante o deleción específica de SMARCB1 en la familia.[125]

Hasta la fecha, hay escasa evidencia sobre la eficacia de la vigilancia de pacientes con un síndrome de predisposición a tumores rabdoides de tipo 1 causado por variantes germinales de pérdida de función en SMARCB1. Sin embargo, se han formulado recomendaciones por consenso, debido a la naturaleza maligna de los tumores, la mortalidad significativa, y el comienzo a una edad temprana en portadores de variantes interruptoras de SMARCB1. Un grupo de expertos en las características genéticas del cáncer infantil (conformado por oncólogos, radiólogos y genetistas) formularon estas recomendaciones. No se ha hecho un estudio oficial para corroborar el beneficio de la vigilancia de los pacientes con variantes germinales de SMARCB1. Se ha postulado que la detección temprana quizás mejore la supervivencia general (SG) por el posible beneficio para la supervivencia al identificar una enfermedad resecable.[127-129]

La vigilancia de los pacientes con variantes germinales de SMARCB1 incluye los siguientes aspectos:

  • Imágenes por resonancia magnética (IRM) del encéfalo cada 3 meses desde el nacimiento (o el diagnóstico) hasta los 5 años de edad.
  • Se recomienda una ecografía abdominal con énfasis en los riñones cada 3 meses.

Pronóstico y cuadro clínico inicial

La edad temprana y la enfermedad metastásica en el momento de la presentación se relacionan con desenlace precario en niños con tumores rabdoides extracraneales.

En un estudio en el que se usaron datos de la National Cancer Database, se identificaron 202 pacientes (menores de 18 años) con tumores rabdoides malignos fuera del sistema nervioso central (SNC). El sitio primario del tumor rabdoide maligno fue el tejido blando (46 %), los riñones (45 %) y el hígado (9 %).[130]

  • La tasa de SG a 1 año fue del 48,8 % y la tasa de SG a 5 años fue del 35,9 %.
  • En el análisis multivariante se demostró que la edad inferior a 1 año y la presencia de metástasis fueron indicadores de pronóstico precario (P = 0,058).
  • En la cohorte de pacientes quirúrgicos (n = 143), se observó cierta relación clínicamente significativa entre la presencia de enfermedad residual y un desenlace más precario (CRI, 1,54; IC 95 %, 0,88–2,69; P = 0,13).

En un estudio del SEER, se examinó a 229 pacientes con tumor rabdoide maligno de riñón, del SNC y extrarrenal. Los factores que tuvieron una repercusión favorable fueron la edad de 2 a 18 años de los pacientes, tumores de extensión limitada y la administración de radioterapia, en comparación con otros pacientes (P < 0,002 para cada comparación). El sitio del tumor primario no tuvo importancia pronóstica. La tasa de SG fue del 33 % a los 5 años.[131]

En un registro europeo de tumores rabdoides extracraneales, se identificaron 100 pacientes de 14 países entre 2009 y 2018.[132] La mitad de los pacientes tenían menos de 1 año en el momento del diagnóstico. En 30 pacientes (30 %), el tumor se ubicó en los riñones. Se encontró un tumor rabdoide maligno extracraneal y extrarrenal en el 70 % de los pacientes (70 de 100), y los sitios más frecuentes fueron la región cervical, la región torácica y el hígado. En 9 pacientes se encontraron tumores sincrónicos. Se presentaron metástasis a distancia en el momento del diagnóstico en el 35 % de los pacientes (35 de 100). Se detectaron variantes germinales de SMARCB1 en un 21 % de los pacientes (17 de 81 pacientes evaluables). La tasa de SG a 5 años fue del 45,8 % (± 5,4 %) y la tasa de SSC fue del 35,2 % (± 5,1 %). En un modelo multivariante ajustado, los factores de predicción más significativos para un desenlace negativo fueron la presencia de una variante germinal, metástasis y la ausencia de resección macroscópica total.

Tratamiento del tumor rabdoide extrarrenal (extracraneal)

Las opciones de tratamiento del tumor rabdoide extrarrenal (extracraneal) son las siguientes:[133-135][Nivel de evidencia C1]

  1. Resección quirúrgica siempre que sea posible.
  2. Régimen de quimioterapia que se usa para los sarcomas de tejido blando (aunque no haya un régimen único que se acepte como el mejor en la actualidad).
  3. Radioterapia.

Se documentaron respuestas favorables al alisertib en 4 pacientes con tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC.[136] Para obtener más información sobre los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • PEPN2121 (NCT05286801) (Tiragolumab and Atezolizumab for the Treatment of Relapsed or Refractory SMARCB1- or SMARCA4-Deficient Tumors): en este estudio se evalúa la combinación de un anticuerpo dirigido a PD-L1 (atezolizumab) con un anticuerpo dirigido a TIGIT (tiragolumab) en pacientes que tienen tumores con deficiencia de SMARCB1 o SMARCA4. Es posible que los pacientes con tumores rabdoides extrarrenales (extracraneales) sean aptos para participar en este estudio.

Tumor epitelioide perivascular (PEcoma) maligno

Cuadro clínico inicial

Los PEComas se presentan en varios sitios infrecuentes: gastrointestinales, pulmonares, ginecológicos y genitourinarios. Los PEComas de tejido blando, visceral y ginecológico se observan con mayor frecuencia en mujeres de mediana edad y, por lo general, no se relacionan con el complejo de la esclerosis tuberosa.[137] La evolución de la enfermedad puede ser lenta.

Factores de riesgo y características moleculares

Los PEComas benignos son frecuentes en los pacientes con esclerosis tuberosa, un síndrome autosómico dominante que también predispone al cáncer de células renales y los tumores de encéfalo. La causa de la esclerosis tuberosa es la inactivación germinal de TSC1 (9q34) o TSC2 (16p13.3); en los PEComas esporádicos se encuentra inactivación somática de los mismos genes supresores de tumores.[138] La inactivación de cualquiera de estos genes produce una estimulación de la vía de mTOR, lo que fundamenta el tratamiento de los tumores curables no quirúrgicos que tienen una inactivación genética similar (linfangioleiomiomatosis y angiomiolipoma) con inhibidores de mTOR.[139,140] Una proporción baja de los PEComas tiene reordenamientos de TFE3 con fusiones que comprometen varios genes; entre ellos, SFPQ y RAD51B.[141]

Pronóstico

La mayoría de los PEComas tiene un curso clínico benigno, pero se ha informado de comportamiento maligno predecible a partir del tamaño tumoral, el índice mitótico y la presencia de necrosis.[142]

Tratamiento del PEComa

No hay opciones de tratamiento estándar. El tratamiento incluye cirugía y observación seguida de cirugía cuando el tumor es voluminoso.[143]

En tumores con indicios de activación de mTORC1 y pérdida de TSC1 o TSC2, como la linfangioleiomiomatosis y el angiomiolipoma,[139] se ha documentado bien la actividad clínica de los inhibidores de mTOR, como el sirólimus. En una serie de casos pequeña, 3 pacientes adultos con PEComas respondieron al sirólimus.[144]

En un ensayo de fase II, 34 pacientes con PEComas malignos metastásicos o localmente avanzados recibieron tratamiento con partículas de sirólimus unidas a proteínas para suspensión inyectable (unidas a albúmina) (nab-sirólimus). De los 31 pacientes aptos para el análisis de eficacia, 12 (39 %) tuvieron respuesta (1 respuesta completa y 11 respuestas parciales), 16 (52 %) presentaron enfermedad estable y 3 (10 %) enfermedad progresiva. Las respuestas fueron rápidas y duraderas. La mediana de duración de la respuesta no se logró después de una mediana de seguimiento de 2,5 años. De 12 pacientes que respondieron al tratamiento, 7 aún continuaban con el tratamiento (intervalo, de 5,6 meses a más de 47,2 meses). Se realizó el perfil de variantes del tumor en 25 muestras. De 9 pacientes con variantes de TSC2, 8 respondieron al tratamiento, mientras que, de 16 pacientes sin variantes de TSC2, solo 2 respondieron. Además, se observaron respuestas en 10 de 17 pacientes con expresión de fosfo-S6 (pS6). No se observó ninguna respuesta en 8 pacientes sin expresión de pS6. La ausencia de expresión de pS6 refleja la falta de activación de mTORC1.[145][Nivel de evidencia C1] En 2021, la FDA aprobó el nab-sirólimus para pacientes adultos con PEComas.

Sarcoma indiferenciado

Desde 1972 hasta 2006, los pacientes con sarcoma indiferenciado de tejido blando fueron aptos para participar en los ensayos de rabdomiosarcoma coordinados por el grupo IRS y el COG. La justificación fue que los pacientes con sarcoma indiferenciado de tejido blando y los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar tienen sitios de enfermedad y desenlaces similares. En los ensayos terapéuticos de adultos con sarcoma de tejido blando, se incluyen a pacientes con sarcoma indiferenciado de tejido blando y otros tipos histológicos, quienes reciben tratamientos semejantes, con ifosfamida y doxorrubicina y, en ocasiones, con otros fármacos quimioterapéuticos, cirugía y radioterapia.

En el ensayo ARST0332 (NCT00346164) del COG, los pacientes con sarcoma indiferenciado de grado alto se trataron con un régimen a base de ifosfamida y doxorrubicina. En el ensayo se notificaron los resultados de los pacientes con sarcoma indiferenciado de grado alto y de los pacientes con todos los sarcomas de tejido blando de grado alto. La tasa estimada de SSC a 5 años fue del 64 % y la tasa de SG fue de 77 % para los sarcomas clasificados como de grado alto por la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre Le Cancer (FNCLC).[5][Nivel de evidencia C1]

En un informe de 32 pacientes con sarcomas indiferenciados de tejido blando inscritos en el ensayo ARST0332 (NCT00346164), la mediana de edad en el momento de la inscripción fue de 13,6 años y 2 tercios de los pacientes eran hombres. Los sitios primarios más frecuentes fueron la región paravertebral y las extremidades. Cinco pacientes presentaron enfermedad metastásica.[146]

  • La tasa de SSC a 5 años fue del 71 %, y la tasa de SG fue del 83 %.
  • De los 9 niños con enfermedad de riesgo bajo (enfermedad localizada de grado bajo resecada o enfermedad localizada de grado alto <5 cm resecada con márgenes negativos) que se trataron solo con cirugía o radioterapia, la tasa de SSC a 5 años fue del 65 % y la tasa de SG fue del 100 %, lo que indica que los pacientes con enfermedad de riesgo bajo se pueden rescatar si la enfermedad recidiva.
  • Los 23 pacientes restantes que tenían enfermedad de riesgo intermedio (tumor de grado alto >5 cm resecado, tumor de grado alto >5 cm sin resecar) o enfermedad de riesgo alto (metástasis a ganglios linfáticos o sitios lejanos) se trataron con quimiorradioterapia y se retrasó la cirugía cuando fue posible. La tasa de SSC a 5 años fue del 73 % y la SG estimada fue del 77 %.
  • Las alteraciones en el número de copias fueron frecuentes, por lo general con pérdida de 1p (25 %), ganancia de 1q (25 %), ganancia del cromosoma 8 (25 %) y ganancia del cromosoma 2 (16 %). Estas anomalías se observaron en su mayoría en pacientes con tumores de riesgo intermedio o riesgo alto, y hubo una relación clara entre la pérdida del cromosoma 1p o la ganancia del cromosoma 1q y desenlaces clínicos más precarios. La presencia simultánea de la ganancia de 1q y la pérdida de 1p se relacionó con un desenlace clínico muy desfavorable (tasas de SSC a 5 años y SG del 20 %). Con secuenciación de última generación se identificaron fusiones oncogénicas en 8 de 10 muestras que incluyeron reordenamientos de BCOR y CIC, así como fusiones génicas COL1A1::PDGFB, KIAA1549::BRAF y SAMD5::SASH1.

Sarcoma pleomórfico indiferenciado (histiocitoma fibroso maligno)

En un momento determinado, el histiocitoma fibroso maligno fue el tipo histológico más común en los adultos con sarcomas de tejido blando. Sin embargo, desde que se identificó en los primeros años de la década de 1960, ha persistido la controversia sobre el histiocitoma fibroso maligno en términos de su histogénesis y validez como entidad clinicopatológica. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ya no incluye el histiocitoma fibroso maligno como una categoría diagnóstica diferenciada, sino como un subtipo de sarcoma pleomórfico indiferenciado.[147,148]

Esta entidad representa del 2 % al 6 % de todos los sarcomas de tejido blando en los niños.[149]

Cuadro clínico inicial

Estos tumores suelen presentarse entre los 10 y 20 años. En una serie de10 pacientes, la mediana de edad fue de 10 años y, por lo general, el tumor se encontraba en las extremidades. En esta serie, todos los tumores eran localizados y 5 de 9 pacientes (a quienes se les dio seguimiento) estaban vivos y en primera remisión.[149]

En otra serie de 17 pacientes pediátricos con histiocitoma fibroso maligno, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 5 años y se presentó compromiso de las extremidades en 8 casos.[150] Todos los pacientes con enfermedad metastásica murieron y 2 pacientes exhibieron una respuesta clínica al régimen de doxorrubicina.

Para obtener más información sobre el tratamiento del histiocitoma fibroso maligno óseo, consultar Tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo.

Factores de riesgo

Estos tumores pueden surgir en sitios previamente irradiados o como una neoplasia secundaria en pacientes con retinoblastoma.[151]

Características moleculares

En un análisis de 70 pacientes diagnosticados con histiocitosis fibrosa maligna sin tipo específico, histiocitoma fibroso maligno estoriforme o pleomórfico, sarcoma pleomórfico o sarcoma pleomórfico indiferenciado se observó un cariotipo muy complejo sin anomalías recurrentes específicas.[152]

Los sarcomas indiferenciados con la amplificación 12q13–15, como MDM2 y CDK4, se clasifican mejor como liposarcomas desdiferenciados.[152] No ha se ha definido bien la relación entre este tumor y la familia de tumores indiferenciados o sin clasificar con características morfológicas de células fusiformes.

Tratamiento del sarcoma pleomórfico recién diagnosticado

Para obtener información sobre el tratamiento del sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo, consultar Tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo.

Tratamiento del sarcoma pleomórfico recidivante o resistente al tratamiento

Las opciones de tratamiento del sarcoma pleomórfico recidivante o resistente al tratamiento son las siguientes:

  1. Pembrolizumab.

La Sarcoma Alliance for Research through Collaboration dirigió un ensayo de fase II sobre el inhibidor de puntos de control pembrolizumab en pacientes de 18 años o más con sarcoma de tejido blando recidivante.[153][Nivel de evidencia C3]

  • De 40 pacientes con sarcoma de tejido blando, 7 (18 %) presentaron una respuesta objetiva.
  • De 10 pacientes con sarcoma pleomórfico indiferenciado, 4 (40 %) presentaron una respuesta objetiva, al igual que 2 (20 %) de 10 pacientes con liposarcoma y 1 (10 %) de 10 pacientes con sarcoma sinovial.
  • Ninguno de los pacientes con leiomiosarcoma (n = 10) exhibió una respuesta objetiva.

Sarcoma de células redondas indiferenciado

Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas en BCOR

Consultar las secciones Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas en BCOR y Características genómicas del sarcoma de Ewing en Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando.

Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas en CIC

Consultar las secciones Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas en CIC y Características genómicas del sarcoma de Ewing en Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando.

Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con fusiones de EWSR1 y genes diferentes a ETS

Consultar la sección Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con fusiones de EWSR1 y genes diferentes a ETS en Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando.

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Tratamiento de los tumores vasculares

Los tumores vasculares abarcan desde los hemangiomas, que siempre se consideran benignos, hasta los angiosarcomas, que son muy malignos.[1] Los tumores vasculares malignos incluyen los siguientes subtipos:

Hemangioendotelioma epitelioide, sin otra indicación

Incidencia y desenlace

En 1982, Weiss y Enzinger describieron por primera vez el hemangioendotelioma epitelioide en el tejido blando. Estos tumores a veces se presentan en pacientes más jóvenes, pero la incidencia máxima se ubica en la cuarta y quinta década de vida. El número de pacientes pediátricos que se mencionan en la bibliografía es reducido.

Los hemangioendoteliomas epitelioides pueden tener una evolución poco activa o de gran malignidad; la tasa de supervivencia general a 5 años es del 73 %. Hay informes de casos de pacientes con lesiones múltiples que no recibieron tratamiento y que presentaron una evolución muy benigna. Sin embargo, otros pacientes presentan una evolución muy maligna. Algunos patólogos han tratado de estratificar a los pacientes para evaluar los riesgos y ajustar el tratamiento, pero se necesita llevar a cabo más investigación sobre este tema.[2-8]

En una serie de casos multiinstitucional se informó de 24 pacientes en edades de 2 a 26 años con hemangioendoteliomas epitelioides.[9][Nivel de evidencia C2] La mayoría de los pacientes presentaba enfermedad multiorgánica. Se observó progresión en el 63 % de los pacientes, con un tiempo medio transcurrido hasta la progresión de 18,4 meses (intervalo, 0–72 meses).

La presencia de efusiones, un tamaño tumoral mayor de 3 cm y un índice mitótico alto (>3 mitosis/50 campos de gran aumento) se han relacionado con desenlaces desfavorables.[4]

Cuadro clínico inicial y evaluación diagnóstica

Los sitios comunes de compromiso son los siguientes: solo el hígado (21 %), el hígado y los pulmones (18 %), solo pulmones (12 %) y solo los huesos (14 %).[4,10,11] El cuadro clínico inicial depende del sitio comprometido, como sigue:

  • Hígado: los nódulos hepáticos exhiben vascularización central en la ecografía, lesiones contrastadas en la tomografía computarizada, además de señal T1 baja y señal T2 moderada en las imágenes por resonancia magnética. Estos quizás sean hallazgos fortuitos en pacientes asintomáticos, pero la mayoría de los pacientes por lo general presentan signos y síntomas de colestasis, como prurito, ictericia o ictericia escleral.
  • Pulmón: el hemangioendotelioma epitelioide pulmonar a veces es un hallazgo asintomático en una radiografía de tórax o se relaciona con dolor pleural, hemoptisis, anemia y fibrosis.
  • Huesos: las metástasis óseas a veces se relacionan con una fractura patológica. En las radiografías, hay lesiones osteolíticas bien definidas, múltiples o solitarias.
  • Tejido blando: el 30 % de los casos con compromiso de tejido blando se vinculan con metástasis. Cuando se presenta, la enfermedad metastásica puede ser de gran malignidad y tener escasa respuesta a la quimioterapia.
  • Piel: las lesiones cutáneas se presentan en forma sobresaliente y nodular, o en placas calientes de color marrón rojizo.

Alteraciones genómicas y características histopatológicas

En la mayoría de los pacientes se encontraron las fusiones génicas WWTR1::CAMTA1. Con menos frecuencia, se notificaron las fusiones génicas YAP1::TFE3.[2] No es posible dirigir el efecto de los medicamentos actuales de forma específica a estas fusiones. Se ha descrito monoclonalidad en las lesiones hepáticas múltiples, lo que indicaría un proceso metastásico.

Desde el punto de vista histológico, estas lesiones se caracterizan como lesiones epitelioides dispuestas en nidos, hebras y trabéculas, con pocos espacios vasculares. Las características que quizá se relacionen con un comportamiento clínico muy maligno incluyen atipia celular, una o más mitosis por 10 campos de gran aumento, un incremento en la proporción de células fusiformes, necrosis focal y formación ósea metaplásica.[4]

Tratamiento del hemangioendotelioma epitelioide

Las opciones de tratamiento del hemangioendotelioma epitelioide son las siguientes:

  1. Observación.
  2. Cirugía.
  3. Inmunoterapia.
  4. Terapia dirigida.
  5. Quimioterapia.
  6. Radioterapia.

Para los casos de poca malignidad, se justifica la observación. La cirugía se realiza siempre que la resección sea posible. El trasplante de hígado se ha utilizado para lesiones hepáticas muy malignas, con metástasis o sin estas.[4,12-14]

Para los casos de gran malignidad se han usado una variedad de fármacos, como interferón, talidomida, sorafenib, pazopanib y sirólimus.[12,15,16] Los casos de una malignidad aún mayor se tratan con quimioterapia del tipo que se usa para el angiosarcoma.

En una serie de casos multiinstitucional, se informó de 24 pacientes en edades de 2 a 26 años con hemangioendotelioma epitelioide.[9][Nivel de evidencia C2]

  • De los pacientes que se trataron con sirólimus, 3 alcanzaron una enfermedad estable o una respuesta parcial por más de 2,5 años.

Un informe de 2020 sobre el tratamiento con sirólimus en niños tuvo como objetivo aportar información a la experiencia previa con sirólimus en adultos. En una revisión retrospectiva, se identificaron 6 pacientes pediátricos con hemangioendotelioma epitelioide diseminado tratados con sirólimus.[17]

  • En 4 de los 6 pacientes, se observaron respuestas parciales o estabilización de la enfermedad.

En un informe del grupo de estudio European Soft Tissue Sarcoma se analizaron 10 pacientes con enfermedad localizada y 1 paciente con enfermedad metastásica de dos estudios.[18] La mediana de edad fue de 14,3 años (intervalo, 9,0–18,8 años). El tratamiento local fue la cirugía primaria inicial en 7 de los pacientes y los otros 5 recibieron terapia sistémica. Ninguno recibió radioterapia.

  • Al cabo de una mediana de seguimiento de 50 meses (intervalo, 6–176 meses) para pacientes vivos, 9 pacientes permanecían con vida y sin tratamiento y 2 habían muerto.
  • La tasa de supervivencia sin progresión a 5 años fue del 77,1 % (intervalo de confianza del 95 % [IC], 34,5–93,9 %).
  • La tasa de supervivencia general fue del 74,1 % (IC 95 %, 28,1–93,0 %).

Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias para la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos porque no hay fármacos estándar que hayan demostrado actividad clínica significativa.

Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento sigue siendo el cuidado paliativo. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hemangioendotelioma epitelioide

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Angiosarcoma

Incidencia y cuadro clínico inicial

Los angiosarcomas son tumores vasculares raros (representan el 2 % de los sarcomas) y de gran malignidad que se presentan en cualquier parte del cuerpo, pero son más comunes en los tejidos blandos. Se estima que la incidencia del angiosarcoma es de 2 casos por millón de personas. En los Estados Unidos, cada año afecta a alrededor de 600 personas que suelen tener entre 60 y 70 años.[19]

Los angiosarcomas son muy infrecuentes en los niños. No está claro si las características fisiopatológicas de los angiosarcomas en niños difieren de la de los angiosarcomas en adultos. Se notificaron casos en recién nacidos y lactantes mayores que presentaron al inicio lesiones cutáneas y hepáticas múltiples, algunas de las cuales expresan GLUT1.[20-23] La mayoría de los angiosarcomas comprometen la piel y el tejido blando superficial, aunque también afectan el hígado, el bazo y el pulmón; con poca frecuencia afectan el hueso.

La nomenclatura de estas lesiones hepáticas ha sido difícil y confusa debido al uso de la terminología obsoleta propuesta en 1971 (por ejemplo, hemangioendotelioma tipo 1: hemangioma infantil; hemangioendotelioma tipo II: angiosarcoma de grado bajo; hemangioendotelioma de tipo III: angiosarcoma de grado alto).[21] En un informe de 8 casos de angiosarcomas hepáticos en niños, se resaltó el uso indebido del término hemangioendotelioma así como la importancia del diagnóstico y tratamiento tempranos de estos tumores.[24]

Factores de riesgo

Los factores de riesgo establecidos incluyen los siguientes:[25]

  • Exposición al cloruro de vinilo.
  • Exposición a la radiación.
  • Linfedema crónico por cualquier causa, incluso el síndrome de Stewart-Treves.

Alteraciones genómicas y características histopatológicas

Los angiosarcomas son tumores en su mayoría aneuploides. Los escasos casos de angiosarcoma que surgen de lesiones benignas, como los hemangiomas, siguen una vía distintiva que requiere investigación. En el angiosarcoma inducido por radiación se observa amplificación de MYC. Se observaron variantes de KDR y amplificaciones de FLT4 con una frecuencia inferior al 50 %.[25]

Es posible que el diagnóstico histopatológico sea muy difícil porque a veces hay áreas de atipia variada. Una característica común del angiosarcoma es una red irregular de canales en un modelo de disección a lo largo de haces de colágeno dérmico. Hay variación de forma y tamaño celular, mitosis, múltiples capas de endotelio y formación papilar. También puede haber células epitelioides. La necrosis y la hemorragia son comunes. Los tumores se tiñen para analizar el factor VIII, el CD31 y el CD34. Algunas lesiones hepáticas se parecen a los hemangiomas infantiles y tienen expresión focal de GLUT1.[21]

Tratamiento del angiosarcoma

Las opciones de tratamiento del angiosarcoma son las siguientes:

  1. Cirugía (enfermedad localizada).
  2. Radioterapia (enfermedad cutánea localizada en adultos).
  3. Cirugía, quimioterapia y radioterapia (enfermedad metastásica).
  4. Cuidados paliativos.
Cirugía

Es posible curar la enfermedad localizada mediante cirugía radical. La resección quirúrgica completa es fundamental para la supervivencia a largo plazo de pacientes con angiosarcomas y linfangiosarcomas, pese a la evidencia de que el tumor se encoge en algunos pacientes tratados con terapia local o sistémica.[22,26-28] Hay poca información sobre el uso del trasplante de hígado para los angiosarcomas localizados.[29][Nivel de evidencia C1]

Evidencia (cirugía):

  1. En una revisión de 222 pacientes (mediana de edad, 62 años; intervalo, 15–90 años), se notificó lo siguiente:[28]
    • Una tasa general de supervivencia específica de la enfermedad (SEE) del 38 % a los 5 años.
    • La tasa de SEE a 5 años fue del 44 % en 138 pacientes con tumores localizados resecados, pero solo del 16 % en 43 pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico.
  2. En un informe de caso se indicó que el trasplante de hígado tal vez contribuya a prolongar la supervivencia sin enfermedad.[30][Nivel de evidencia C2]
Radioterapia

La enfermedad localizada, en especial los angiosarcomas cutáneos, se pueden tratar con radioterapia o quimioterapia combinada (por ejemplo, paclitaxel) y radioterapia.[31] La mayoría de estos casos notificados son en adultos.[32] Cuando se usa radiación, las dosis son altas (50–70 Gy), los volúmenes cutáneos son extensos debido a la naturaleza infiltrante de la enfermedad y, a menudo, se incluyen ganglios regionales (drenantes), incluso si son negativos desde el punto de vista clínico.[33,34] Debido a estos factores, la radioterapia se usa muy poco para el tratamiento de los niños.

Cirugía, quimioterapia y radioterapia

El tratamiento multimodal con cirugía, quimioterapia sistémica y radioterapia se usa para la enfermedad metastásica, aunque rara vez es curativo.[34,35] El objetivo del tratamiento en pacientes con angiosarcomas metastásicos es el control de la enfermedad. La supervivencia sin progresión publicada es de entre 3 y 7 meses,[36] y la mediana de supervivencia general (SG) es de 14 a 18 meses.[37] En adultos y niños, las tasas de SG a 5 años son del 20 % al 35 %.[22,23,38]

Un niño con diagnóstico de angiosarcoma secundario a una transformación maligna de un hemangioma infantil, respondió al tratamiento con bevacizumab (anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento endotelial vascular) combinado con quimioterapia sistémica.[20,35]

Los inhibidores biológicos de la angiogénesis han mostrado actividad en adultos con angiosarcomas.[21,38]

Hay un informe de caso de un paciente pediátrico con angiosarcoma cardiaco metastásico que recibió tratamiento exitoso con quimioterapia convencional, radiación, cirugía y terapias dirigidas, que incluyeron el pazopanib.[39]

Cuidados paliativos

Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento siguen siendo los cuidados paliativos. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el angiosarcoma

Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias para la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos porque no hay fármacos estándar que hayan demostrado actividad clínica significativa.

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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  16. Semenisty V, Naroditsky I, Keidar Z, et al.: Pazopanib for metastatic pulmonary epithelioid hemangioendothelioma-a suitable treatment option: case report and review of anti-angiogenic treatment options. BMC Cancer 15: 402, 2015. [PUBMED Abstract]
  17. Engel ER, Cournoyer E, Adams DM, et al.: A Retrospective Review of the Use of Sirolimus for Pediatric Patients With Epithelioid Hemangioendothelioma. J Pediatr Hematol Oncol 42 (8): e826-e829, 2020. [PUBMED Abstract]
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  22. Ferrari A, Casanova M, Bisogno G, et al.: Malignant vascular tumors in children and adolescents: a report from the Italian and German Soft Tissue Sarcoma Cooperative Group. Med Pediatr Oncol 39 (2): 109-14, 2002. [PUBMED Abstract]
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  34. Scott MT, Portnow LH, Morris CG, et al.: Radiation therapy for angiosarcoma: the 35-year University of Florida experience. Am J Clin Oncol 36 (2): 174-80, 2013. [PUBMED Abstract]
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  37. Boye E, Yu Y, Paranya G, et al.: Clonality and altered behavior of endothelial cells from hemangiomas. J Clin Invest 107 (6): 745-52, 2001. [PUBMED Abstract]
  38. Ravi V, Patel S: Vascular sarcomas. Curr Oncol Rep 15 (4): 347-55, 2013. [PUBMED Abstract]
  39. Koo J, Knight-Perry J, Galambos C, et al.: Pediatric Metastatic Cardiac Angiosarcoma Successfully Treated With Multimodal Therapy: Case Report and Review of Literature. J Pediatr Hematol Oncol 43 (2): e203-e206, 2021. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil metastásico

Las opciones de tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil metastásico son las siguientes:

  1. Tratamiento multimodal con quimioterapia, radioterapia y resección quirúrgica de las metástasis pulmonares.

Para obtener información sobre las opciones de tratamiento, consultar las secciones sobre cada tipo de tumor en este resumen.

El pronóstico para los niños con sarcoma metastásico de tejido blando es precario.[1-6] Estos niños deben recibir tratamiento combinado con quimioterapia, radioterapia y resección quirúrgica de las metástasis pulmonares. En un ensayo prospectivo aleatorizado, la quimioterapia con vincristina, dactinomicina, doxorrubicina y ciclofosfamida, con dacarbazina o sin esta, produjo respuestas favorables de los tumores en un tercio de los pacientes con enfermedad irresecable o metastásica. Sin embargo, la tasa estimada de supervivencia a 4 años fue baja. Menos de un tercio de los niños sobrevivió.[6-8]

La radioterapia.dirigida (radioterapia estereotáctica) es una alternativa para los sitios de metástasis; en particular, el pulmón.[9] La radioterapia dirigida también es una opción para el control local o de los sitios de metástasis, como los pulmones, los huesos o el encéfalo,[10,11] Sobre todo, en pacientes en los que la morbilidad de la resección es motivo de preocupación o cuya esperanza de vida es limitada.[9]

En un ensayo prospectivo de niños con sarcoma de tejido blando metastásico, los pacientes se asignaron al azar a recibir quimioterapia multifarmacológica con adición de bevacizumab o sin este.[12] No hubo diferencia en las tasas de supervivencia sin complicaciones o de supervivencia general entre los dos grupos del estudio.

Metástasis pulmonares

En general, se debe considerar el uso de un procedimiento quirúrgico con resección de toda la enfermedad macroscópica, en niños con metástasis pulmonares aisladas.[13] En los pacientes con metástasis pulmonares múltiples o recidivantes, es posible realizar procedimientos quirúrgicos adicionales si se considera que la morbilidad es aceptable. En una revisión retrospectiva, los pacientes con sarcoma sinovial y metástasis pulmonares que se sometieron a resección completa de todas las lesiones pulmonares metastásicas tuvieron mejor supervivencia que aquellos con resecciones incompletas.[13][Nivel de evidencia C1] La segmentectomía formal, la lobectomía y la disección de ganglios linfáticos mediastínicos son innecesarias.[14]

Un abordaje alternativo es la radioterapia enfocada (radioterapia estereotáctica fraccionada), que se usó de forma exitosa para controlar lesiones en adultos. La tasa estimada de supervivencia a 5 años después de la toracotomía con metástasectomía pulmonar osciló entre el 10 % y el 58 % en estudios en adultos.[9]

Bibliografía
  1. Demetri GD, Elias AD: Results of single-agent and combination chemotherapy for advanced soft tissue sarcomas. Implications for decision making in the clinic. Hematol Oncol Clin North Am 9 (4): 765-85, 1995. [PUBMED Abstract]
  2. Elias A, Ryan L, Sulkes A, et al.: Response to mesna, doxorubicin, ifosfamide, and dacarbazine in 108 patients with metastatic or unresectable sarcoma and no prior chemotherapy. J Clin Oncol 7 (9): 1208-16, 1989. [PUBMED Abstract]
  3. Edmonson JH, Ryan LM, Blum RH, et al.: Randomized comparison of doxorubicin alone versus ifosfamide plus doxorubicin or mitomycin, doxorubicin, and cisplatin against advanced soft tissue sarcomas. J Clin Oncol 11 (7): 1269-75, 1993. [PUBMED Abstract]
  4. Rao BN: Nonrhabdomyosarcoma in children: prognostic factors influencing survival. Semin Surg Oncol 9 (6): 524-31, 1993 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  5. deCou JM, Rao BN, Parham DM, et al.: Malignant peripheral nerve sheath tumors: the St. Jude Children's Research Hospital experience. Ann Surg Oncol 2 (6): 524-9, 1995. [PUBMED Abstract]
  6. Pappo AS, Rao BN, Jenkins JJ, et al.: Metastatic nonrhabdomyosarcomatous soft-tissue sarcomas in children and adolescents: the St. Jude Children's Research Hospital experience. Med Pediatr Oncol 33 (2): 76-82, 1999. [PUBMED Abstract]
  7. Pratt CB, Pappo AS, Gieser P, et al.: Role of adjuvant chemotherapy in the treatment of surgically resected pediatric nonrhabdomyosarcomatous soft tissue sarcomas: A Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 17 (4): 1219, 1999. [PUBMED Abstract]
  8. Pratt CB, Maurer HM, Gieser P, et al.: Treatment of unresectable or metastatic pediatric soft tissue sarcomas with surgery, irradiation, and chemotherapy: a Pediatric Oncology Group study. Med Pediatr Oncol 30 (4): 201-9, 1998. [PUBMED Abstract]
  9. Dhakal S, Corbin KS, Milano MT, et al.: Stereotactic body radiotherapy for pulmonary metastases from soft-tissue sarcomas: excellent local lesion control and improved patient survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82 (2): 940-5, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Howard TP, Boyle PJ, Marcus KJ, et al.: Clinical outcomes for pediatric patients receiving radiotherapy for solid tumor central nervous system metastases. Pediatr Blood Cancer 68 (12): e29331, 2021. [PUBMED Abstract]
  11. Cameron AL, Elze MC, Casanova M, et al.: The Impact of Radiation Therapy in Children and Adolescents With Metastatic Rhabdomyosarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 111 (4): 968-978, 2021. [PUBMED Abstract]
  12. Ferrari A, Merks JHM, Chisholm JC, et al.: Outcomes of metastatic non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas (NRSTS) treated within the BERNIE study: a randomised, phase II study evaluating the addition of bevacizumab to chemotherapy. Eur J Cancer 130: 72-80, 2020. [PUBMED Abstract]
  13. Stanelle EJ, Christison-Lagay ER, Wolden SL, et al.: Pulmonary metastasectomy in pediatric/adolescent patients with synovial sarcoma: an institutional review. J Pediatr Surg 48 (4): 757-63, 2013. [PUBMED Abstract]
  14. Putnam JB, Roth JA: Surgical treatment for pulmonary metastases from sarcoma. Hematol Oncol Clin North Am 9 (4): 869-87, 1995. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil progresivo o recidivante

Con la posible excepción de los lactantes con fibrosarcoma infantil, el pronóstico de los pacientes con enfermedad progresiva o recidivante es precario. No hay ensayos prospectivos en los que se demuestre que la mejora del control local de los sarcomas de tejido blando en los niños mejorará la supervivencia. Por consiguiente, el tratamiento se debe individualizar según el sitio de recidiva, las características biológicas del tumor (por ejemplo, grado, invasión y tamaño), tratamientos previos y consideraciones específicas del paciente. Todos los pacientes con tumores recidivantes deberán considerar la opción de participar en ensayos clínicos.

En los resultados publicados de 2 estudios se abordan los desenlaces de niños con sarcoma sinovial recidivante. En un estudio, la mayoría de pacientes presentó una recidiva a distancia (29 de 44 pacientes),[1] mientras que en el segundo estudio, la mayoría de los pacientes presentó una recidiva local (27 de 37 pacientes).[2] La recidiva a distancia resultó ser una variable de pronóstico precario, mientras que la resecabilidad del tumor en el momento de la recidiva (según se manifestó por recidiva en una extremidad) se relacionó con desenlaces más favorables en ambos estudios.

La resección es el tratamiento estándar de los sarcomas de tejido blando infantil no rabdomiosarcomatosos recidivantes. Si el paciente aún no ha recibido radioterapia, se debe considerar el uso de radiación posoperatoria tras la resección local del tumor recidivante. En adultos se ha evaluado el tratamiento con procedimientos para conservar una de las extremidades acompañados de braquiterapia posoperatoria, pero no se ha estudiado de forma extensa en niños. La amputación quizás sea la única opción terapéutica para algunos niños con sarcoma de extremidad que recibieron radioterapia antes.

Las opciones de tratamiento de la enfermedad progresiva o recidivante son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia.
  3. Inhibidores de tirosina–cinasas.
  4. Inhibidores de puntos de control inmunitario.

Cirugía

Evidencia (cirugía):

  1. Resección quirúrgica de una recidiva local.
    1. En una revisión italiana de 73 pacientes con tumores malignos de vaina de nervio periférico recidivantes, se encontró que la mayoría de las recaídas eran locales.[3][Nivel de evidencia C1]
      • El análisis multivariante mostró que los factores vinculados a una mejor supervivencia fueron ausencia de invasión tumoral en el momento del diagnóstico inicial (estadio T1), recidiva más de 12 meses después del diagnóstico inicial y logro de una segunda respuesta completa con resección quirúrgica de las recidivas.
      • Solo el 15,8 % de los pacientes sometidos a resecciones quirúrgicas completas de las recidivas locales estaban vivos a los 5 años.
  2. Resección quirúrgica de una recidiva pulmonar aislada.
    1. En algunos pacientes, es posible que la metastasectomía pulmonar logre un control prolongado de la enfermedad.[4]
      • En un análisis retrospectivo grande de pacientes con sarcoma de tejido blando recidivante, se observó que la recaída local aislada tuvo un pronóstico más favorable y que la resección de metástasis pulmonares mejoró la probabilidad de supervivencia.[5]
      • En 31 niños y adolescentes menores de 23 años con metástasis pulmonares de sarcoma sinovial, la resección completa de metástasis pulmonares prolongó la supervivencia, en comparación con otros 10 pacientes que no eran aptos para una metastasectomía.[6][Nivel de evidencia C1]
  3. Resección quirúrgica de la recidiva local seguida de radioterapia o braquiterapia (si no se administró antes radioterapia).
  4. Amputación de extremidad (solo para algunos niños con sarcomas de extremidades que recibieron antes radioterapia).

Quimioterapia

Los fármacos quimioterapéuticos que se usan para tratar los sarcomas de tejido blando recidivantes son los siguientes:

  • Gemcitabina y docetaxel.[7]
  • Trabectidina.[8-10]

Inhibidores de tirosina–cinasas

Evidencia (inhibidores de tirosina–cinasas):

  1. Pazopanib. Se aprobó el uso de pazopanib en el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejido blando recidivante. El ensayo clínico que llevó a la aprobación se limitó a pacientes adultos. En el estudio se demostró la estabilización de la enfermedad y un aumento del tiempo transcurrido hasta la progresión, pero no se observó ninguna mejora de la supervivencia general.[11]
    • En un ensayo de fase I de pazopanib, se notificó una respuesta parcial en 1 paciente con tumor desmoplásico de células redondas pequeñas y se notificó una estabilización prolongada de la enfermedad en 8 pacientes con sarcoma recidivante.[12][Nivel de evidencia B4]
    • Un niño de 13 años y una niña de 14 años con sarcoma sinovial multirecidivante y metástasis pulmonares presentaron respuestas al pazopanib durante 14 y 15 meses, respectivamente.[13][Nivel de evidencia C2]

Inhibidores de puntos de control inmunitario

Evidencia (inhibidores de puntos control inmunitario):

  1. Pembrolizumab. La Sarcoma Alliance for Research through Collaboration dirigió un ensayo de fase II sobre el inhibidor de puntos de control pembrolizumab en pacientes de 18 años o más con sarcoma de tejido blando recidivante.[14][Nivel de evidencia C3]
    • De 40 pacientes con sarcoma de tejido blando, 7 (18 %) presentaron una respuesta objetiva.
    • De 10 pacientes con sarcoma pleomórfico indiferenciado, 4 (40 %) presentaron una respuesta objetiva, al igual que 2 (20 %) de 10 pacientes con liposarcoma y 1 (10 %) de 10 pacientes con sarcoma sinovial.
    • Ninguno de los pacientes con leiomiosarcoma (n = 10) exhibió una respuesta objetiva.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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  2. Soole F, Maupain C, Defachelles AS, et al.: Synovial sarcoma relapses in children and adolescents: prognostic factors, treatment, and outcome. Pediatr Blood Cancer 61 (8): 1387-93, 2014. [PUBMED Abstract]
  3. Bergamaschi L, Bisogno G, Manzitti C, et al.: Salvage rates and prognostic factors after relapse in children and adolescents with malignant peripheral nerve sheath tumors. Pediatr Blood Cancer 65 (2): , 2018. [PUBMED Abstract]
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  5. Zagars GK, Ballo MT, Pisters PW, et al.: Prognostic factors for disease-specific survival after first relapse of soft-tissue sarcoma: analysis of 402 patients with disease relapse after initial conservative surgery and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57 (3): 739-47, 2003. [PUBMED Abstract]
  6. Stanelle EJ, Christison-Lagay ER, Wolden SL, et al.: Pulmonary metastasectomy in pediatric/adolescent patients with synovial sarcoma: an institutional review. J Pediatr Surg 48 (4): 757-63, 2013. [PUBMED Abstract]
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  8. Le Cesne A, Cresta S, Maki RG, et al.: A retrospective analysis of antitumour activity with trabectedin in translocation-related sarcomas. Eur J Cancer 48 (16): 3036-44, 2012. [PUBMED Abstract]
  9. Garcia-Carbonero R, Supko JG, Maki RG, et al.: Ecteinascidin-743 (ET-743) for chemotherapy-naive patients with advanced soft tissue sarcomas: multicenter phase II and pharmacokinetic study. J Clin Oncol 23 (24): 5484-92, 2005. [PUBMED Abstract]
  10. Garcia-Carbonero R, Supko JG, Manola J, et al.: Phase II and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with progressive sarcomas of soft tissues refractory to chemotherapy. J Clin Oncol 22 (8): 1480-90, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, et al.: Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 379 (9829): 1879-86, 2012. [PUBMED Abstract]
  12. Glade Bender JL, Lee A, Reid JM, et al.: Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of pazopanib in children with soft tissue sarcoma and other refractory solid tumors: a children's oncology group phase I consortium report. J Clin Oncol 31 (24): 3034-43, 2013. [PUBMED Abstract]
  13. Casanova M, Basso E, Magni C, et al.: Response to pazopanib in two pediatric patients with pretreated relapsing synovial sarcoma. Tumori 103 (1): e1-e3, 2017. [PUBMED Abstract]
  14. Tawbi HA, Burgess M, Bolejack V, et al.: Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18 (11): 1493-1501, 2017. [PUBMED Abstract]

Actualizaciones más recientes a este resumen (10/18/2024)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil

Se añadió texto y el Cuadro 9 sobre los tratamientos y resultados del subconjunto de pacientes con sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso (NRSTS) de grado bajo incluidos en el estudio ARST0332 (se citó a Douglass et al. como referencia 2).

Tratamiento de los tumores fibroblásticos y miofibroblásticos

Se añadió la vinorelbina como fármaco de quimioterapia que se han empleado para tratar la fibromatosis tipo desmoide. También se añadió texto para indicar que en una revisión retrospectiva, 24 pacientes con fibromatosis de tipo desmoide recibieron vinorelbina oral en 8 centros de la Société Française des Cancers de l'Enfant entre 2005 y 2020. De los 23 pacientes evaluables, el 13 % presentaron respuestas parciales, el 78 % estabilización de la enfermedad y el 9 % progresión de la enfermedad. La tasa de supervivencia sin progresión fue del 89,3 % a los 24 meses (se citó a Kornreich et al. como referencia 29).

Se añadió texto para indicar que la Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica analizó una cohorte de 44 pacientes pediátricos con tumores clasificados como fibrosarcomas infantiles o nefromas mesoblásticos congénitos. Con el fin de identificar nuevos eventos , se analizaron mediante secuenciación de RNA 8 tumores mesenquimáticos similares a fibrosarcomas infantiles que dieron negativo para el gen de fusión ETV6::NTRK3. Se identificaron 3 genes de fusión que involucraban a RAF1: GOLGA4::RAF1, LRRFIP2::RAF1 y CLIP1::RAF1. Las 3 proteínas de fusión conservaron todo el dominio catalítico de la cinasa RAF1 (se citó a Motta et al. como referencia 86).

Tratamiento de tumores de diferenciación incierta

Se añadió texto sobre los resultados de una revisión retrospectiva de pacientes menores de 21 años con sarcoma sinovial recidivante en un consorcio de 6 centros de referencia europeos (se citó a Ferrari et al. como referencia 48).

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este resumen del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.

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Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

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Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

  • Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
  • Si conviene añadir texto acerca del artículo.
  • Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil son:

  • Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Holcombe Edwin Grier, MD
  • Andrea A. Hayes-Dixon, MD, FACS, FAAP (Howard University)
  • William H. Meyer, MD
  • Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
  • Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
  • Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

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PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/sarcoma-de-tejido-blando/pro/tratamiento-tejido-blando-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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