Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el rabdomiosarcoma infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1-3] Entre 1975 y 2017, la tasa relativa de supervivencia a 5 años de los pacientes con rabdomiosarcoma aumentó del 53 % al 71 % en los niños menores de 15 años, y del 30 % al 52 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[1,2] En los últimos años, se han estabilizado las mejoras en los desenlaces.

Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso ya que los efectos secundarios del cáncer y su tratamiento pueden persistir o presentarse meses o años más tarde. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Incidencia

El rabdomiosarcoma infantil es un tumor maligno de tejido blando de origen mesenquimatoso. Representa alrededor del 2,7 % de los casos de cáncer en niños de 0 a 14 años, y el 1,4 % de los casos entre adolescentes y adultos jóvenes de 15 a 19 años.[2] La incidencia es de 4,6 casos por millón de niños menores de 20 años, lo que se traduce en cerca de 350 casos nuevos por año. De ellos, el 50 % se presenta en la primera década de vida.[2,4]

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2020 distingue 4 subtipos histológicos de rabdomiosarcoma, entre ellos los subtipos embrionario, alveolar, de células fusiformes (fusocelular) o esclerosante y pleomórfico.[5] Aunque estos subtipos clasifican al rabdomiosarcoma en categorías histológicas útiles desde el punto de vista pronóstico, las fusiones del gen FOXO1 se presentan de forma única en los tumores con características histológicas alveolares, aunque, no todos los tumores que se han clasificado como de tipo histológico alveolar presentan una fusión de FOXO1. La caracterización molecular ha remplazado a la evaluación histopatológica en la asignación del tratamiento según el riesgo. Los pacientes varones tienen una incidencia más alta de tumores embrionarios y los pacientes negros tienen una incidencia un poco más alta de tumores alveolares.[4] Para obtener más información, consultar las secciones Clasificación celular del rabdomiosarcoma infantil y Características moleculares del rabdomiosarcoma.

La incidencia depende del subtipo histológico del rabdomiosarcoma, como se explica a continuación:

Rabdomiosarcoma embrionario. Los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario son en su mayoría varones (cociente hombre/mujer, 1:5). La incidencia máxima se presenta en niños entre 0 y 4 años de edad, con casi 4 casos por millón de niños. La tasa de incidencia es inferior en adolescentes, casi 1,5 casos por millón de adolescentes. Este subtipo constituye el 57 % de los pacientes en la base de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program.[4]
Rabdomiosarcoma alveolar. La incidencia del rabdomiosarcoma alveolar no varía por sexo y es constante entre los 0 a 19 años de edad; alrededor de 1 caso por millón de niños y adolescentes. Este subtipo constituye el 23 % de los pacientes en la base de datos del SEER.[4]
Rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante. El rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante se consideran dentro de la misma categoría diagnóstica. Esta variante infrecuente representa del 3 % al 10 % de todos los casos.[5]
Rabdomiosarcoma pleomórfico. El rabdomiosarcoma pleomórfico es un sarcoma pleomórfico de grado alto observado en adultos. Los casos en niños se consideran rabdomiosarcoma con anaplasia difusa.[5]

El rabdomiosarcoma se presenta en cualquier parte del cuerpo. Los sitios primarios más comunes son los siguientes:[6,7]

Región de la cabeza y el cuello (parameníngea) (alrededor del 25 %).
Aparato genitourinario (alrededor del 31 %).
Extremidades (alrededor del 13 %). Entre los tumores de las extremidades, los tumores de la mano y del pie son más frecuentes en pacientes de más edad y suelen tener características histológicas alveolares.[8]

Otros sitios primarios menos comunes son el tronco, la pared torácica, la región anal o perianal y el abdomen, incluso el retroperitoneo y el sistema hepatobiliar.[7]

Factores de riesgo

La mayoría de casos de rabdomiosarcoma se presentan de forma esporádica sin ningún factor de riesgo predisponente identificado.

Los factores de riesgo predisponentes notificados para el rabdomiosarcoma son los siguientes:

Factores genéticos.
- Síndrome de susceptibilidad al cáncer de Li-Fraumeni (con variantes germinales de TP53).[9-11]
- Síndrome de DICER1.[12,13]
- Neurofibromatosis de tipo I (NF1).[14,15]
- Síndrome de Costello (con variantes germinales de HRAS).[16-19]
- Síndrome de Beckwith-Wiedemann (se suele relacionar con tumor de Wilms y hepatoblastoma).[20,21]
- Síndrome de Noonan.[19,22,23]
Un peso alto al nacer y un tamaño grande en relación con la edad gestacional se vinculan con el aumento en la incidencia del rabdomiosarcoma embrionario.[24]

El Children's Oncology Group (COG) realizó una secuenciación del exoma retrospectiva en DNA germinal para determinar la prevalencia de 63 genes de predisposición al cáncer autosómicos dominantes en 615 pacientes con rabdomiosarcoma recién diagnosticado.[25] Se identificaron variantes germinales de predisposición al cáncer en 45 pacientes con rabdomiosarcoma (7,3 %; todas negativas para la fusión FOXO1) en 15 genes autosómicos dominantes. En particular, el 73,3 % de las variantes de predisposición se encontraron en genes de predisposición a síndromes antes relacionados con un riesgo de rabdomiosarcoma pediátrico, como el síndrome de Li-Fraumeni (TP53, n = 11) y NF1 (NF1, n = 9). Cabe destacar que 5 pacientes presentaron variantes oncogénicas de cambio de sentido bien descritas en HRAS (p.G12V y p.G12S) asociadas con el síndrome de Costello y 2 pacientes presentaron variantes de DICER1 y CBL, respectivamente. Las variantes germinales fueron más frecuentes en pacientes con rabdomiosarcoma embrionario que en aquellos con rabdomiosarcoma alveolar (10 vs. 3 %, P = 0,02), pero todos los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar fueron negativos para FOXO1, y no se identificaron variantes germinales en pacientes con translocaciones de FOXO1. Aunque los pacientes con una variante de predisposición al cáncer tendían a ser más jóvenes en el momento del diagnóstico (P = 0,00099), el 40 % de las variantes germinales se identificaron en pacientes mayores de 3 años.

El COG revisó la correlación entre las características histológicas anaplásicas y las variantes patogénicas germinales en TP53 en 239 pacientes con rabdomiosarcoma. Entre los 46 pacientes con rabdomiosarcoma anaplásico, el 11 % (n = 5) eran portadores de una variante patogénica germinal en TP53, en comparación con el 1 % (n = 2) de los pacientes sin anaplasia (P = 0,003). Las tasas de variantes patogénicas en TP53 en los pacientes con anaplasia difusa y anaplasia focal fueron del 9 % (n = 3) y del 17 % (n = 2), respectivamente. Entre los 7 pacientes con variantes patogénicas TP53, el 71 % (5 de 7) presentaron tumores con características histológicas anaplásicas.[26]

Factores pronósticos

El rabdomiosarcoma suele ser curable en los niños con enfermedad localizada que reciben terapia de modalidad combinada, con una supervivencia de más del 70 % a los 5 años del diagnóstico.[6,7,27] Las recaídas son infrecuentes en los pacientes vivos sin complicaciones a los 5 años, la tasa de episodios tardíos a 10 años es del 9 %. Las recaídas son más frecuentes en pacientes que presentan enfermedad irresecable, tumores en un sitio desfavorable en el momento del diagnóstico o enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[28]

El pronóstico de niños o adolescentes con rabdomiosarcoma se relaciona con los siguientes factores clínicos y biológicos:

Debido a que el tratamiento y el pronóstico dependen en parte de la caracterización histológica y molecular del tumor, es necesario que patólogos con experiencia en la evaluación y diagnóstico de tumores infantiles examinen el tejido tumoral. Por lo general, el diagnóstico exacto requiere de caracterización molecular adicional. La diversidad de sitios primarios, los tratamientos quirúrgicos y de radioterapia especiales disponibles para cada sitio primario, y la subsiguiente rehabilitación específica para cada sitio resaltan la importancia de tratar a los niños con rabdomiosarcoma en centros médicos especializados en todas las modalidades terapéuticas.

Edad

Los niños de 1 a 9 años tienen el mejor pronóstico, mientras que los menores de 1 año y los mayores de 10 años tienen un pronóstico menos favorable. En los ensayos del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG) y el COG, la tasa de supervivencia sin fracaso terapéutico (SSF) a 5 años fue del 57 % en los pacientes menores de 1 año, del 81 % en los pacientes de 1 a 9 años y del 68 % en los pacientes mayores de 10 años. Las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años fueron del 76 % en los pacientes menores de 1 año, del 87 % en los pacientes de 1 a 9 años y del 76 % en los pacientes mayores de 10 años.[29] Los datos históricos indican que los adultos presentaron una evolución menos favorable que los niños (tasas de SG a 5 años, 27 ± 1,4 % vs. 61 ± 1,4 %; P < 0,0001).[30-33]

Edad temprana: los lactantes tienden a tener una evolución desfavorable, con frecuencia debido a las modificaciones del tratamiento para reducir los efectos tóxicos. Por lo común, las dosis de quimioterapia se reducen un 50 % a partir de los informes de tasas de mortalidad más altas relacionadas con la toxicidad de la quimioterapia en comparación con los pacientes mayores; por lo tanto, las dosis en los pacientes más jóvenes a veces son insuficientes.[34] Además, los lactantes menores de 1 año tienen menos probabilidades de recibir radioterapia para el control local debido a la alta incidencia de efectos tardíos en este grupo etario.[27,35,36]
Se encontró que la tasa de SSF a 5 años fue del 67 % en los lactantes en comparación con el 81 % en un grupo emparejado de pacientes con más edad que recibieron tratamiento del COG.[29,37] Esta tasa de SSF inferior, en gran medida, fue el resultado de una tasa relativamente alta de fracaso local.
En otro estudio retrospectivo de 126 pacientes (edad ≤ 24 meses) inscritos en los ensayos ARST0331 (NCT00075582) y ARST0531 (NCT00354835), la tasa de fracaso local a 5 años fue del 24 %, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 68,3 %, y la tasa de SG fue del 81,9 %. El 43 % de los pacientes se sometió a un plan de terapia local personalizada en el que, en la mayoría de los casos, se omitió la radioterapia. Estos pacientes presentaron tasas inferiores de control local y de SSC.[37]
Los miembros del Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) analizaron 155 pacientes con rabdomiosarcoma entre el nacimiento y los 12 meses de vida; de estos pacientes, 144 tenían enfermedad localizada; 11 tenían metástasis; y 32 presentaban características patológicas de rabdomiosarcoma alveolar. Se notificaron los siguientes resultados:[38][Nivel de evidencia C1]
- De los 144 pacientes con enfermedad localizada, 129 lograron una respuesta completa.
- Se presentó recidiva de la enfermedad en 51 lactantes; el 63 % de los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar y el 28 % de los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario tuvieron una recaída.
- Las tasas de SG a 5 años fueron del 69 % en los pacientes con enfermedad localizada, del 14 % en los pacientes con enfermedad metastásica y del 41 % en los pacientes con recaída de la enfermedad.
Un análisis retrospectivo de 5 estudios consecutivos del grupo CWS evaluó a lactantes y niños mayores con rabdomiosarcoma localizado del aparato genitourinario femenino.[39] Entre los 67 pacientes tratados desde 1981 a 2019, la edad de 12 meses o menos en el momento del diagnóstico fue el único factor pronóstico negativo de carácter significativo que influyó en la SSC.
En el estudio RMS2005 del European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG) se inscribieron 490 niños menores de 36 meses. En el estudio se incluyó a 110 pacientes menores de 12 meses y 380 pacientes de 12 a 36 meses de vida. Se administró quimioterapia según el grupo de riesgo. Se administró radioterapia (22 % recibió braquiterapia) al 33,6 % de los lactantes y al 63,5 % de los niños de 12 a 36 meses de vida. La tasa de SG a 5 años fue del 88,4 % en los lactantes, mucho mejor que la tasa del 72,5 % que se observó en los niños de 12 a 36 meses de vida. Es posible que esta mejora en los desenlaces se deba al protocolo de tratamiento que se usó en este ensayo, en el que se aumentó la aplicación de terapia local adecuada.[40][Nivel de evidencia B4]
El EpSSG analizó neonatos con rabdomiosarcoma congénito, definidos como lactantes menores de 2 meses de vida en el momento del diagnóstico inscritos en los ensayos del EpSSG.[41] Se registraron 24 pacientes con rabdomiosarcoma congénito. Todos los pacientes presentaron características histológicas favorables y enfermedad localizada, a excepción de 1 paciente con rabdomiosarcoma metastásico positivo para la fusión PAX3::FOXO1. Entre estos pacientes, 3 presentaron fusiones VGLL2::CITED2 o VGLL2::NCOA2. Se logró la resección tumoral completa en 10 pacientes. No se administró radioterapia y las dosis de quimioterapia se ajustaron según la edad y el peso del paciente. Solo fue necesario reducir la dosis aún más en 2 pacientes debido a efectos tóxicos. La tasa de SSC a 5 años fue del 75,0 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 52,6–87,9 %), y la tasa de SG fue del 87,3 % (IC 95 %, 65,6–95,7 %).
Un consorcio internacional identificó 40 lactantes con rabdomiosarcoma de células fusiformes.[42] La tasa de SSC a 5 años en estos lactantes con enfermedad localizada fue del 86 %(± 11 %; IC 95 %) y la tasa de SG fue del 91 % (± 9 %; IC 95 %). Estos desenlaces son favorables en comparación con los de todos los lactantes con rabdomiosarcoma localizado, cuyas tasas de supervivencia sin fracaso terapéutico a 5 años oscilan entre el 42 % y el 72 % y las tasas de SG a 5 años oscilan entre el 61 % y el 88 %. Este hallazgo sugiere que los lactantes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito tienen un desenlace favorable en comparación con los lactantes que presentan otros subtipos de esta enfermedad.
Niños mayores: en los niños mayores, los límites superiores de las dosis de vincristina y dactinomicina se determinan según el área de superficie corporal (ASC), y es posible que estos pacientes necesiten dosis reducidas de vincristina debido a neurotoxicidad.[36,43]
Adolescentes: en un informe del Soft Tissue Sarcoma Committee de la Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica, se indica que los adolescentes quizás presenten con mayor frecuencia características tumorales desfavorables que justifican el pronóstico precario, como tipo histológico alveolar, compromiso ganglionar regional y enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. En este estudio también se encontró que las tasas a 5 años de SG y de supervivencia sin progresión (SSP) fueron algo más bajas en adolescentes que en niños, sin embargo, las diferencias entre los grupos de edad menores de 1 año y los de 10 a 19 años en el momento del diagnóstico fueron significativamente más desfavorables que las del grupo de 1 a 9 años.[44]
Dos informes del COG han documentado tasas inferiores de SSC a 5 años en pacientes mayores de 10 años.[36,43] En comparación con los pacientes más jóvenes, este grupo de pacientes mayores tenía más probabilidades de presentar tumores alveolares en estadio avanzado, grandes e invasivos, con compromiso ganglionar que surgió en las extremidades y en las zonas paratesticulares. Los pacientes mayores experimentaron menos mielodepresión y más toxicidad en el sistema nervioso periférico, lo cual sugiere que las modificaciones de la dosis durante el tratamiento no explican las diferencias relacionadas con la edad en la SSC.
Los pacientes adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) tuvieron una mayor probabilidad de presentar desenlaces de supervivencia más precarios que los niños.[45]
- Fue más probable que los pacientes AAJ presentaran tumores metastásicos (61 de 257 [23,7 %] vs. 197 de 1720 [11,5 %]; P < 0,0001), subtipos histológicos desfavorables (119 [46,3 %] vs. 451 [26,2 %]; P < 0,0001), tumores que miden más de 5 cm (177 [68,9 %] vs. 891 [51,8 %]; P < 0,0001) y compromiso ganglionar regional (109 [42,4 %] vs. 339 [19,7 %]; P < 0,0001) que los niños.
- Los pacientes AAJ tuvieron tasas de SSC (52,6% [IC 95 %, 46,3–58,6 %] vs. 67,8 % [IC 95 %, 65,5–70,0 %]; P < 0,0001) y tasas de SG (57,1 % [IC 95 %, 50,4–63,1 %] vs. 77,9 % [IC 95 %, 75,8–79,8 %]; P < 0,0001) a 5 años inferiores a las de los niños.
- El análisis multivariante confirmó el pronóstico inferior de los pacientes con 15 a 21 años de edad (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 1,48 [IC 95 %, 1,20–1,83; P = 0,0002] para la SSC más precaria; CRI, 1,73 [IC 95 %, 1,37–2,19; P < 0,0001] para la SG más precaria).
Adultos: los adultos con rabdomiosarcoma tienen una incidencia más alta del tipo histológico pleomórfico (19 %) que los niños (<2 %). Los adultos también tienen una incidencia más alta de tumores en sitios desfavorables que los niños.[30]

Sitio de origen

El pronóstico del rabdomiosarcoma infantil varía de acuerdo con el sitio del tumor primario (consultar el Cuadro 1).

Cuadro 1. Supervivencia a 5 años según el sitio primario de la enfermedad
Sitio primario	Número de pacientes	Supervivencia a 5 años (%)
aPacientes tratados en el estudio ARST0331.[46]
bPacientes tratados en los Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies III–IV.[47]
cAnálisis conjunto de grupos de Europa y América del Norte.[48]
dResultado combinado de los grupos Children’s Oncology Group, German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study, Italian Cooperative Group e International Society of Pediatric Oncology.[49]
eAnálisis conjunto de grupos de Europa y América del Norte.[50]
fPacientes tratados en el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study III.[6]
gPacientes tratados en los Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I–IV.[51]
hPacientes tratados en los ensayos D9602 y ARST0331.[52]
Órbitaa	82	97
Cabeza y cuello (no parameníngeos)b	164	83
Craneal parameníngeoc	204	69,5
Genitourinario (excluye la vejiga y la próstata)b	158	89
Localizado en la vejiga o próstatad	322	84
Localizado en una extremidade	643	67
Tronco, abdomen, perineo, etc.f	147	67
Biliarg,h	25	76,5–78

Tamaño del tumor

Los niños con tumores que miden 5 cm o menos tienen una supervivencia superior en comparación con los niños que tienen tumores que miden más de 5 cm.[6] El volumen y el diámetro máximo del tumor se relacionan con el desenlace.[53][Nivel de evidencia C1]

En una revisión retrospectiva de sarcomas de tejido blando en niños y adolescentes, se indica que el límite de 5 cm para los adultos con sarcoma de tejido blando quizás no sea apropiado en niños más pequeños, en especial, en los lactantes. En la revisión se identificó una interacción entre el diámetro del tumor y el ASC.[54] Esto no se confirmó en un estudio del COG de pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[55] Se necesitan estudios prospectivos para determinar las implicaciones terapéuticas de esta relación observada.

Resecabilidad

La extensión de la enfermedad después del procedimiento quirúrgico primario (es decir, el grupo quirúrgico patológico, que también se llama grupo clínico) se correlaciona con el desenlace.[6] En el estudio IRS-III, los pacientes con enfermedad residual macroscópica localizada después de la cirugía inicial (grupo quirúrgico patológico III) tuvieron tasas de supervivencia a 5 años de alrededor del 70 %, en comparación con una tasa superior al 90 % en pacientes sin tumor residual después de la cirugía (grupo I) y una tasa de alrededor del 80 % en pacientes con tumor residual microscópico después de la cirugía (grupo II).[6,56] Los grupos I y II abarcan una minoría de los pacientes; alrededor del 50 % de los pacientes tienen una enfermedad irresecable del grupo III en el momento del diagnóstico.[6]

La resecabilidad sin deficiencia funcional se relaciona con el tamaño y sitio inicial de los tumores, sin incluir las características biológicas de la enfermedad. El desenlace se optimiza con el uso de terapia multimodal. Todos los pacientes necesitan quimioterapia y por lo menos el 85 % también se beneficia de la radioterapia, incluso los pacientes con enfermedad irresecable obtienen resultados favorables. En el estudio IRS-IV, los pacientes del grupo III con enfermedad localizada irresecable que se trataron con quimioterapia y radioterapia tuvieron una tasa de SSF a 5 años casi del 75 % y una tasa de control local del 87 %.[57] Se combinaron 2 estudios del COG sobre el rabdomiosarcoma de riesgo intermedio (D9803 y ARST0531 (NCT00354835)) para evaluar el beneficio de la escisión primaria diferida. En el estudio D9803, el control local con radioterapia después de una escisión parcial o completa se realizó en la semana 12. En el estudio ARST0531, se administró por adelantado radioterapia en la semana 4. Los pacientes con rabdomiosarcoma de vejiga o próstata sometidos a una escisión primaria diferida no presentaron diferencias en la supervivencia, mientras que los pacientes con rabdomiosarcoma de extremidades o rabdomiosarcoma en sitios diferentes a la vejiga, próstata o extremidades tuvieron una SG mejor con la escisión primaria diferida. La estrategia con escisión primaria diferida y reducción en las dosis de radiación resultó en una SG superior cuando el rabdomiosarcoma se presentó en dichos sitios.[58,59]

Subtipo histopatológico

El subtipo alveolar del rabdomiosarcoma infantil es más prevalente entre los pacientes con características clínicas menos favorables (por ejemplo, pacientes menores de 1 año o mayores de 10 años, tumores primarios de tronco y extremidades y enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico). Por lo habitual se relaciona con un desenlace más precario que en pacientes similares con rabdomiosarcoma embrionario.

En los estudios IRS-I e IRS-II el subtipo alveolar se relacionó con un resultado menos favorable, incluso en los pacientes cuyo tumor primario se resecó por completo (grupo I).[60]
Cuando se analizó un grupo de 1285 pacientes con rabdomiosarcoma de los estudios IRS-III e IRS-IV, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia a 5 años por subtipo histopatológico (82 % para el rabdomiosarcoma embrionario vs. 65 % para el rabdomiosarcoma alveolar).[61]
En el estudio IRS-III, el desenlace de los pacientes con tumores de subtipo alveolar del grupo I fue similar al de otros pacientes con tumores del grupo I, aunque los pacientes con tumores alveolares recibieron tratamiento más intensivo.[6]
Los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar con compromiso ganglionar regional tienen desenlaces significativamente más precarios que los pacientes sin compromiso ganglionar regional (tasas de SSF a 5 años, 43 vs. 73 %).[62]
Las tasas de control local después de la radioterapia son similares entre los pacientes con tumores alveolares y embrionarios. Sin embargo, los pacientes con tumores que miden 5 cm o más presentan una tasa significativamente más alta de fracaso local.[63]

Se observó anaplasia en el 13 % de los casos de rabdomiosarcoma embrionario; algunos estudios indican que la anaplasia afectó de modo adverso el desenlace clínico en pacientes con enfermedad de riesgo intermedio. Sin embargo, no se observó que la anaplasia fuera una variable pronóstica independiente.[64,65]

Estado de la fusión génica PAX3::FOXO1 o PAX7::FOXO1

Cerca del 80 % de los casos de rabdomiosarcoma con características morfológicas que lo definen como rabdomiosarcoma alveolar expresan una fusión de FOXO1. Las fusiones del gen FOXO1 solo se presentan en los tumores con tipo histológico alveolar.[66] En varios estudios retrospectivos se encontró que el estado de fusión es un factor pronóstico independiente. Los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar negativo para translocaciones tienen tumores con perfiles genéticos y moleculares y desenlaces similares a los de los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario; además, evolucionan mejor que los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar positivo para una fusión.[67,68] Los estudios retrospectivos tempranos se basaron en muestreos por conveniencia de tejido tumoral disponible.[67,68] En un estudio prospectivo posterior del Soft Tissue Sarcoma Committee del COG en el que se examinó 434 casos de rabdomiosarcoma de riesgo intermedio que recibieron tratamiento en un protocolo intermedio único (D9803) se confirmaron estas observaciones.[69] En un análisis de 38 pacientes inscritos en el estudio D9802 (NCT00003955) de riesgo bajo del COG se determinó que los pacientes de riesgo bajo positivos para fusiones deben recibir el tratamiento que se usa en los pacientes de riesgo intermedio.[70]

Es posible que el compañero de fusión específico tenga un efecto pronóstico. En un estudio del COG, los pacientes positivos para fusiones y con tumores positivos para PAX3 del grupo III en estadio 2 o 3 tuvieron una tasa inferior de SSC (54 %) que los pacientes con tumores positivos para PAX7 (65 %). Ambos grupos positivos para fusiones evolucionaron de forma más precaria que el grupo de pacientes con rabdomiosarcoma embrionario (tasa de SSC, 77 % P < 0,001). Los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar y fusiones de PAX3 tuvieron una tasa de SG inferior (64 %) a la de los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar y fusiones de PAX7 (87 %), los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar negativos para fusiones (89 %) y los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario (82 %, P = 0,006).[69] Se observaron resultados comparables en el estudio del Reino Unido; los pacientes con tumores positivos para PAX7 y los pacientes con tumores negativos para fusiones exhibieron desenlaces similares.[71]

En un análisis retrospectivo, en el que se usó datos de 6 estudios consecutivos del COG de 1727 pacientes con rabdomiosarcoma, se perfeccionó la estratificación del riesgo para el rabdomiosarcoma infantil. En el estudio se informó que, después del estado metastásico, el estado de FOXO1 fue el factor pronóstico más importante y que mejoró la estratificación del riesgo de los pacientes con rabdomiosarcoma localizado.[68]

El COG realizó un análisis retrospectivo de 269 pacientes con rabdomiosarcoma positivo para una fusión de FOXO1 confirmada que estaban inscritos en 3 ensayos clínicos finalizados de rabdomiosarcoma localizado.[72] La tasa de SSC estimada a 4 años fue del 53 % (IC 95 %, 47–59 %), y la tasa de SG fue del 69 % (IC 95 %, 63–74 %). En el análisis multivariante se identificó la edad más avanzada (≥10 años) y el mayor tamaño del tumor (>5 cm) como factores pronósticos independientes adversos para la SSC en esta población. Los pacientes que tenían ambas características adversas experimentaron desenlaces sustancialmente inferiores.

En un estudio del EpSSG se evaluó la función de los factores clínicos y el estado de la fusión de FOXO1 en pacientes con rabdomiosarcoma no metastásico, para lo que se usaron datos del estudio RMS2005 del EpSSG. En el análisis multivariante de 1661 pacientes evaluables se conservaron 5 variables pronósticas: la edad en el momento del diagnóstico, el tamaño del tumor, la ubicación del tumor primario, el grupo IRS y el estado de FOXO1. Se creó un nomograma y se estratificó a los pacientes en 4 grupos de riesgo. Las tasas de SSC a 5 años fueron del 94,1 % en los pacientes del grupo de riesgo bajo, del 78,4 % en los pacientes del grupo de riesgo intermedio, del 65,2 % en los pacientes del grupo de riesgo alto y del 52,1 % en los pacientes del grupo de riesgo muy alto.[73]

En estos estudios se demostró que el estado de fusión fue un mejor factor pronóstico de desenlace que el tipo histológico. Se alcanzaron conclusiones similares en un estudio retrospectivo de 3 ensayos consecutivos realizados en el Reino Unido. El estado de fusión se incorporó en la estratificación del riesgo de pacientes en el estudio actual del COG ARST1431 (NCT02567435) para pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, en los ensayosposteriores del COG y en el nuevo ensayo internacional del EpSSG. [73] Los autores resaltaron el valor probable del tratamiento de pacientes negativos para fusiones, cuyos tumores son de tipo histológico alveolar, con una terapia para tumores de tipo histológico embrionario, indicada para cada estadio.[74][Nivel de evidencia C1]

Metástasis en el momento del diagnóstico

Los niños con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico tienen el pronóstico más precario.

La importancia pronóstica de la enfermedad metastásica se ve modificada por los siguientes aspectos:

Características histológicas del tumor (el rabdomiosarcoma embrionario es más favorable que el alveolar). Los pacientes con enfermedad de tipo histológico alveolar localizado y compromiso ganglionar regional tienen un pronóstico similar al de los pacientes con enfermedad metastásica en sitio único, siempre que la enfermedad regional se trate con radioterapia.[62]
Edad en el momento del diagnóstico (<10 años en niños con rabdomiosarcoma embrionario).
Sitio de la enfermedad primaria. Los pacientes con tumores primarios genitourinarios metastásicos (fuera de la vejiga y la próstata) presentan un desenlace más favorable que los pacientes con enfermedad metastásica de otros sitios primarios.[75]
Número de sitios metastásicos.[76-79]

El COG llevó a cabo un análisis retrospectivo de 179 pacientes con diagnóstico de rabdomiosarcoma metastásico en la médula ósea. Estos pacientes se inscribieron en 1 de 4 ensayos clínicos de rabdomiosarcoma del COG (D9802, D9803, ARST0431 y ARST08P1) entre 1997 y 2013.[80] La mediana de edad de los pacientes fue de 14,8 años; el 58 % eran hombres. El tipo histológico alveolar fue predominante (76 %), el sitio primario más común fue una extremidad (32 %), y la mayoría de los pacientes tenía enfermedad metastásica en otros sitios (87 %). La tasa de SSC a 3 años fue del 9,4 %, y la tasa de SSC a 5 años fue del 8,2 %. La tasa de SG a 3 años fue del 26,1 %, y la tasa de SG a 5 años fue del 12,6 %.

El COG llevó a cabo una revisión retrospectiva de los pacientes inscritos en protocolos de rabdomiosarcoma de riesgo alto. El estado de fusión de FOXO1 se correlacionó con las características clínicas en el momento del diagnóstico, como la edad, el estadio, el tipo histológico y el grado de diseminación metastásica (estado de Oberlin). Entre los pacientes con enfermedad metastásica, el estado de la fusión PAX::FOXO1 no fue un factor pronóstico independiente del desenlace.[81][Nivel de evidencia B1]

Compromiso ganglionar en el momento del diagnóstico

Se observa compromiso ganglionar en el momento del diagnóstico en el 23 % de los pacientes con rabdomiosarcoma y esto se relaciona con un pronóstico inferior.[61,82] La evaluación clínica o por imágenes se realiza antes del tratamiento y de manera preoperatoria. Estos hallazgos se incorporan en la estadificación y agrupamiento iniciales de un paciente con rabdomiosarcoma. La estadificación TNM actualizada define el compromiso ganglionar clínico cuando es superior a 1 cm.[83]

La evaluación patológica de la enfermedad ganglionar se determina mediante biopsia y se incorpora en la clasificación del grupo clínico quirúrgico o patológico. La biopsia con aguja gruesa o biopsia abierta para los ganglios linfáticos agrandados es apropiada para confirmar la presencia de la enfermedad. Cerca del 25 % de los ganglios agrandados serán negativos desde el punto de vista patológico. Se realiza un muestreo quirúrgico de los ganglios sospechosos, para el que se prefiere una biopsia abierta en lugar de una aspiración con aguja, aunque la aspiración con aguja es apropiada en algunos casos. La evaluación patológica de ganglios sin compromiso clínico es específica del sitio. En los estudios del COG, se exige en los sitios de las extremidades y en los varones mayores de 10 años con tumores primarios paratesticulares.[84] En los ensayos clínicos que en la actualidad se llevan a cabo en Europa y América del Norte, se hace la evaluación patológica ganglionar a los pacientes con enfermedad positiva para fusiones debido a los desenlaces más precarios.

Los datos sobre la frecuencia del compromiso ganglionar en varios sitios son útiles para la toma de decisiones clínicas. Por ejemplo, hasta el 40 % de los pacientes con rabdomiosarcoma en sitios genitourinarios tienen compromiso ganglionar, mientras que los pacientes con la enfermedad en ciertos sitios de la cabeza y el cuello tienen una probabilidad mucho menor (<10 %). Los pacientes con enfermedad en sitios pélvicos que no son genitourinarios (por ejemplo, ano o perineo) presentan una frecuencia intermedia de compromiso ganglionar.[85]

En las extremidades y sitios determinados del tronco, la evaluación del ganglio linfático centinela es más exacta para el diagnóstico que el muestreo aleatorio de ganglios linfáticos regionales. Cuando no hay compromiso clínico ganglionar en las extremidades o el tronco, la biopsia de ganglio linfático centinela es la forma preferida del COG para el muestreo de ganglios linfáticos. Los cirujanos especializados proporcionan las consideraciones técnicas. Es apropiado el uso de una biopsia con aguja o una biopsia abierta para los ganglios linfáticos agrandados.[86-89] La extirpación ganglionar no mejora el desenlace, por lo tanto, es útil para la estadificación, pero no para el tratamiento.

El EpSSG llevó a cabo un análisis retrospectivo de 109 pacientes con rabdomiosarcoma y tumores primarios de extremidades de parte distal de codo o rodilla que se trataron en el ensayo del EpSSG RMS-2005 (NCT00379457) (2005–2016).[90] Entre los 109 pacientes, 37 (34 %) presentaron metástasis ganglionares en el momento del diagnóstico. Entre los 37 pacientes, 19 (51 %) presentaron metástasis en tránsito (MET), en especial en aquellos con rabdomiosarcoma de extremidades inferiores. Las tasas de SSC a 5 años fueron del 88,9 % en los pacientes con MET, del 21,4 % en los pacientes con compromiso ganglionar proximal y del 20 % en los pacientes con compromiso ganglionar proximal y MET (P = 0,01). Las tasas de SG a 5 años fueron del 100 % para los pacientes con MET, del 25,2 % para los pacientes con compromiso ganglionar proximal y del 15 % para los pacientes con compromiso ganglionar proximal y MET (P = 0,003). Los autores concluyeron que los ganglios poplíteos y epitrocleares deben considerarse como compromiso de ganglios regionales (distales) en lugar de MET, y recomiendan la biopsia en estos ganglios, en especial para el rabdomiosarcoma de parte distal de las extremidades inferiores.

El EpSSG notificó sobre un análisis retrospectivo de 1294 niños con rabdomiosarcoma embrionario inscritos en el protocolo RMS-2005.[91] De estos pacientes, 143 presentaron compromiso ganglionar (N1). Los pacientes con enfermedad N1 tenían más edad y presentaban tumores de tamaño, invasividad, sitio y resecabilidad desfavorables. A diferencia del rabdomiosarcoma alveolar, el compromiso ganglionar fue más frecuente en áreas de la cabeza y el cuello e infrecuente en sitios de las extremidades. La tasa de SSC a 5 años fue del 75,5 %, y la tasa de SG fue del 86,3 % en los pacientes con enfermedad N0. La tasa de SSC a 5 años fue del 65,2 %, y la tasa de SG fue del 70,7 % en los pacientes con enfermedad N1. El compromiso ganglionar y el resultado de la cirugía en el momento del diagnóstico (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group) fueron factores de pronóstico independiente en el análisis multivariante. El equipo de investigación concluyó que el compromiso ganglionar regional es un factor de pronóstico independiente en los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario, por lo tanto, es apropiado incluir esta población en la categoría de riesgo alto.

Características biológicas

Para obtener más información, consultar la sección Características moleculares del rabdomiosarcoma.

Respuesta al tratamiento

En los pacientes con rabdomiosarcoma, es poco probable que la respuesta a la quimioterapia de inducción o la mejor respuesta tumoral durante el tratamiento, evaluada mediante imágenes anatómicas, se correlacione con la probabilidad de supervivencia. Este hallazgo se fundamentó en los estudios del IRSG, el COG y el International Society of Pediatric Oncology (SIOP) en los que no se encontró relación.[92,93]; [94][Nivel de evidencia C2]; [95][Nivel de evidencia C1] Sin embargo, en un estudio italiano, se encontró que la respuesta del paciente se correlacionó con la probabilidad de supervivencia.[53][Nivel de evidencia C1] En pacientes con rabdomiosarcoma embrionario con metástasis solo en los pulmones, el CWS evaluó la relación entre la respuesta completa de las metástasis pulmonares durante las semanas 7 a 10 después de la quimioterapia y el resultado en 53 pacientes.[96][Nivel de evidencia C1] La tasa de supervivencia a 5 años fue del 68 % en los 26 pacientes que lograron una respuesta completa entre las semanas 7 a 10 versus el 36 % en los 27 pacientes que lograron respuestas completas en momentos posteriores (P = 0,004).

En otros estudios en los que se investigó la respuesta a la terapia de inducción, se observó un beneficio en la respuesta. Estos datos tienen ciertas limitaciones porque el tratamiento por lo general se adapta según la respuesta y, por lo tanto, la situación no es tan clara como indican los datos del COG.[97-102]

Es posible que la respuesta, según se juzga mediante estudios de imágenes funcionales secuenciales con tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG), sea un indicador temprano del desenlace [103] y varios grupos cooperativos pediátricos están investigando este indicador. En un análisis retrospectivo de 107 pacientes de una sola institución, se examinaron las TEP realizadas al inicio, después de la quimioterapia de inducción y después de la terapia local.[103] El valor estandarizado de absorción medido al inicio predijo la SSP y la SG, pero no el control local. Un resultado negativo en la imagen después de la quimioterapia de inducción se correlacionó con una SSP significativamente mejor desde el punto de vista estadístico. Un resultado positivo en la imagen después de la terapia local predijo una SSP, una SG y un control local más precarios. El COG evaluó la relación entre la respuesta metabólica completa, evaluada mediante imágenes TEP con 18F-FDG, y la SSC en pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio o alto.[104][Nivel de evidencia B4] Los valores máximos de captación estándar (SUVmáx) en el momento de la inscripción al estudio no se correlacionaron con la SSC en los pacientes de riesgo intermedio (P = 0,32) o riesgo alto (P = 0,86). En comparación con los pacientes que no alcanzaron una respuesta metabólica completa, la SSC no fue superior en los pacientes de riesgo intermedio que alcanzaron una respuesta metabólica completa en la semana 4 (P = 0,66) o la semana 15 (P = 0,46) ni en los pacientes de riesgo alto que alcanzaron una respuesta metabólica completa en la semana 6 (P = 0,75) o la semana 19 (P = 0,28). El cambio en los SUVmáx en la semana 4 (P = 0,21) o 15 (P = 0,91) para los pacientes de riesgo intermedio y en la semana 6 (P = 0,75) o 19 (P = 0,61) para los pacientes de riesgo alto no se correlacionó con la SSC.

Se demostró que las TEP son útiles para comprender las modalidades de diseminación, en especial, en pacientes con enfermedad en las extremidades.[105][Nivel de evidencia C2]

DNA (ctDNA) y RNA tumoral circulante

En un estudio retrospectivo de 99 niños con rabdomiosarcoma, se analizó un panel de 11 genes en muestras de sangre periférica y médula ósea mediante reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción en el momento del diagnóstico inicial.[106] La tasa de SSC a 5 años fue del 35,5 % (IC 95 %, 17,5–53,5 %) en los 33 pacientes positivos para RNA, en comparación con el 88,0 % (IC 95 %, 78,9–97,2 %) en los 66 pacientes negativos para RNA (P < 0,0001). El poder predictivo del ensayo se mantuvo en un análisis multivariante que incluyó las características clínicas usuales que se correlacionan con el pronóstico, como la presencia de enfermedad metastásica. Los investigadores también estudiaron el potencial diagnóstico del ctDNA en 57 pacientes que participaron en el estudio RMS-2005 (NCT00379457) del EpSSG. El ctDNA se detectó mediante secuenciación del genoma completo (WGS) superficial y secuenciación con bisulfito de representación reducida extracelular (cfRRBS). De las 25 muestras analizadas, 21 se clasificaron correctamente como con características histológicas embrionarias mediante cfRRBS. La presencia de RASSF1A metilado se correlacionó con un pronóstico precario.[107]

El COG analizó el ctDNA de 124 pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio y diagnóstico reciente del biorrepositorio del COG, que incluía 75 pacientes con rabdomiosarcoma negativo para fusiones y 49 pacientes con rabdomiosarcoma positivo para fusiones.[108] Se utilizó WGS de paso ultrabajo para detectar alteraciones en el número de copias; también se usó Rhabdo-Seq, un nuevo ensayo de secuenciación personalizado, con el fin de detectar reordenamientos y variantes de un solo nucleótido (SNV).

Los autores notificaron que la WGS de paso ultrabajo era un método que podía detectar ctDNA en todos los pacientes con rabdomiosarcoma negativo para fusiones. Se detectó ctDNA en 13 de 75 muestras de suero (17 %).
Sin embargo, el uso de Rhabdo-Seq en muestras de rabdomiosarcoma negativo para fusiones también identificó SNV, como la variante L122R en el gen MYOD1. Esta variante se relacionó anteriormente con un pronóstico precario.
La identificación de translocaciones patognomónicas entre PAX3 o PAX7 y FOXO1 mediante Rhabdo-Seq fue el mejor método para medir el ctDNA en tumores de rabdomiosarcoma positivo para fusiones. Se detectó ctDNA en 27 de 49 casos (55 %).
Los pacientes con rabdomiosarcoma negativo para fusiones con ctDNA detectable en el momento del diagnóstico tuvieron resultados significativamente más precarios que los pacientes sin ctDNA detectable (tasas de SSC, 33,3 vs. 68,9 %; P = 0,0028; tasas de SG, 33,3 vs. 83,2 %; P < 0,0001).
Los pacientes con rabdomiosarcoma positivo para fusiones con ctDNA detectable en el momento del diagnóstico tuvieron desenlaces significativamente más precarios que los de los pacientes sin ctDNA detectable (tasas de SSC, 37 vs. 70 %; P = 0,045; tasas de SG, 39,2 vs. 75 %; P = 0,023).
En un análisis multivariante, el ctDNA se relacionó de manera independiente con el pronóstico precario en pacientes con rabdomiosarcoma negativo para fusiones, pero no en la cohorte más pequeña de pacientes con rabdomiosarcoma positivo para fusiones.

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Clasificación celular del rabdomiosarcoma infantil

Subtipos histológicos

En la 5.ª edición de la Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se reconocen las siguientes 4 categorías de rabdomiosarcoma:[1]

Rabdomiosarcoma embrionario

El subtipo embrionario, que incluye las variantes clásica, densa y botrioide, es el que se observa con mayor frecuencia en los niños; y representa del 70 % al 75 % de los rabdomiosarcomas infantiles.[1,2] Por lo general, los tumores de tipo histológico embrionario surgen en la región de la cabeza y el cuello, o en el aparato genitourinario, aunque es posible que se presenten en cualquier sitio primario.

Se ha observado anaplasia en el 13 % de los casos de rabdomiosarcoma embrionario; algunos estudios indican que la anaplasia afectó de modo adverso el desenlace clínico en pacientes con enfermedad de riesgo intermedio. Sin embargo, no se ha demostrado que la anaplasia sea una variable pronóstica independiente.[3,4]

Los tumores botrioides representan cerca del 10 % de todos los casos de rabdomiosarcomas; son tumores embrionarios que surgen debajo de la mucosa en los orificios corporales como la vagina, la vejiga, la nasofaringe y el sistema hepatobiliar. En las ediciones 4.ª y 5.ª de la Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone de la OMS y en la clasificación del Children's Oncology Group (COG), se eliminó el rabdomiosarcoma botrioide como entidad separada, ahora estos casos se clasifican como rabdomiosarcoma embrionario clásico.[1,5]

En un estudio del COG de 2192 niños con rabdomiosarcoma embrionario (incluso variantes botrioides y de células fusiformes) e inscritos en ensayos clínicos se observó una mejora de las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) en pacientes con tumores botrioides (80 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 74–84 %) en comparación con los pacientes de rabdomiosarcoma embrionario clásico (73 %; IC 95 %, 71–75%).[6] Sin embargo, después de un ajuste por sitio primario, resección y estado metastásico, no hubo diferencia en la SSC por subtipo histológico. En este informe del COG, los tumores botrioides se presentaron en el 14 % de los pacientes de riesgo intermedio y el 15 % de los pacientes de riesgo bajo. El tipo histológico botrioide conservó su importancia pronóstica solo en una proporción pequeña de pacientes con tumores de riesgo bajo en la cabeza y el cuello, que se sabe que tienen resultados excelentes. Por estos motivos, el COG concluyó que la adición de esta clasificación histológica de rabdomiosarcoma tiene poca utilidad clínica y avaló las recomendaciones de la OMS para eliminar este subtipo de la clasificación patológica del COG vigente.

En un estudio, se analizó el espectro clínico y de las variantes de 24 tumores de rabdomiosarcomas pediátricos negativos para fusiones que presentaban grados altos de diferenciación miogénica. El análisis reveló que la mayoría de los tumores surgieron en la cabeza y el cuello o en la región genitourinaria. La tasa de supervivencia general fue del 100 % para estos pacientes (mediana de seguimiento, 4,6 años).[7]

Rabdomiosarcoma alveolar

Cuando solo se considera el estudio histológico para determinar el subtipo, alrededor del 20 % al 25 % de los niños con rabdomiosarcoma tienen el subtipo alveolar.[1] Este subtipo se observa con mayor frecuencia en adolescentes y pacientes con sitios primarios que comprometen las extremidades, el tronco y la región perineal o perianal.[2] De los pacientes con tumores con características histológicas alveolares, el 80 % presentan 1 de 2 fusiones génicas: PAX3 en el cromosoma 2, o PAX7 en el cromosoma 1, con FOXO1 en el cromosoma 13.[8-10] Los pacientes sin una fusión tienen desenlaces similares a los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario.[11-13]

En el ensayo vigente para pacientes de riesgo intermedio del Soft Tissue Sarcoma Committee del COG (ARST1431 [NCT02567435]) y en todos los ensayos futuros se utilizará el estado de fusión, en lugar del tipo histológico, para determinar la elegibilidad. Los pacientes con el subtipo alveolar negativo para una fusión se someterán a los mismos tratamientos que los pacientes con el tipo histológico embrionario.

Rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante

En la 4.ª edición de la Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone de la OMS, se agregó el rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante como un subtipo separado de rabdomiosarcoma.[5] En la 5.ª edición de la Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone de la OMS, se sigue identificando como un subtipo separado.[1] Las variantes de células fusiformes del rabdomiosarcoma embrionario se observan con mayor frecuencia en el sitio paratesticular.[6,14]

En un estudio del COG de 2192 niños con rabdomiosarcoma embrionario (incluso variantes botrioides y de células fusiformes) e inscritos en ensayos clínicos, se observó una mejora de las tasas de SSC en pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes (83 %; IC 95 %, 77–87 %) en comparación con los pacientes de rabdomiosarcoma embrionario clásico (73 %; IC 95 %, 71–75 %).[6] Los pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes con tumores primarios parameníngeos (n = 18) fueron la excepción de pronóstico general favorable para este subtipo; tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 28 % (en comparación con >70 % para el rabdomiosarcoma embrionario parameníngeo sin células fusiformes).

En la clasificación de la OMS, el rabdomiosarcoma esclerosante se considera una variante del rabdomiosarcoma de células fusiformes, ya que en las descripciones se registran aumento de los grados de hialinización y formación de matrices en los tumores de células fusiformes. Existen al menos 2 subtipos moleculares distintivos de rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosantes en niños.

Un subtipo afecta a los pacientes en su primer año de vida, con una mediana de edad en el momento de la presentación de 3 meses. Los tumores suelen surgir en el tronco y tienen una morfología similar al fibrosarcoma infantil. Esta variante se caracteriza por fusiones que comprometen al gen VGLL2 con los genes CITED2 o NCOA2. En una serie de 6 pacientes con información de seguimiento a largo plazo, 2 de ellos presentaron una recidiva local, pero todos estaban vivos al cabo de una mediana de 7 años.[15,16] Para obtener más información sobre los tipos histológicos de células fusiformes o esclerosantes, consultar la sección Características moleculares del rabdomiosarcoma.
Otro subtipo se caracteriza por variantes de MYOD1 (p.L122R), y alrededor de un tercio de este subgrupo tiene variantes coexistentes de PIK3CA.[17] Estos tumores se presentan en niños, adolescentes y adultos. Con frecuencia, surgen en la región de la cabeza y el cuello y se caracterizan por una evolución clínica más maligna. En una serie, 10 de 12 pacientes pediátricos con datos sobre el seguimiento murieron por la enfermedad.[17]

Rabdomiosarcoma pleomórfico

El rabdomiosarcoma pleomórfico se presenta en adultos en la quinta y sexta décadas de vida, los sitios de compromiso más frecuentes son las extremidades y se vincula con un pronóstico precario. Esta variante histológica es muy infrecuente y no se ha caracterizado bien en la población pediátrica.[18,19] En los niños, los tumores con pleomorfismo extenso se consideran rabdomiosarcoma embrionario anaplásico.[1]

El aprendizaje automático de las características histopatológicas del rabdomiosarcoma permite crear modelos de predicción para identificar los subtipos histológicos del rabdomiosarcoma.[20,21] Se recopilaron imágenes digitales con hematoxilina y eosina de una cohorte de 321 pacientes con rabdomiosarcoma inscritos en ensayos del COG entre 1998 y 2017. Estas imágenes se introdujeron en redes neuronales convolucionales (RNC) de aprendizaje profundo para aprender características relacionadas con las variantes iniciadoras y los desenlaces de los pacientes.[22]

Las RNC entrenadas clasificaron de manera precisa el rabdomiosarcoma alveolar (subtipo relacionado con PAX3 o PAX7 fusionado con FOXO1) con una curva de rendimiento diagnóstico (ROC) de 0,85.
Los modelos de RNC identificaron tumores con variantes de la vía RAS con un ROC de 0,67. Estos modelos también identificaron variantes de MYOD1 o TP53 de riesgo alto con un ROC de 0,97 y 0,63, respectivamente.
Los modelos de RNC fueron superiores al predecir la SSC y SG, en comparación con los modelos de estratificación del riesgo molecular–clínico actuales.

Características moleculares del rabdomiosarcoma

Características genómicas del rabdomiosarcoma

Las 4 categorías histológicas reconocidas en la 5a edición de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de tumores de tejidos blandos y hueso exhiben alteraciones genómicas específicas que se resumen a continuación.[1,2,23]

Rabdomiosarcoma embrionario: se caracteriza por la pérdida de heterocigosis en 11p15 y por la elevada frecuencia de variantes de genes de la vía RAS. Para los fines de esta sección, se considera que los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario no presentan las fusiones génicas PAX3::FOXO1 y PAX7::FOXO1 (es decir, rabdomiosarcoma negativo para fusiones).
Rabdomiosarcoma alveolar: se caracteriza por fusiones génicas de FOXO1 con PAX3 o PAX7 (es decir, rabdomiosarcoma positivo para fusiones de FOXO1). Los casos con rabdomiosarcoma de tipo histológico alveolar sin fusiones génicas de FOXO1 son similares a los casos con rabdomiosarcoma embrionario en cuanto al comportamiento clínico, la distribución de alteraciones génicas y el perfil transcriptómico. Por lo tanto, el análisis que sigue se enfoca solo en el rabdomiosarcoma alveolar con fusiones génicas de FOXO1.[12,13,24-26]
Rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante: se caracteriza por variantes de MYOD1 en pacientes mayores, y por reordenamientos génicos en VGLL2 y NCOA2 en niños pequeños.
Rabdomiosarcoma pleomórfico: se caracteriza por cariotipos complejos con cambios numéricos y cambios estructurales no equilibrados que son indistinguibles de los cariotipos del sarcoma pleomórfico indiferenciado.

La distribución de las variantes génicas y las amplificaciones génicas (de CDK4 y MYCN) difiere entre los pacientes con un tipo histológico embrionario sin fusiones génicas PAX::FOXO1 (rabdomiosarcoma negativo para fusiones) y los pacientes con fusiones génicas PAX::FOXO1 (rabdomiosarcoma positivo para fusiones). Consultar el Cuadro a continuación y el texto que sigue. Estas cifras de distribución se derivan de una cohorte combinada de pacientes con rabdomiosarcoma del Children's Oncology Group (COG) y del Reino Unido (n = 641).[27]

Cuadro 2. Frecuencia de alteraciones génicas en pacientes con rabdomiosarcoma negativo para fusiones y positivo para fusionesa
Gen	% de casos negativos para fusiones que presentan la alteración génica	% de casos positivos para fusiones que presentan la alteración génica
aAdaptación de Shern et al.[27]
NRAS	17 %	1 %
KRAS	9 %	1 %
HRAS	8 %	2 %
FGFR4	13 %	0 %
NF1	15 %	4 %
BCOR	15 %	6 %
TP53	13 %	4 %
CTNNB1	6 %	0 %
CDK4	0 %	13 %
MYCN	0 %	10 %

A continuación se describe información detallada sobre las alteraciones genómicas que predominan en cada categoría histológica de la OMS.

Rabdomiosarcoma negativo para fusiones (tipo histológico embrionario): los tumores de rabdomiosarcoma embrionario a menudo exhiben pérdida de heterocigosis en 11p15 y ganancias en el cromosoma 8.[9,28-30] Los tumores embrionarios, en comparación con los tumores de rabdomiosarcoma alveolar, tienen mayor tasa de variantes de fondo y también mayor tasa de variantes de un solo nucleótido. Además, el número de variantes somáticas aumenta con la edad en el momento del diagnóstico.[30,31] Los genes con variantes recurrentes más frecuentes son los de la vía RAS (por ejemplo, NRAS, KRAS, HRAS y NF1), que en conjunto se detectan en alrededor de la mitad de los casos.[27] Las variantes de NRAS son las variantes génicas más frecuentes de la vía RAS en niños mayores de 1 año, mientras que las variantes de HRAS predominan durante la lactancia.[27] La presencia de una variante de RAS no tiene importancia pronóstica.
Entre los genes de la vía RAS, las variantes germinales de NF1 y HRAS predisponen al rabdomiosarcoma. En un estudio de 615 niños con rabdomiosarcoma, 347 tenían tumores del tipo histológico embrionario. De este grupo, 9 pacientes tenía variantes germinales de NF1 y 5 pacientes tenía variantes germinales de HRAS, lo que representa un 2,6 % y un 1,4 % de los casos de tipo histológico embrionario, respectivamente.[32]
Otros genes con variantes recurrentes en los tumores de rabdomiosarcoma negativos para fusiones son FGFR4, PIK3CA, CTNNB1, FBXW7 y BCOR, que en conjunto se detectan en menos del 15 % de los casos.[27,30,31]
Variantes de TP53: las variantes del gen TP53 se observan en el 10 % al 15 % de los pacientes con rabdomiosarcoma negativo para fusiones y son menos frecuentes (alrededor de un 4 %) en pacientes con rabdomiosarcoma alveolar.[27] En otros tipos de cáncer infantil (por ejemplo, el tumor de Wilms) las variantes de TP53 se asocian con un tipo histológico anaplásico,[33] igual que para el rabdomiosarcoma embrionario. En un estudio de 146 pacientes de rabdomiosarcoma con variante de TP53 conocida, cerca de dos tercios de los tumores con variantes de TP53 mostraban anaplasia (69 %), pero solo un cuarto de los tumores con anaplasia tenía variantes de TP53.[4]
En una cohorte de rabdomiosarcoma del COG y el Reino Unido, la presencia de variantes de TP53 se vinculó con disminución en la SSC tanto en el análisis estratificado por riesgo como en el análisis que no se estratificó según el riesgo.[27] El pronóstico precario asociado a las variantes de TP53 se ha observado en pacientes con tumores embrionarios y alveolares. A partir de estos resultados, el COG planea clasificar la variante de TP53 como una característica definitoria de riesgo alto en futuros ensayos.[34]
El rabdomiosarcoma es uno de los tipos de cáncer infantil que se asocian con el síndrome de Li-Fraumeni. En un estudio de 614 pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma, 11 pacientes (1,7 %) presentaban variantes germinales de TP53. Las variantes fueron menos comunes en los pacientes con el tipo histológico alveolar (0,6 %) en comparación con los pacientes con tipos histológicos diferentes al alveolar (2,2 %).[32] El rabdomiosarcoma con características morfológicas de anaplasia no alveolar quizás corresponda a un tipo de presentación en niños con el síndrome de Li-Fraumeni y variantes germinales de TP53.[35]
- De 8 niños atendidos de manera consecutiva por rabdomiosarcoma con variantes germinales de TP53, todos exhibían características morfológicas de anaplasia. En otros 7 niños con rabdomiosarcoma anaplásico y estado desconocido de variante germinal de TP53, se encontró que 3 de ellos presentaban variantes germinales de TP53 con un efecto funcional de interés. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de los 11 niños con estado conocido de variante germinal de TP53 fue de 40 meses (intervalo, 19–67 meses).[35]
- En otra serie, 26 de 31 pacientes con variantes germinales de TP53 tenían tumores con tipo histológico embrionario. De los 16 tumores que se enviaron a revisión patológica central, 12 tenían anaplasia focal o difusa. La mediana de edad de los pacientes de este grupo fue de 2,3 años.[36]
Variantes de DICER1 en el rabdomiosarcoma embrionario: se observan variantes de DICER1 en un subgrupo pequeño de pacientes con rabdomiosarcoma embrionario; se presentan con mayor frecuencia en los tumores del aparato genitourinario femenino.[27] De manera más específica, la mayoría de los casos de rabdomiosarcoma embrionario de cuello uterino,[37-39] que son más comunes en adolescentes y adultas jóvenes,[40,41] tienen variantes de DICER1. Por el contrario, las variantes de DICER1 son infrecuentes en pacientes con sitio primario en la vagina, una afección que se presenta sobre todo en niñas menores de 2 o 3 años.[38,40] Las variantes de DICER1 también son comunes en el rabdomiosarcoma embrionario que surge en el cuerpo uterino, pero esta presentación clínica se observa sobre todo en adultas.[38,42] El rabdomiosarcoma de cuello uterino suele mostrar características histológicas de sarcoma botrioide y muchos casos exhiben áreas de diferenciación cartilaginosa, un elemento que también se observa en otros tipos de tumores con variantes de DICER1.[40,41,43] Los casos de rabdomiosarcoma embrionario con variantes de DICER1 exhiben un patrón de metilación del DNA que es diferente al de otros tipos de rabdomiosarcoma embrionario, lo que apoya las características biológicas distintivas de este tipo de cáncer.[39] El diagnóstico de rabdomiosarcoma de cuello uterino es una indicación para realizar pruebas genéticas del síndrome de DICER1.[38,44]
Rabdomiosarcoma positivo para fusiones (tipo histológico alveolar): entre el 70 % y el 80 % de los tumores alveolares se caracterizan por presentar translocaciones entre el gen FOXO1 en el cromosoma 13 y el gen PAX3 en el cromosoma 2 (t(2;13)(q35;q14)) o el gen PAX7 en el cromosoma 1 (t(1;13)(p36;q14)).[8-10] Otras fusiones infrecuentes son PAX3::NCOA1 y PAX3::INO80D.[30] Las translocaciones que afectan al gen PAX3 se encuentran en cerca del 60 % de los casos de rabdomiosarcoma alveolar, mientras que el gen PAX7 está afectado en cerca del 20 % de los casos.[8] Los pacientes que exhiben un tipo histológico alveolar de variante sólida presentan una incidencia más baja de fusiones génicas PAX::FOXO1 que quienes exhiben un tipo histológico alveolar clásico.[45] El tipo histológico alveolar asociado con el gen PAX7, en pacientes con enfermedad metastásica o sin esta, se presenta a una edad más temprana y a veces se asocia con tasas de SSC más prolongadas que las de los pacientes con reordenamientos del gen PAX3.[46-51] Los pacientes que exhiben el tipo histológico alveolar y el gen PAX3 son de más edad y presentan una incidencia más alta de tumor invasivo (T2). En cerca del 20 % de los casos que exhiben un tipo histológico alveolar no se detecta una translocación del gen PAX.[25,45] Estos pacientes exhiben un comportamiento clínico, un perfil de alteraciones génicas y un perfil transcripcional que se corresponde con el de pacientes que tienen rabdomiosarcoma embrionario, por lo que ahora se clasifican juntos dentro del grupo de rabdomiosarcoma negativo para fusiones.[12,13,24-26]
Para el diagnóstico de rabdomiosarcoma alveolar es posible detectar el reordenamiento del gen FOXO1 mediante una prueba de hibridación fluorescente in situ o de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción, ambas con buena sensibilidad y especificidad.[52]
Además de los reordenamientos de FOXO1, los tumores alveolares se caracterizan por una carga mutacional más baja que los tumores negativos para fusiones; exhiben menos genes con mutaciones recurrentes.[30,31] Las alteraciones que se observan con mayor frecuencia en los tumores positivos para fusiones son la amplificación focal de CDK4 (13 %) o MYCN (10 %), y un pequeño grupo de pacientes tienen variantes recurrentes de otros genes (por ejemplo, BCOR, 6 %; NF1, 4 %; TP53, 4 % y PIK3CA, 2 %).[27] Las variantes de TP53 en el rabdomiosarcoma alveolar confieren un riesgo alto de fracaso terapéutico.[27]
Tipo histológico de células fusiformes o esclerosante: en la clasificación de la OMS de los tumores de tejidos blandos y hueso, se propuso el rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante como una entidad separada.[53] La categoría de rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante abarca varias entidades con características moleculares y clínicas diferenciadoras que se describen más adelante.
Rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil: en varios informes se han descrito casos de rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil con fusiones génicas que afectan a VGLL2 y NCOA2 (por ejemplo, VGLL2::CITED2, TEAD1::NCOA2, VGLL2::NCOA2, SRF::NCOA2).[15,54]
- En un estudio se informó que 10 de 11 pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil exhibían genes de fusión recurrentes. La mayoría de estos pacientes presentaron tumores primarios de tronco y ninguno tenía tumores paratesticulares. Se observaron reordenamientos nuevos de VGLL2 en 7 pacientes (63 %), entre ellos, la fusión VGLL2::CITED2 en 4 pacientes, y la fusión VGLL2::NCOA2 en 2 pacientes.[15] Se encontraron diferentes fusiones del gen NCOA2 en 3 pacientes (27 %), incluso TEAD1::NCOA2 en 2 pacientes y SRF::NCOA2 en 1 paciente. En este informe, todos los pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil positivo para fusiones sometidos a seguimiento a largo plazo estaban vivos y en buenas condiciones; ningún paciente presentó metástasis a distancia.[15]
- Si bien la mayoría de los estudios de rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil demuestran desenlaces favorables, se notificó que 4 pacientes presentaron enfermedad metastásica y 2 pacientes murieron. La progresión de la enfermedad se presentó al cabo de una mediana de 3,5 años desde el diagnóstico (intervalo, 1–8 años).[55] Los 4 pacientes presentaron tumores irresecables y se trataron con quimioterapia. Sin embargo, en la mayoría de los casos notificados en la bibliografía médica se logró la extirpación quirúrgica. En el momento de progresión de la enfermedad, un paciente tenía un tumor con variante de TP53, y otro paciente tenía un tumor con deleción homocigota de CDKN2A y CDKN2B.
- En un estudio de 40 pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil (definido como diagnóstico a una edad ≤12 meses) se encontró que casi todos los pacientes mostraba enfermedad localizada (n = 39) y que la mitad de quienes se hicieron pruebas moleculares (13 de 26) presentaba reordenamientos de NCOA2 o VGLL2.[16] Debido a que las pruebas se limitaron a NCOA2 y VGLL2, es posible que un análisis genómico más amplio identificara una proporción más alta de pacientes con fusiones génicas relevantes. La tasa de SSC a 5 años de los 13 pacientes con fusiones de VGLL2 o NCOA2 fue del 90 % (IC 95 %, ±19 %), y la tasa de supervivencia general (SG) fue del 100 % (IC 95 %, ±9 %).
- Se necesitan más estudios para precisar la prevalencia y la importancia pronóstica de los reordenamientos en VGLL2, NCOA2, y en otros genes relevantes en niños de corta edad con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil.
Rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante con variante de MYOD1: en una gran proporción de niños mayores y adultos con rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante, se ha encontrado una variante específica de MYOD1 (p.L122R).[15,56-58] En una cohorte combinada de pacientes con rabdomiosarcoma del COG y el Reino Unido (n = 641), se encontraron variantes de MYOD1 en el 3 % (17 de 515) de todos los casos de rabdomiosarcoma negativo para fusiones, pero en ninguno de los casos positivos para fusiones. La edad de presentación clínica de los pacientes con variantes de MYOD1 fue de 10,8 años.[27] La mayoría de los casos de esta cohorte presentaban características de células fusiformes o esclerosantes, pero también se observaron células empaquetadas de manera densa que imitan la conformación densa del rabdomiosarcoma embrionario. La mayoría de los sitios primarios de los casos de esta cohorte (15 de 17, 88 %) estaban en la cabeza y el cuello o en la región parameníngea. Las variantes activadoras de PIK3CA se observan en cerca de la mitad de los casos que exhiben variantes de MYOD1.[17,27] La presencia de la variante de MYOD1 se asocia con aumento marcado del riesgo de fracaso terapéutico local y a distancia.[15,27,56,57]
Rabdomiosarcoma de células fusiformes intraóseo: el rabdomiosarcoma intraóseo primario es un tipo de presentación muy infrecuente del rabdomiosarcoma. La mayoría de los casos exhiben reordenamientos génicos que afectan TFCP2 y forman fusiones con FUS o EWSR1.[59-63] El rabdomiosarcoma con fusiones génicas FUS::TFCP2 o EWSR1::TFCP2 suele presentarse en adultos jóvenes, aunque se han notificado casos en niños mayores y adolescentes.[59,62,63] La localización del tumor más común es en los huesos craneofaciales, y es frecuente que en el análisis inmunohistoquímico se obtenga positividad para ALK y citoqueratinas. El perfil genómico complejo es otra característica de esta entidad, que en la mayoría de los casos exhibe deleción del gen supresor de tumores CDKN2A.[62] El rabdomiosarcoma de células fusiformes intraóseo con un gen de fusión FUS::TFCP2 o EWSR1::TFCP2 muestra un comportamiento clínico de gran malignidad. En un estudio la mediana de SG fue de solo 8 meses.[62]

En el ensayo del Instituto Nacional del Cáncer y el Children's Oncology Group conocido como NCI-COG Pediatric MATCH se sometieron a secuenciación tumoral los rabdomiosarcomas recidivantes y resistentes al tratamiento de pacientes pediátricos (n = 105) y adultos jóvenes (n = 15). Se observaron alteraciones genómicas aplicables en 53 de 120 tumores (44,2 %), y los pacientes con estas alteraciones fueron aptos para recibir tratamiento en los grupos del estudio MATCH.[64] Las variantes de genes de la vía MAPK (HRAS, KRAS, NRAS, NF1) fueron las más frecuentes y se notificaron en 32 de los 120 tumores (26,7 %). Se detectaron amplificaciones de genes de cinasas dependientes de ciclinas (CDK4, CDK6) en 15 de 120 tumores (12,5 %).

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Información sobre los estadios del rabdomiosarcoma infantil

Evaluación para la estadificación

Antes de realizar una biopsia de una presunta masa tumoral, se deben obtener imágenes de la misma y estudios de laboratorio iniciales. Después de diagnosticar el rabdomiosarcoma y antes de comenzar el tratamiento, se deberá llevar a cabo una evaluación amplia para determinar la extensión de la enfermedad. Esta evaluación suele incluir los siguientes aspectos:

Radiografía del tórax.
Tomografía computarizada del tórax.
El European Paediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group analizó 367 pacientes que participaron en el estudio CCLG-EPSSG-RMS-2005 (NCT00379457).[1][Nivel de evidencia B4] De acuerdo con el diseño del estudio prospectivo, los pacientes con nódulos pulmonares indeterminados identificados en la TC de tórax inicial (definidos como ≤4 nódulos pulmonares que miden <5 mm; o 1 nódulo que mide ≥5 y <10 mm) recibieron el mismo tratamiento que los pacientes sin nódulos pulmonares identificables en la TC de tórax inicial. Las tasas de supervivencia sin complicaciones y supervivencia general fueron las mismas en ambos grupos. Los autores concluyeron que los nódulos pulmonares indeterminados en el momento del diagnóstico (según se definen en este resumen) no afectan el desenlace en pacientes con rabdomiosarcoma localizado.
TC del abdomen y la pelvis (para tumores primarios en las extremidades inferiores o tumores genitourinarios).
Imágenes por resonancia magnética (IRM) de la base del cráneo y el encéfalo (para los tumores parameníngeos primarios) y del sitio primario para otros tumores primarios no parameníngeos, según sea conveniente.
Evaluación de los ganglios linfáticos regionales.
- TC o IRM: se deberán obtener imágenes transversales (TC o IRM) de los ganglios linfáticos regionales.
- Evaluación de los ganglios linfáticos: siempre que sea posible, se deberán realizar biopsias de los ganglios linfáticos claramente agrandados. La biopsia de ganglio linfático centinela es más exacta que el muestreo aleatorio de ganglios linfáticos, y se prefiere en los pacientes con rabdomiosarcoma de extremidad y tronco, en donde los ganglios linfáticos no se identifican en las imágenes ni en el examen físico.[2] En muchos estudios, se demostró que las biopsias de ganglios linfáticos centinelas se pueden llevar a cabo de forma inocua en niños con rabdomiosarcoma, y que los resultados positivos de estas biopsias alteran el plan de tratamiento.[2-7]
  En la actualidad, se exige la evaluación patológica de los ganglios regionales de apariencia normal para todos los participantes de los estudios del Soft Tissue Sarcoma Committee del Children’s Oncology Group (COG-STS) con rabdomiosarcoma primario de extremidad y tronco. En niños de 10 años o más con rabdomiosarcoma paratesticular, se exige en la actualidad el muestreo de ganglio retroperitoneal (conservación de nervios ipsilateral) para los ganglios linfáticos con apariencia normal, porque a menudo se identifica un tumor microscópico, incluso cuando los ganglios son de tamaño normal.[8] El International Society of Paediatric Oncology Malignant Mesenchymal Tumour Group ha confirmado que se trata de un abordaje necesario.[9] Para obtener más información, consultar la sección Ganglios linfáticos regionales y en tránsito para tumores de las extremidades.
- Tomografía por emisión de positrones: las tomografías por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fluorodesoxiglucosa permiten identificar áreas de posible enfermedad metastásica que no se pueden observar con otras modalidades de imágenes.[10-12]
La eficacia de estas imágenes para identificar ganglios linfáticos comprometidos u otros sitios de enfermedad es importante para la estadificación; las imágenes con TEP se recomiendan en los protocolos de tratamiento actuales del COG-STS.
Aspiraciones bilaterales de médula ósea y biopsias para pacientes seleccionados.
Gammagrafía ósea para pacientes seleccionados.

En un estudio retrospectivo de 1687 niños con rabdomiosarcoma que participaron en los estudios del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG) y del COG de 1991 a 2004, se indica que aquellos con tumores embrionarios no invasivos localizados sin compromiso ganglionar regional y tumores alveolares del grupo I (cerca de un tercio de los pacientes) se pueden someter a un número limitado de procedimientos de estadificación, y se eliminan la evaluación de la médula ósea y las gammagrafías óseas en el momento del diagnóstico.[13]

Evaluación de la extensión de la enfermedad

La evaluación de la extensión del rabdomiosarcoma es compleja. El proceso incluye los siguientes pasos:

Asignación a un estadio clínico: el estadio es un parámetro de evaluación clínica que se determina a partir del sitio primario, el tamaño del tumor (su mayor diámetro), y la presencia o ausencia clínica (pruebas con imágenes) de metástasis en los ganglios linfáticos regionales o metástasis a distancia (criterios TNM).
Asignación a un grupo: el grupo se determina a partir del estado del procedimiento quirúrgico inicial (resección o biopsia) con evaluación patológica del margen tumoral y del compromiso ganglionar antes de comenzar el tratamiento.
Asignación a un grupo de riesgo: se determina a partir del estadio, el grupo y el estado de fusión.

El pronóstico de los niños con rabdomiosarcoma depende sobre todo del sitio del tumor primario, el tamaño tumoral, el grupo quirúrgico patológico, la presencia o ausencia de enfermedad ganglionar y metástasis a distancia, y el estado de fusión. Los grupos de pronóstico favorable se identificaron en estudios previos del IRSG y los planes de tratamiento se diseñaron a partir de la asignación de los pacientes a diferentes protocolos de tratamientos de acuerdo con el pronóstico.

Asignación a un estadio clínico

En los protocolos actuales del COG-STS para el rabdomiosarcoma se usa un sistema de estadificación previo al tratamiento basado en TNM que incorpora el sitio de tumor primario, la presencia o ausencia de invasión tumoral en los tejidos circundantes, el tamaño del tumor, la evaluación clínica (pruebas con imágenes) del estado de los ganglios linfáticos regionales, y la presencia o ausencia de metástasis. Este sistema de estadificación se describe a continuación en el Cuadro 4.[14-16]

Los términos que definen los criterios TNM se describen en el Cuadro 3.

Cuadro 3. Definición de términosa
Término	Definición
LCR = líquido cefalorraquídeo; TC = tomografía computarizada; IRM = imágenes por resonancia magnética
aAdaptación de Crane et al.[16]
Sitio favorable	Órbita; cabeza y cuello (sitios no parameníngeos); aparato genitourinario (sitios no vesicales ni prostáticos).
Sitio desfavorable	Cualquier sitio que no sea favorable.
T1	Tumor confinado en el sitio anatómico de origen.
T2	Extensión o fijación a tejido circundante.
a	Tumor ≤5 cm en su mayor diámetro.
b	Tumor >5 cm en su mayor diámetro.
N0	Sin compromiso clínico de ganglios regionales.
N1	Con compromiso clínico de ganglios regionales definido como >1 cm en el eje corto en TC o IRM.
NX	Estado clínico de ganglios regionales desconocido (en especial, sitios donde no es posible evaluar los ganglios linfáticos).
M0	Sin metástasis a distancia.
M1	Presencia de metástasis a distancia (nota: un resultado positivo en el estudio citológico del líquido pleural, líquido abdominal, o LCR y la presencia de implantes peritoneales o pleurales se consideran indicios de metástasis).

Cuadro 4. Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group: Sistema de estadificación previo al tratamiento
Estadio	Sitios del tumor primario	Tamaño del tumorc	Ganglios linfáticos regionalesd	Metástasis a distanciad
cTamaño del tumor: (a) <5 cm en su mayor diámetro; (b) >5 cm en su mayor diámetro.
dPara obtener información sobre las definiciones de los criterios TNM, consultar el Cuadro 3.
1	Sitios favorables	a o b	N0, N1 o NX	M0
2	Sitios desfavorables	a	N0 o NX	M0
3	Sitios desfavorables	a	N1	M0
3	Sitios desfavorables	b	N0, N1 o NX	M0
4	Cualquier sitio	a o b	N0, N1 o NX	M1

Asignación a un grupo

En los estudios IRS-I, IRS-II, IRS-III e IRS-IV se recomendaban programas de tratamiento de acuerdo con el sistema del grupo quirúrgico patológico. En este sistema, los grupos se definen a partir de la extensión de la enfermedad y por la integridad o extensión de la resección quirúrgica inicial después de la revisión patológica de las piezas tumorales. Las definiciones de estos grupos se indican a continuación en el Cuadro 5.[16-19]

Cuadro 5. Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group: Sistema de grupo quirúrgico patológicoa
Grupo	Incidencia	Definición
LCR = líquido cefalorraquídeo.
aAdaptación de Crane et al.[16]
I	Alrededor del 15 %.	Enfermedad localizada que se extirpa en su totalidad (sin compromiso de ganglios linfáticos regionales).
II	Alrededor del 16 %.	Enfermedad localizada, con resección macroscópica y enfermedad microscópica residual o enfermedad regional, con resección macroscópica y con enfermedad microscópica residual o sin esta. a) Enfermedad localizada, con resección macroscópica tumoral y enfermedad microscópica residual, sin compromiso ganglionar regional. b) Enfermedad regional, con compromiso ganglionar que se extirpa en su totalidad y sin enfermedad microscópica residual (incluso el ganglio más distal tiene márgenes histológicamente limpios). c) Enfermedad regional, con compromiso ganglionar y resección macroscópica, con indicios de enfermedad microscópica residual o compromiso histológico del ganglio regional más distal a la disección.
III	Alrededor del 50 %.	Enfermedad localizada o regional, con solo biopsia o resección incompleta y enfermedad residual macroscópica.
IV	Alrededor del 20 %.	Enfermedad con metástasis a distancia presente al inicio. Aunque no son los únicos indicios, los siguientes se consideran evidencia de enfermedad metastásica: a) resultado positivo en el estudio citológico del LCR, b) resultado positivo en el estudio citológico de los líquidos pleural o abdominal, c) implantes en las superficies pleural o peritoneal. (Nota: El compromiso de ganglios linfáticos regionales y la infiltración a órganos adyacentes no se considera enfermedad metastásica. La presencia de derrame pleural o ascitis, sin un resultado positivo en la evaluación citológica, no se considera un indicio de enfermedad metastásica).

Asignación a un grupo de riesgo

Después de clasificar a los pacientes por estadio y grupo quirúrgico patológico, se asigna un grupo de riesgo teniendo en cuenta el estadio, el grupo y el estado de fusión de FOXO1. El estudio de riesgo bajo planificado por el COG también usará el estado de variante de TP53 y MYOD1 para asignar el grupo de riesgo. Los pacientes se clasifican para fines del protocolo, como de riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo alto de recidiva de la enfermedad.[20-22] La asignación al tratamiento se basa en el grupo de riesgo, como se indica en el Cuadro 6.

Cuadro 6. Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group: Clasificación del grupo de riesgo de rabdomiosarcomaa
Grupo de riesgo	Estado de fusión o perfil molecular	Estadio	Grupo
Riesgo muy bajo	Negativo para fusiones: MYOD1 de tipo natural, TP53 de tipo natural	1	I
Riesgo bajo	Negativo para fusiones: MYOD1 de tipo natural, TP53 de tipo natural	1	II, III (solo orbitario)
Riesgo bajo		2	I, II
Riesgo intermedio	Negativo para fusiones	1	III (no orbitario)
		2, 3	III
		3	I, II
		4	IV (edad <10 años)
	Positivo para fusiones	1, 2, 3	I, II, III
Riesgo alto	Positivo para fusiones	4	IV
Riesgo alto	Negativo para fusiones	4	IV (edad ≥10 años)
aAdaptación de Crane et al.[16]

En los protocolos más recientes del COG se usa el estado de fusión y los hallazgos moleculares, y no el tipo histológico, para definir los grupos de riesgo.

Bibliografía

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del rabdomiosarcoma infantil

Tratamiento multimodal

Todos los niños con rabdomiosarcoma necesitan un tratamiento multimodal que incluya quimioterapia sistémica con cirugía, radioterapia (RT) o ambas modalidades, para lograr el máximo control tumoral local.[1-3] La resección quirúrgica se realiza antes de la quimioterapia si no produce desfiguración, compromiso funcional ni disfunción orgánica. Si esto no es posible, solo se realiza una biopsia inicial.

Los pacientes del grupo I de riesgo bajo (resección completa del tumor, cerca del 15 % de los pacientes) reciben tratamiento con quimioterapia multifarmacológica después de la resección quirúrgica. Los pacientes del grupo II suelen necesitar quimioterapia e irradiación local en el lecho del tumor (cerca del 20 % de los pacientes). La mayoría de los pacientes (alrededor del 50 %) tienen enfermedad del grupo III (residual macroscópica).[4] Después de la quimioterapia inicial, los pacientes del grupo III reciben RT definitiva para el control local del tumor primario. Es posible que algunos pacientes con tumores no resecados al inicio se sometan a una escisión primaria diferida después de la quimioterapia de inducción para extraer el tumor residual antes de comenzar la RT. Esto es apropiado solo si se considera viable la escisión diferida con un desenlace funcional y cosmético aceptable, y si se anticipa una resección macroscópica completa. Si mediante la escisión primaria diferida se obtiene una resección completa o enfermedad residual microscópica, es posible reducir un poco (15–30 %) la RT.[5] Los pacientes con enfermedad del grupo IV (cerca del 15 %) reciben quimioterapia y RT dirigida al tumor primario y sitios de enfermedad metastásica cuando es viable.

La RT se dirige a los ganglios linfáticos sospechosos en el examen clínico (detectados por palpación o imágenes) a menos que estos se sometan a biopsia y no exhiban un rabdomiosarcoma. También se administra RT dirigida a las cuencas ganglionares en donde la biopsia de ganglio linfático centinela identificó enfermedad microscópica.[5]

En las siguientes secciones se describen las opciones de tratamiento para los niños con rabdomiosarcoma:

Las opciones de tratamiento del rabdomiosarcoma que utilizan el Children’s Oncology Group (COG) y los grupos europeos (como lo ejemplifican los ensayos del Soft Tissue Sarcoma Committee del COG [COG-STS], el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group [IRSG], el International Society of Pediatric Oncology Malignant Mesenchymal Tumor [MMT] Group y el European Paediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group [EpSSG] difieren en su filosofía de atención y tratamiento general de la enfermedad según se explica a continuación.[2]

El objetivo principal de los ensayos del COG-STS, después de la extirpación quirúrgica o biopsia iniciales y la quimioterapia de inducción, es usar terapia de control local adicional, sobre todo con RT o resección quirúrgica cuando es apropiado. El criterio de valoración objetivo es la supervivencia sin complicaciones, de manera que se evite la recaída y la terapia de rescate posterior.[3]
En los ensayos del MMT, el objetivo principal es reducir el uso de terapias locales mediante el uso de la quimioterapia de primera línea seguida de quimioterapia de segunda línea si la respuesta es precaria. Se prefiere la resección quirúrgica posterior en lugar de la RT, que solo se utiliza cuando la resección es incompleta, se documentó compromiso ganglionar regional o hay respuesta clínica precaria a la quimioterapia inicial. Este abordaje se diseñó para evitar los procedimientos quirúrgicos mayores y los efectos dañinos a largo plazo de la RT. Algunos pacientes no reciben terapia local intensiva; lo que quizás reduzca el potencial de morbilidad relacionado con dicha terapia.[1-3]
El abordaje del MMT Group condujo a una tasa de supervivencia general (SG) del 71 % en el estudio europeo MMT89, en comparación con una tasa de SG del 84 % en el estudio IRS-IV. De igual modo, las tasas de SSC a 5 años fueron del 57 % en el estudio MMT89, versus el 78 % en el estudio IRS-IV. Las diferencias en los desenlaces fueron más sorprendentes en los pacientes con tumores no parameníngeos de extremidades, cabeza y cuello. La supervivencia sin fracaso terapéutico fue más baja para los pacientes con tumores primarios en la vejiga o la próstata que no recibieron RT como parte de su tratamiento inicial, pero no hubo diferencia en la SG entre las dos estrategias para estos pacientes.[6] La impresión general es que la supervivencia en la mayoría de los subconjuntos de pacientes es superior con el uso de un tratamiento local temprano, como la RT.[1-3]
En el estudio RMS-2005 (NCT00379457) del EpSSG se informó de manera exhaustiva sobre los datos de los desenlaces de 1733 niños y adolescentes con rabdomiosarcoma no metastásico. Estos pacientes participaron en 2 ensayos aleatorizados de fase III para pacientes de riesgo alto, así como en ensayos observacionales para pacientes de riesgo bajo, promedio y muy alto. El 80 % de los niños con rabdomiosarcoma localizado eran sobrevivientes a largo plazo. En este estudio se determinaron estándares de cuidado en los países del EpSSG como los siguientes:[7]
- Régimen de vincristina o dactinomicina de 22 semanas para pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo bajo.
- Reducción de la dosis acumulativa de ifosfamida para pacientes con enfermedad de riesgo estándar.
- Omisión de doxorrubicina y adición de quimioterapia de mantenimiento para pacientes con enfermedad de riesgo alto.

Bibliografía

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Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es raro, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

Médicos de atención primaria.
Cirujanos pediatra.
Cirujanos de trasplante.
Patólogos.
Radioncólogos pediatras.
Oncólogos y hematólogos pediatras.
Oftalmólogos.
Especialistas en rehabilitación.
Enfermeros especializados en oncología pediátrica.
Trabajadores o asistentes sociales.
Profesionales de la vida infantil.
Psicólogos.
Nutricionistas y dietistas.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil

Para mejorar la atención de los pacientes con rabdomiosarcoma se requiere de la participación de un equipo multidisciplinario. Todos los pacientes necesitan de quimioterapia y un control local eficaz del tumor. Debido a que el rabdomiosarcoma puede surgir en múltiples sitios, las decisiones sobre la atención quirúrgica y las opciones radioterapéuticas se deben adaptar a los aspectos específicos de cada sitio y analizar con un equipo multidisciplinario conformado por representantes de esas especialidades y por oncólogos pediatras. En condiciones ideales, este análisis multidisciplinario ocurre en el momento del diagnóstico, ya sea antes o después de la biopsia de diagnóstico y antes de comenzar el tratamiento.

El control local continúa siendo un problema importante en los niños con rabdomiosarcoma. El sitio predominante de fracaso del tratamiento en los pacientes con rabdomiosarcoma localizado inicial ha sido la recidiva local. En el ensayo Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS)-II de pacientes que lograron una remisión completa con quimioterapia y cirugía, casi el 20 % de los pacientes con enfermedad de los grupos I a III presentaron recaída local o regional, y el 30 % de los pacientes con enfermedad del grupo IV presentaron recaída local o regional. Las recaídas locales o regionales representaron entre el 70 % y el 80 % de todas las recaídas en niños con enfermedad de los grupos I a III, y el 46 % de todas las recaídas de pacientes con enfermedad del grupo IV.[1]

La cirugía y la radioterapia (RT) son procedimientos, sobre todo, centrados en el control local del tumor, pero cada tratamiento tiene riesgos y beneficios.

Para obtener más información sobre el tratamiento quirúrgico y radioterapéutico de los sitios primarios más comunes, consultar la sección Cirugía y radioterapia por sitio primario de enfermedad (tratamiento de control local).

Las opciones de tratamiento para el rabdomiosarcoma infantil son las siguientes:

Cirugía (tratamiento de control local)

Al principio se debe considerar la extirpación quirúrgica de todo el tumor solo cuando no produzca deterioros funcionales ni cosméticos.[2] Bajo dicha condición, los autores de un estudio recomendaron la resección macroscópica completa del tumor primario con un margen circundante de tejido normal y biopsia. Para algunos sitios tumorales, es necesario el muestreo de ganglios linfáticos regionales que drenan. En los protocolos del Children's Oncology Group (COG), se exige el muestreo de los ganglios de drenaje regional en los tumores de extremidades y tumores paratesticulares de pacientes mayores de 10 años. Hay algunas excepciones importantes para lograr una resección R0 (márgenes negativos) en tumores orbitarios y genitourinarios.[3,4] Además, el principio de resección amplia y completa del tumor primario es menos aplicable a pacientes con enfermedad metastásica confirmada en el momento de la operación inicial, pero es un abordaje apropiado si se puede lograr de manera sencilla sin pérdida de forma (cosmética) ni funcionamiento.

Los pacientes con tumor residual microscópico después de la cirugía inicial tienen mejor pronóstico si se someten a una segunda operación (nueva escisión primaria) para resecar el lecho del tumor primario antes de comenzar la quimioterapia, que permita la extirpación completa del tumor sin pérdida de forma ni funcionamiento.[5]

No hay evidencia de que la cirugía de citorreducción (es decir, cirugía de la que se espera que queden residuos tumorales macroscópicos) mejore los desenlaces, en comparación con la biopsia sola; por lo tanto, no se recomienda la cirugía de citorreducción para pacientes con rabdomiosarcoma.[6][Nivel de evidencia B4] En lugar de realizar una citorreducción del tumor en el momento de la biopsia inicial, se prefiere retrasar la cirugía definitiva hasta después de la quimioterapia de inducción (escisión primaria diferida). En un estudio retrospectivo de 73 pacientes específicos, la escisión primaria diferida permitió la identificación del tumor viable que permaneció luego de la quimioterapia inicial. De los 73 pacientes, 65 también recibieron RT. Los pacientes con un tumor viable tuvieron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) más cortas que quienes no tenían tumores viables, pero no hubo efecto en la supervivencia general (SG).[7] Tampoco hay evidencia de que la resección quirúrgica de las masas residuales detectadas mediante imágenes en el momento de terminar el tratamiento planificado mejore los resultados.[8] Por ende, es posible vigilar las masas residuales sin intervención terapéutica.

Para los niños con rabdomiosarcoma de riesgo bajo, el control local no disminuyó con dosis reducidas de RT después de la resección quirúrgica.[9] Acto seguido, el Soft Tissue Sarcoma Committee del COG (COG-STS) evaluó la escisión primaria diferida, en los estudios D9602 y D9803.[8] Se realizó una escisión primaria diferida en la semana 12 después de completar la quimioterapia de inducción en el 45 % al 54 % de los pacientes con tumores de rabdomiosarcoma del grupo III cuando fue apropiado (es decir, cuando se anticipó una resección completa sin pérdida de forma ni funcionamiento en sitios específicos, como la vejiga, la próstata, las extremidades, el tronco, el retroperitoneo, el área intratorácica, el perineo o el área perianal). Entre estos pacientes, del 81 % al 84 % fueron aptos para una reducción moderada de la dosis de RT. Cerca del 50 % de estos pacientes tenían una resección R0 (márgenes negativos) y recibieron una dosis reducida de RT de 36 Gy, y el 30 % de los pacientes tuvieron una resección R1 (márgenes con compromiso microscópico) y recibieron una dosis reducida de RT de 41,4 Gy (dosis estándar, 50,4 Gy). El control local y los desenlaces de supervivencia fueron similares a los de los pacientes que recibieron la dosis completa de RT sola en el estudio IRS-IV.[7]

En un análisis retrospectivo, se comparó pacientes con rabdomiosarcoma del grupo clínico III tratados en los protocolos consecutivos del COG, D9803 (escisión primaria diferida recomendada) y ARST0531 (NCT00354835) (escisión primaria diferida no recomendada).[10] Entre 369 pacientes en un análisis de regresión ajustada, el riesgo de muerte (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,71; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,43–1,16) fue similar al de los pacientes que no se sometieron a escisión primaria diferida. En un subconjunto de pacientes con tumores en el tronco y retroperitoneo se observó reducción del riesgo de muerte con la escisión primaria diferida (CRI, 0,44; IC 95 %, 0,20–0,97).

Radioterapia (tratamiento de control local)

La radioterapia (RT) es un método eficaz para lograr el control local del tumor en pacientes con enfermedad residual microscópica o macroscópica después de una biopsia, resección quirúrgica inicial o quimioterapia.

Grupo I: los pacientes a quienes se les extirpa por completo un rabdomiosarcoma embrionario en el momento del diagnóstico antes de iniciar la quimioterapia evolucionan bien sin RT. Sin embargo, debido a que alrededor del 75 % de los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario pertenecen a los grupos II a IV, la RT se usa en la mayoría de los pacientes.[11]
En un estudio de pacientes del grupo I con rabdomiosarcoma alveolar y sarcoma de tejido blando indiferenciado, se encontró que la omisión de la RT condujo a una disminución del control local.[12] En una revisión posterior de pacientes con rabdomiosarcoma alveolar solo, se encontró que la mejora del resultado con RT no alcanzó significación estadística para los pacientes con tumores en estadios 1 y 2. Hubo muy pocos pacientes (n = 4) con tumores grandes (estadio 3, >5 cm) que no recibieron RT, pero sus desenlaces fueron precarios.[13][Nivel de evidencia C2] El COG recomienda el uso de RT para todos los pacientes con enfermedad positiva para la fusión de FOXO1 (antes llamada rabdomiosarcoma alveolar).
Grupo II: en más del 50 % de los pacientes con rabdomiosarcoma del grupo II, la recidiva local se produjo por la falta de cumplimiento de las directrices o la omisión de la RT.[14]
El Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) de Alemania hizo una revisión de los ensayos europeos realizados entre 1981 y 1998, en los que se omitió la RT en algunos pacientes del grupo II. En la revisión, se demostró el beneficio de utilizar RT como componente del control tumoral local para todos los subconjuntos de pacientes del grupo II, definidos por las características histológicas, el tamaño y el sitio del tumor.[15]
Grupo III: el tipo predominante de recaída en los pacientes con enfermedad del grupo III es el fracaso local. Cerca del 35 % de los pacientes con enfermedad del grupo III no logran alcanzar una remisión completa o presentan recaída local. Los pacientes con compromiso tumoral de los ganglios linfáticos regionales en el momento del diagnóstico también tienen un riesgo más alto de fracaso local y a distancia que los pacientes sin compromiso ganglionar.[16]

El CWS llevó a cabo un análisis retrospectivo en 395 niños con rabdomiosarcoma parameníngeo. Los pacientes tenían enfermedad del grupo II (n = 15) y grupo III (n = 380) del IRS. Se hizo una resección diferida en 88 de 395 pacientes (22 %), y también se administró radioterapia a 79 de 88 pacientes (90 %) sometidos a resección. La radioterapia fue el tratamiento local predominante en 355 de 395 pacientes (90 %), que incluyó radioterapia con haz de fotones acelerada hiperfraccionada (HART) (n = 77), radioterapia fraccionada convencional (n = 91) o radioterapia con haz de protones (n = 126), braquiterapia (n = 4) y metales pesados (n = 1). Los detalles del tipo de radioterapia de 56 pacientes no estaban disponibles.[17]

En el subgrupo de pacientes que recibió radioterapia como único tratamiento local (n = 278), los factores significativos de pronóstico favorable fueron la extensión tumoral intracraneal y la remisión completa al final del tratamiento.
En la comparación de los diferentes tipos de radioterapia no se encontraron diferencias significativas en los desenlaces tumorales.

Los investigadores llevaron a cabo un análisis retrospectivo de 1470 pacientes (edad, 21 años o menos) con rabdomiosarcoma localizado. Estos pacientes se inscribieron en los ensayos CWS-96, CWS-2002P y Soft Tissue Sarcoma Registry (SoTiSaR). En este análisis se compararon las indicaciones, dosis y métodos de aplicación de la radioterapia y su repercusión en el pronóstico.[18] Los autores llegaron a las siguientes conclusiones:

La radioterapia se puede omitir en pacientes con rabdomiosarcoma embrionario del grupo I del IRS (rabdomiosarcoma negativo para fusiones).
La radioterapia mejora la SSC y la supervivencia con control local (SCL) en los pacientes con enfermedad de los grupos II y III del IRS.
Los pacientes con tumores en la región de la cabeza y el cuello (orbitarios, parameníngeos y no parameníngeos) y de otros sitios que recibieron radioterapia con haz de protones presentaron SSC y SCL comparables a los pacientes que recibieron radioterapia con haz de fotones. Los pacientes con tumores parameníngeos presentaron mejoras de la SG cuando recibieron radioterapia con haz de protones.
La eficacia de la radioterapia en dosis bajas, de 32 Gy (HART) y de 36 Gy a 41,4 Gy (radioterapia fraccionada convencional) en los grupos de riesgo bajo de pacientes fue comparable a la eficacia de la radioterapia en dosis altas, de 44,8 Gy (HART), y de 50,4 Gy a 55,4 Gy (radioterapia fraccionada convencional) en los grupos de riesgo alto.

Radioterapia de haz externo

Así como en el caso del tratamiento quirúrgico de pacientes con rabdomiosarcoma, las recomendaciones para la RT dependen de los siguientes aspectos:

Sitio del tumor primario.
Subtipo histológico o estado de fusión.
La cantidad de enfermedad residual posquirúrgica (ninguna vs. microscópica vs. macroscópica), si se realizó una cirugía.
Compromiso ganglionar.

Para que el tratamiento de radiación al que se someten los pacientes pediátricos sea óptimo, la participación de radioncólogos, radioterapeutas y enfermeros especializados en el tratamiento de niños es de suma importancia. Es posible que se necesite la intervención de un anestesiólogo para sedar a los pacientes jóvenes. Es esencial disponer de un sistema computarizado de planificación con un programa tridimensional. Son apropiadas las técnicas de administración de radiación directa al tumor que no afectan el tejido normal (por ejemplo, radioterapia conformada, radioterapia de intensidad modulada [RTIM], terapia con arco volumétrico modulado, terapia con haz de protones [radioterapia con partículas cargadas] o braquiterapia).[19-24]

La comparación dosimétrica entre los programas de tratamiento con RT con haz de protones y de RTIM de fotones mostró que los programas de radiación con haz de protones afectan menos tejido normal adyacente al volumen diana que los programas de RTIM, pero no se observó diferencia en el control local al usar RT de fotones. No hay datos para los efectos tardíos.[25,26]

Evidencia (técnicas de administración de radiación):

En un ensayo prospectivo de fase II, se comparó la terapia con haz de protones y la RTIM en el entorno del rabdomiosarcoma infantil.[27]
- La meta de cobertura fue comparable entre ambos programas. Sin embargo, la media de la dosis integral de RTIM fue de 1,8 a 3,5 veces más alta que la terapia de protones, según el sitio. La radiación de protones a veces disminuye la dosis de radiación dirigida a los tejidos circundantes no comprometidos y, en consecuencia, permite una mejor conservación del tejido sano en comparación con la RTIM.
- El seguimiento de los pacientes tratados continúa siendo breve y no se dispone de datos para determinar si la reducción de las dosis al tejido adyacente resultará en una mejora del resultado funcional o si reducirá el riesgo de neoplasias malignas secundarias o de otros efectos tóxicos.
En una revisión retrospectiva de pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, se comparó la RT conformada tridimensional con la RTIM.[28][Nivel de evidencia B4]
- La RTIM mejoró la cobertura diana, pero no se observó una diferencia en la tasa de fracaso local ni en la SSC.
En un estudio de los tipos de fracaso en 11 de 66 niños con rabdomiosarcoma no metastásico que se trataron con RT de protones, se observaron los siguientes resultados:[29]
- Una tasa de control local a 2 años del 88 %.
- Los 11 niños que presentaron recidivas locales fueron del grupo III (enfermedad residual macroscópica) y presentaron recaída en el campo de radiación, lo que indica que la conformación del campo de protones no condujo a fracasos fuera del campo de radiación. La dosis de radiación fue de 41,4 Gy (eficacia biológica relativa [EBR]) para el volumen del tumor antes de la quimioterapia y de 50,4 Gy (EBR) para la enfermedad visible en el momento de la RT.
- Ocho pacientes con recidivas locales tenían tumores que medían más de 5 cm en el momento del diagnóstico. En el protocolo del COG ARST1431 (NCT02567435) se está evaluando la intensificación de la dosis hasta 59,4 Gy para estos pacientes.
- En este estudio no se definió si las recidivas ocurrieron en quienes se irradiaron con volúmenes de 41,4 Gy o 50,4 Gy.
En el estudio del COG ARST0531 (NCT00354835), las tasas de fracaso local fueron similares entre los pacientes tratados con radioterapia de protones y fotones.[30]

La dosis de radiación según el grupo, el tipo histológico y el sitio de la enfermedad en niños con rabdomiosarcoma se describe en el Cuadro 7:

Cuadro 7. Dosis de radioterapia según el grupo de rabdomiosarcoma, el tipo histológico y el sitio de la enfermedad (Children's Oncology Group [COG])
Grupo	Tratamiento
N = ganglio linfático regional.
Grupo I
Negativo para fusiones (embrionario)	No se necesita radioterapia.
Positivo para la fusión de FOXO1	36 Gy dirigidos al sitio comprometido (prequimioterapia).
Grupo II
N0 (enfermedad residual microscópica después de la cirugía)	36 Gy dirigidos al sitio comprometido (prequimioterapia).
N1 (compromiso de ganglio linfático regional resecado)	36 Gy dirigidos al sitio comprometido y 41,4 Gy a los ganglios comprometidos (prequimioterapia).
Grupo III
Tumores orbitarios y no orbitarios	45 Gy para los tumores orbitarios con respuesta completa a la quimioterapia. Para otros sitios y para los tumores orbitarios en remisión parcial, se usa 50,4 Gy con reducción del volumen después de 36 Gy si la respuesta a la quimioterapia es excelente (o la remisión es completa luego de la escisión diferida) y hay tumores no invasivos que hagan presión; sin reducción del volumen para tumores invasivos. 59,4 Gy de refuerzo para mejorar la enfermedad residual a las 9 semanas para tumores que miden >5 cm en el momento del diagnóstico (si se inscribieron en el protocolo del COG ARST1431 [NCT02567435]).
N1 con enfermedad residual macroscópica después de cirugía o quimioterapia	50,4 Gy
Grupo IV
	Igual que para los otros grupos e incluye todos los sitios metastásicos, si es inocuo y posible. Excepción: los pulmones (metástasis pulmonares) se tratan con 12 Gy a 15 Gy según la edad.

En el estudio del COG ARST1431 (NCT02567435), el grupo de riesgo se determina en parte a partir del estado de fusión. La dosis recomendada de RT depende de la cantidad de enfermedad residual, si es que queda después del procedimiento quirúrgico primario inicial, y del estado de fusión. Se recomienda la radioterapia con 36 Gy para los pacientes con rabdomiosarcoma positivo para fusiones, que han tenido una resección completa inicial (grupo 1).

Grupo II. En general, los pacientes con enfermedad residual microscópica (grupo II) reciben 36 Gy de RT si no hay compromiso ganglionar, y 41,4 Gy si hay compromiso ganglionar.[12,31] Los pacientes de riesgo bajo (tipo histológico embrionario y sitios favorables con enfermedad residual microscópica) tratados en un estudio del COG, lograron un control local excelente con 36 Gy, que fue comparable al resultado de los controles históricos que recibieron 41,4 Gy.[9] Para los pacientes del grupo II, se recomienda 36 Gy de RT dirigidos al sitio comprometido prequimioterapia, y 41,4 Gy a los ganglios comprometidos.
Grupo III. Los pacientes del estudio IRS-II con enfermedad residual macroscópica (grupo III) que recibieron de 40 Gy a más de 50 Gy presentaron tasas de recaída locorregional superiores al 30 %, pero las dosis más altas de radiación (>60 Gy) se relacionaron con efectos tóxicos a largo plazo inaceptables.[32,33] Los pacientes del grupo III del grupo de tratamiento estándar del IRS-IV recibieron de 50,4 Gy a 59,4 Gy, y presentaron tasas de supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años del 55 % al 75 % y tasas de control local del 85 % al 88 %.[34]
Subgrupos seleccionados del COG con enfermedad del grupo III recibieron dosis de radiación algo reducidas de 36 Gy después de la resección macroscópica total diferida con márgenes negativos (resección R0), o de 41,4 Gy si tenían compromiso microscópico en los márgenes (resección R1) o compromiso ganglionar. En el estudio COG-D9602, un número escaso de pacientes de riesgo bajo tuvo una probabilidad superior al 85 % de control local con dosis de 36 Gy.[9] De forma similar, en los estudios de riesgo intermedio para pacientes con enfermedad del grupo III, se investigó el paradigma de la resección diferida en pacientes tratables (resección completa anticipada sin pérdida de forma ni funcionamiento en sitios específicos, como la vejiga, la próstata, la extremidad, el tronco, el peritoneo, el área intratorácica, el peritoneo y el área perianal), con una dosis reducida subsecuente de RT (36 Gy para resecciones R0 o 41,4 Gy para resecciones R1). En el estudio se demostró que los pacientes que se trataron con dosis reducidas de RT tuvieron desenlaces equivalentes a los de los pacientes que se trataron con dosis completas de RT de 50,4 Gy.[8,10]
Grupo IV. La radioterapia es apropiada para los sitios con enfermedad metastásica (más adelante, se analiza la técnica, el momento adecuado y el volumen). El European Paediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG) examinó a 102 pacientes con rabdomiosarcoma metastásico (97 analizados). Los pacientes recibieron RT radical (en todos los sitios metastásicos a excepción de aquellos con resección completa), RT parcial o no recibieron RT. La SG fue superior en los pacientes tratados con RT radical que en los tratados con RT parcial (CRI, 0,245 P = 0,039); sin embargo, cabe aclarar que cierto componente en la diferencia en la supervivencia quizás se relacione más con la selección de los pacientes que recibieron la RT radical que con el tipo de RT administrada. La tasa de SG a 3 años fue del 84 % en los pacientes que recibieron RT radical, del 54 % en los pacientes que recibieron RT parcial y del 23 % en los pacientes que no recibieron RT.[35]

En el estudio D9803 de pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, el control local fue del 90 % en 41 pacientes con rabdomiosarcoma alveolar de los grupos I y II, pero fue menor en 280 pacientes con rabdomiosarcoma del grupo III, embrionario (80 %) y alveolar (83 %). El tipo histológico, el estado de los ganglios linfáticos regionales y el sitio primario no se relacionaron con la probabilidad de fracaso local; sin embargo, la tasa de fracaso local de 47 pacientes con tumores retroperitoneales fue del 33 % (es probable que se debiera a tumores que medían ≥5 cm de diámetro) en comparación con el 14 % al 19 % de pacientes con tumores de vejiga, próstata, extremidades y tumores parameníngeos. El tamaño del tumor fue el factor pronóstico más importante de fracaso local (10 % en los pacientes con tumores primarios que miden <5 cm vs. el 25 % en tumores más grandes, P = 0,0004).[36][Nivel de evidencia C2]

Volumen a tratar

El volumen de radiación tratado se deberá determinar según la extensión del tumor en el momento del diagnóstico antes de la resección quirúrgica y antes de la quimioterapia, y se incluyen los ganglios linfáticos regionales con compromiso clínico. Sin embargo, con los programas de radioterapia conformada y guiada por imágenes, es posible usar un margen de 1 cm a 1,3 cm dirigido al volumen diana clínico (volumen blanco clínico) o el volumen diana de planificación (volumen blanco de planificación).[12] Este volumen tumoral clínico se puede modificar según las limitaciones anatómicas, en especial, en situaciones donde el tumor presiona en lugar de invadir los tejidos sanos adyacentes, o cuando los tejidos adyacentes sanos desempeñan funciones importantes (por ejemplo, rabdomiosarcoma de cabeza y cuello). Por ende, si bien el volumen irradiado se puede modificar para tener en cuenta la tolerabilidad del tejido normal, se deberán usar dosis completas de RT dirigidas a la enfermedad residual macroscópica en el momento de la RT. Es apropiada una reducción del volumen después de 36 Gy cuando la enfermedad responde a la quimioterapia en pacientes con desplazamiento no invasivo (T1) que remitieron en tamaño, pero no para tumores invasivos (T2). Los pacientes con enfermedad residual macroscópica todavía reciben la dosis de RT completa (50,4–59,4 Gy, la dosis más alta si mide >5 cm en el momento del diagnóstico).

Para los sitios ganglionares comprometidos, el volumen a tratar se define como la extensión del compromiso ganglionar en el momento del diagnóstico, teniendo en cuenta los cambios en la anatomía, y un margen de 3 cm por encima y debajo del drenaje linfático, o la inclusión de toda la cadena ganglionar cuando haya duda acerca del compromiso.

En el caso de enfermedad metastásica, el volumen a tratar es la extensión de la metástasis en el momento del diagnóstico, con la excepción de las metástasis pulmonares o cerebrales extensas donde se irradia todo el órgano, o las metástasis peritoneales difusas en las que se incluye la cavidad peritoneal completa. Es posible considerar el uso de técnicas nuevas, como la RT estereotáctica corporal en sitios apropiados (por ejemplo, metástasis óseas o volúmenes pequeños de tejido blando).

Programación del momento adecuado para la radioterapia

En general, la programación de la radioterapia (RT) permite administrar la quimioterapia hasta 3 meses antes de iniciar la RT. Por lo general, la RT se administra durante 5 a 6 semanas (por ejemplo, 1,8 Gy una vez por día, 5 días por semana), y durante este período se suele modificar la quimioterapia para evitar los radiosensibilizadores dactinomicina, doxorrubicina y temsirólimus. Además se considera la administración de RT antes de la segunda escisión quirúrgica planificada que será R0 o R1, en particular si la RT puede facilitar la resección quirúrgica a fin de disminuir la probabilidad de pérdida de forma o funcionamiento. Este abordaje depende del protocolo.

En el ensayo aleatorizado IRS-IV, se informó que fue posible administrar RT 2 veces por día durante 5 días por semana, con intervalos de 6 horas entre fracciones y dosis de 1,1 Gy por fracción (programa hiperfraccionado); sin embargo, esto no mejoró el control local y se relacionó con aumento del riesgo de toxicidad aguda.[37] La tasa de control local a 5 años fue del 87 % en todos los pacientes del estudio.

Para los sitios metastásicos, la RT a menudo se administra después de 16 a 20 semanas de quimioterapia o, en raras ocasiones, como consolidación al momento de completar la quimioterapia planificada.

En consecuencia, la RT sigue siendo el tratamiento estándar para pacientes con rabdomiosarcoma con enfermedad residual macroscópica.[38]

Braquiterapia

La braquiterapia con implantes intracavitarios o intersticiales es otro método de control local que se ha usado en determinadas situaciones para niños con rabdomiosarcoma; en especial, para pacientes con tumores primarios en un sitio vaginal [39-44] y determinados sitios en la vejiga o la próstata.[45][Nivel de evidencia C1] Esta técnica exige destreza técnica especializada y pericia, y solo se administra en pocas instituciones. En una serie pequeña de una o dos instituciones, este abordaje de tratamiento se relacionó con una tasa alta de supervivencia y conservación de órgano o tejido funcionales en la mayoría de los pacientes.[40,46]; [47][Nivel de evidencia C2] Otros sitios, en especial, en la cabeza y el cuello, se han tratado con braquiterapia.[48]

Tratamiento de control local para los niños de 3 años y menos

Los niños muy pequeños (≤36 meses) con diagnóstico de rabdomiosarcoma presentan un desafío terapéutico por su riesgo alto de morbilidad relacionada con el tratamiento.[9] Se han usado dosis de radiación reducidas cuando se obtienen márgenes negativos con la cirugía diferida. Sin embargo, se administran dosis más altas de RT a la mayoría de los pacientes y a aquellos para los que la resección quirúrgica no es apropiada.[49] Las técnicas de radiación se diseñan para conservar la mayor cantidad de tejido normal y deben incluir abordajes conformacionales , a menudo con técnicas de intensidad modulada o protones. Cuando se omite la radiación, incluso en los pacientes con enfermedad en estadio 1, hay un riesgo alto de recidiva, por lo general local, lo que confirma la necesidad de RT.[50-52]

La escisión primaria diferida quizás permita la reducción de las dosis de radiación y se ha estudiado en pacientes seleccionados.[8] Sin embargo, los pacientes más jóvenes con frecuencia no reciben RT adecuada por preocupaciones relacionadas con los efectos tóxicos que afectan el tejido normal; estos pacientes son candidatos ideales para una posible resección quirúrgica mediante escisión primaria diferida. El control local puede lograrse mediante la RT y la cirugía. Ambos tratamientos son óptimos. Es necesario usar, al menos, uno de estos además de la quimioterapia. Las tasas de control local de la escisión primaria diferida y la RT de dosis reducida son equivalentes a las de la RT sola.[8]

En estudios de lactantes menores de 1 o 2 años, se incluyeron 77 pacientes con rabdomiosarcoma no metastásico. En estos estudios, se observaron tasas de supervivencia sin fracaso terapéutico (SSF) a 5 años del 57 % al 68 % y tasas de SG del 76 % al 82 %.[53] La mayoría de los fracasos fueron locales; con frecuencia debido a que no se administró RT incumpliendo las directrices del protocolo. En contraste, para los lactantes tratados de acuerdo con las directrices, la SSF y la SG fueron superiores.[54] Estos resultados se confirmaron en niños de hasta 2 años.[53] En consecuencia, el COG recomienda seguir las mismas directrices indicadas para los niños mayores de 2 años en el tratamiento de los niños de 2 años o menores.

Cirugía y radioterapia por sitio primario de enfermedad (tratamiento de control local)

El control local de la enfermedad primaria en el contexto del rabdomiosarcoma ha evolucionado con el uso de protocolos de quimioterapia más eficaces; abordajes y técnicas quirúrgicas optimizadas; y mejoras en la RT, incluso mejor definición de los campos a irradiar, dosis ajustadas y técnicas nuevas como la RTIM, la braquiterapia y la terapia de protones. Los datos provienen en su mayoría de revisiones retrospectivas de sitios tumorales primarios de estudios de grupos cooperativos, como el IRSG, el COG, el EpSSG, el CWS, el Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, la International Society for Pediatric Oncology (SIOP) Malignant Mesenchymal Tumour (MMT) y el Soft Tissue Sarcoma Committee de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica. Estos grupos crearon el International Soft Tissue Sarcoma Consortium (INSTRuCT) y acordaron formar un fondo común de datos al integrar múltiples bases de datos de grupos cooperativos. Los líderes del INSTRuCT han iniciado esfuerzos para definir declaraciones de consenso internacional para los abordajes de varios sitios tumorales primarios, en su mayoría mediante la revisión de datos publicados que hacen sus expertos, algunas veces mejorados con análisis nuevos de información emergente.

Sitios de la cabeza y el cuello

Los sitios primarios del rabdomiosarcoma infantil en la cabeza y el cuello son orbitarios, cabeza y cuello no orbitarios y craneales parameníngeos; y cabeza y cuello no orbitarios y no parameníngeos. A continuación, se tratan las consideraciones específicas para el tratamiento quirúrgico y radioterapéutico de los tumores que surgen en cada uno de estos sitios.

En el caso de pacientes con tumores primarios de cabeza y cuello que se consideran irresecables, la quimioterapia y la RT son la base del tratamiento primario con conservación de los órganos.[55-60] En varios estudios se notificó un control local excelente en pacientes con rabdomiosarcoma de cabeza y cuello tratados con RTIM, radioterapia estereotáctica fraccionada, o RT de protones y quimioterapia. Si bien son necesarios más estudios, el uso de RTIM y quimioterapia para pacientes con rabdomiosarcoma de cabeza y cuello quizás produzca efectos tardíos menos graves.[61-63]; [64][Nivel de evidencia C1]

Órbita.
No se debe hacer una exenteración orbitaria para los rabdomiosarcomas de órbita, pero es necesaria una biopsia para establecer el diagnóstico.[65,66] Después de la biopsia se administra quimioterapia y RT, y la exenteración orbitaria se reserva para una cantidad pequeña de pacientes con enfermedad persistente de forma local o recidivante.[57,67] La RT y la quimioterapia son el estándar de atención, con tasas de supervivencia superiores al 90 % y al 95 %. Cuando se omite la RT, hay riesgo de recaída local. Para los pacientes con tumores orbitarios, se debe tener cuidado para limitar la dosis de RT dirigidas al cristalino, la conjuntiva y la córnea.

Los investigadores del COG han demostrado que los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario orbitario que logran una respuesta completa a la quimioterapia de inducción tienen un mejor control local tras la radioterapia con 45 Gy en comparación con los pacientes que no logran una respuesta completa.[68][Nivel de evidencia B4] Para los pacientes que no logran una respuesta completa con la quimioterapia de inducción, los investigadores recomiendan 50,4 Gy de RT.

El COG estudió la administración de una dosis inferior de ciclofosfamida para disminuir el riesgo de esterilidad. En el ensayo del COG ARST0331 (NCT00075582), solo 4 ciclos de terapia contenían ciclofosfamida con una exposición total de este medicamento de 4,8 g/m2. Se trataron 62 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario orbitario del grupo III. Ninguno de los 15 pacientes con respuesta completa (RC) radiográfica presentó recidivas locales en comparación con 6 de 38 pacientes que presentaron menos que una RC después de 12 semanas de quimioterapia con vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida (VAC) (P = 0,11). Los autores concluyeron que para los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario orbitario del grupo III que logran una RC después de quimioterapia con VAC que incluya dosis bajas de ciclofosfamida, es posible que sea suficiente usar 45 Gy de RT para lograr una SSF duradera. Sin embargo, para los pacientes con menos de una RC tratados con la terapia sistémica del ARST0331, es posible que se necesite una dosis de radiación de 50,4 Gy o una dosis más alta de ciclofosfamida para alcanzar la tasa de control notificada en el ensayo IRS-IV.[68][Nivel de evidencia B4]

Entre 1997 y 2013, se evaluaron los desenlaces a largo plazo de 218 pacientes con rabdomiosarcoma orbitario inscritos en los ensayos clínicos del COG. Los 192 pacientes con rabdomiosarcoma orbitario de riesgo bajo (grupos clínicos I–III con la mayoría de las características histológicas embrionarias tratados en los estudios de riesgo bajo D9602 y ARST0331) tuvieron tasas de SSC y SC a 10 años del 85,5 % (IC 95 %, 77,0–94,0 %) y del 95,6 % (IC 95 %, 90,8–100 %), respectivamente. Los 26 pacientes con rabdomiosarcoma orbitario que no era de riesgo bajo (en su mayoría tumores con características histológicas alveolares que recibieron tratamiento con protocolos para riesgo intermedio más intensivos [D9802, D9803 y ARST0531]), tuvieron tasas de SSC y SG a 5 años del 88,5 % (IC 95 %, 75,6–100 %) y 95,8 % (IC 95 %, 87,7–100 %), respectivamente. De los pacientes, 28 presentaron una recidiva, incluso 25 de los que se trataron en ensayos de riesgo bajo (6 pacientes no recibieron radioterapia durante el tratamiento inicial). De las recidivas, 27 fueron locales. Una recidiva metastásica se presentó en un paciente con rabdomiosarcoma alveolar positivo para la fusión PAX3::FOXO1 del grupo III. Los pacientes con rabdomiosarcoma orbitario recidivante tuvieron una tasa de SG a 10 años del 69,4 % (IC 95 %, 50–88,8 %) desde el momento de la recidiva, lo que muestra que es posible que un número significativo de pacientes con rabdomiosarcoma orbitario recidivante logren supervivencia a largo plazo.[69]
Tumores no orbitarios y craneales parameníngeos.
Para los tumores no orbitarios y craneales parameníngeos (surgen en oído medio o la mastoides, nasofaringe o cavidad nasal, senos paranasales, región parafaríngea, fosa pterigopalatina o fosa infratemporal), se deberá obtener imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste del sitio primario y el encéfalo para determinar la presencia de erosión de la base del cráneo y una posible diseminación a la dura o a través de esta.[58,70,71] Si la erosión craneal o la diseminación transdural son ambiguas, se indica una tomografía computarizada (TC) con contraste de la misma región. También, si se sospecha diseminación a la médula espinal, se debe obtener una IRM con contraste de toda la médula. En los pacientes con tumores parameníngeos de riesgo alto se debe examinar el líquido cefalorraquídeo (LCR) en busca de células malignas. Ya que la extirpación completa de estos tumores no es viable debido a su ubicación, el procedimiento quirúrgico inicial para el diagnóstico de estos pacientes suele ser solo una biopsia.

Los rabdomiosarcomas de cabeza y cuello no orbitarios, incluso los tumores craneales parameníngeos, se tratan de modo óptimo con RT conformada y quimioterapia. Los pacientes con enfermedad parameníngea y diseminación intracraneal que limita con el tumor primario o signos de compresión meníngea (es decir, erosión ósea en la base del cráneo o parálisis de los nervios craneales) no necesitan irradiación a todo el encéfalo ni terapia intratecal, a menos que haya células tumorales en el LCR en el momento del diagnóstico.[70] Los pacientes deben recibir RT en el lugar del tumor primario con un margen de 1,5 cm que incluya las meninges adyacentes al tumor primario y la región de diseminación intracraneal, si la hubiera, con un margen de 1,5 cm.[71]

Evidencia (programación de la RT para los tumores no orbitarios y craneales parameníngeos):
1. En un ensayo retrospectivo, el inicio de la RT dentro de las 2 semanas siguientes al diagnóstico en pacientes con signos de compresión meníngea se relacionó con tasas más bajas de fracaso local, pero las diferencias estuvieron en el límite de la significación estadística.[71]
  - Cuando no había compresión meníngea, la demora de la RT durante más de 10 semanas no afectó las tasas de fracaso local.
2. En una comparación de control local, las tasas de SSF y de SG no exhibieron una diferencia estadística entre la irradiación temprana (día 0) para los pacientes del grupo III en el estudio IRS-IV con parálisis de los nervios craneales o erosión en la base del cráneo versus el comienzo posterior de la RT (semana 12) para los pacientes del grupo III en el estudio D9803 que presentaban signos similares de compromiso meníngeo. Esto sugiere que no es necesaria la RT temprana para este grupo de pacientes.[72][Nivel de evidencia B4]
3. En un análisis retrospectivo de 47 pacientes con sitios primarios parameníngeos, se indicó que el subgrupo de pacientes adolescentes con rabdomiosarcoma alveolar (n = 13) se podría beneficiar de la adición de irradiación profiláctica (36 Gy) dirigida a los ganglios cervicales bilaterales.[73][Nivel de evidencia C2]
4. En una revisión retrospectiva de una sola institución, se identificó a 14 pacientes con rabdomiosarcoma alveolar de cabeza y cuello. Todos los pacientes se trataron con quimioterapia multifarmacológica y RT dirigida al sitio primario y a los ganglios linfáticos con compromiso clínico.[74][Nivel de evidencia C2]
  - En la cohorte se presentaron 10 recaídas: 7 en ganglios linfáticos regionales, 1 en una combinación de ganglios linfáticos locales y regionales, y 2 leptomeníngeas.
  - En 6 de los 8 pacientes (75 %) sin enfermedad ganglionar en el momento del diagnóstico, se presentó una recaída aislada en ganglios linfáticos regionales.
  - Los autores recomendaron la administración programada de irradiación ganglionar para tratar las estaciones ganglionares de drenaje en riesgo de compromiso por el sitio de tumor primario en pacientes con rabdomiosarcoma alveolar de cabeza y cuello.
5. En un análisis de 1105 pacientes con rabdomiosarcoma parameníngeo localizado tratados desde 1984 hasta 2004 en América del Norte y Europa, se encontró que se pueden usar varios factores pronósticos para definir subgrupos de pacientes con tasas de supervivencia que difieren de modo significativo.[75][Nivel de evidencia C1]
  - La tasa de SG a 10 años para toda la cohorte fue del 66 %.
  - Los pacientes con 1 factor adverso o ninguno (edad <3 o >10 años al momento del diagnóstico, con compromiso meníngeo, diámetro del tumor >5 cm, sitio parameníngeo primario desfavorable) tuvieron una tasa de SG a 10 años del 80,7 %.
  - Los pacientes con 2 factores adversos tuvieron una tasa de SG a 10 años del 68,4 %.
  - Los pacientes con 3 o 4 factores adversos tuvieron una tasa de SG a 10 años del 52,2 %.
  - Los pacientes que no recibieron RT como parte de su tratamiento inicial tuvieron un pronóstico precario y los tumores no respondieron a la introducción de la RT después de la recaída. Este hallazgo determina que la RT es un componente necesario del tratamiento inicial.
6. Un registro prospectivo en una sola institución identificó a 25 pacientes con rabdomiosarcoma parameníngeo de cabeza y cuello tratados con RT con haz de protones.[76]
  - De un total de 25 pacientes, 11 tenían diseminación intracraneal al inicio, de los cuales 6 experimentaron una recidiva local.
  - Esta tasa de recidiva es similar a la registrada en los ensayos IRS-IV y D9803 para pacientes con rabdomiosarcoma parameníngeo de riesgo alto.[72]
7. En un estudio participaron 15 niños y adolescentes con rabdomiosarcoma parameníngeo de riesgo intermedio y alto que recibieron radioterapia con haz de protones durante el primer o segundo ciclo de quimioterapia.[77]
  - A las 3 semanas de la simulación de radioterapia, la mayoría de los pacientes presentaron reducción significativa en el volumen tumoral inicial.
  - Estos hallazgos indican que los pacientes que reciben radioterapia temprana después del inicio de la quimioterapia deben someterse a pruebas por imágenes alrededor de la cuarta semana de iniciar la quimioterapia.
Es posible que los niños que tienen células tumorales en el LCR (estadio 4) presenten o no otros indicios de enfermedad meníngea difusa o metástasis a distancia. En una revisión de la experiencia obtenida con los protocolos II a IV del IRSG, 8 pacientes tenían células tumorales en el LCR en el momento del diagnóstico. De los 4 pacientes que no presentaban otras metástasis a distancia, 3 estaban vivos después de 6 a 16 años del diagnóstico; también estaba vivo 1 de los 4 que tenían metástasis simultáneas en otro lugar.[78]

Es posible que los pacientes presenten metástasis encefálicas intraparenquimatosas múltiples de un tumor primario distante. Estos pacientes a veces se pueden tratar con RT dirigida al sistema nervioso central además del tratamiento con quimioterapia y RT dirigida al tumor primario. También se puede indicar el uso de RT dirigida al eje encefalomedular.[79,80]
Tumores de cabeza y cuello no orbitarios y no parameníngeos.
Para los tumores de cabeza y cuello no orbitarios y no parameníngeos, quizás sea apropiado efectuar una escisión amplia del tumor primario (cuando sea viable sin que provoque deterioro funcional) y muestreo de los ganglios linfáticos ipsilaterales del cuello con compromiso clínico; sin embargo, esto exige el uso de RT posoperatoria si hay compromiso de los márgenes o los ganglios.[81]; [82][Nivel de evidencia C1] Los márgenes de resección estrechos (<1 mm) son aceptables debido a las restricciones anatómicas. Siempre se deberán considerar los factores cosméticos y funcionales; sin embargo, con las técnicas modernas, la resección completa en pacientes con tumores superficiales es compatible con buenos resultados cosméticos y funcionales.

En el estudio del EpSSG RMS-2005 (NCT00379457) se inscribieron, de forma prospectiva, 165 pacientes con rabdomiosarcoma localizado no parameníngeo de cabeza y cuello. La terapia local incluyó cirugía (58 %) o RT (72 %). La quimioterapia se administró según el grupo de riesgo del paciente. Los pacientes de riesgo bajo recibieron vincristina y dactinomicina (VA). Los pacientes de riesgo alto se asignaron de manera aleatoria para recibir terapia neoadyuvante con ifosfamida, vincristina y dactinomicina (IVA) o IVA con doxorrubicina durante 4 cursos, seguidos por 5 cursos de IVA. La tasa de SSC a 5 años fue del 75 %.(IC 95 %, 67,3–81,2 %), y la tasa de SG fue del 84,9 % (IC 95 %, 77,5–89,7 %). Las características histológicas favorables se relacionaron con una tasa de SSC mejor (82,3 vs. 64,6 %, P = 0,02) y la diseminación ganglionar se relacionó con una tasa de SG precaria (88,6 vs. 76,1 %, P = 0,04). La recaída o progresión locorregional fue el fracaso tumoral principal (84 % de episodios).[83][Nivel de evidencia B4]

Hay equipos quirúrgicos multidisciplinarios especializados que también realizaron resecciones de tumores en la parte anterior del cráneo en áreas que antes se consideraban inaccesibles para tratamiento quirúrgico definitivo, incluso la zona nasal, los senos paranasales y la fosa temporal. Sin embargo, estas técnicas solo se deben considerar para niños con enfermedad locorregional recidivante o enfermedad residual después de la quimioterapia y la RT.

Extremidades

Cuatro grupos cooperativos internacionales de Europa y América del Norte realizaron un análisis conjunto de 642 pacientes para identificar factores pronósticos en pacientes con rabdomiosarcoma de extremidades localizado. El compromiso ganglionar regional fue casi 2,5 veces más alto en el rabdomiosarcoma alveolar que en el rabdomiosarcoma embrionario. La tasa de SG a 5 años fue del 67 %. En un análisis multivariante se observó que la disminución de la SG se correlacionó con una edad mayor de 3 años, enfermedad invasiva T2 y estado ganglionar N1, cirugía inicial incompleta, tratamiento anterior a 1995 y tratamiento administrado por grupos europeos. Este análisis también indicó que la duración de la quimioterapia podría tener un efecto en el resultado de estos pacientes.[84]

La repetición de escisión primaria antes de comenzar la quimioterapia (es decir, no diferida) a veces es apropiada para los pacientes que después del procedimiento quirúrgico inicial tienen enfermedad residual microscópica resecable mediante un segundo procedimiento sin pérdida cosmética ni funcional.[5] La quimioterapia o la escisión primaria diferida no mejoran el desenlace en comparación con la quimioterapia y la RT.[8]

Se estudió la escisión primaria diferida en los pacientes con tumores en las extremidades inscritos en los ensayos del COG sobre el rabdomiosarcoma de riesgo intermedio. Dos estudios del COG (D9803 y ARST0531 [NCT00354835]) se combinaron para evaluar el beneficio de la escisión primaria diferida. En el estudio D9803, se logró el control local con la RT después de una escisión parcial o completa en la semana 12. En el estudio ARST0531, se administró la RT inicial en la semana 4. Los pacientes con rabdomiosarcoma de vejiga o próstata sometidos a escisión primaria diferida no presentaron ninguna diferencia en la supervivencia, mientras que los pacientes con rabdomiosarcoma de extremidades tuvieron una SG mejor con la escisión primaria diferida. La estrategia de usar la escisión primaria diferida con una dosis reducida de RT en esos sitios resultó en una SG superior.[8,10] Es posible que la escisión primaria diferida sea más apropiada en los lactantes porque los efectos tardíos de la RT son más graves en estos pacientes que en los de más edad; por lo tanto, es deseable una reducción de la dosis, así sea moderada. Para obtener más información, consultar la sección Cirugía (tratamiento de control local).

Es posible utilizar la RTIM para conservar el hueso y al mismo tiempo proporcionar una cobertura óptima del tejido blando en los casos de rabdomiosarcoma de extremidades. En la mayoría de los casos no es posible la extracción completa del tumor primario en la mano o el pie debido al deterioro funcional.[85][Nivel de evidencia C1] En los niños que presentaron un tumor primario en manos o pies, en los estudios del COG se observó una tasa de control local a 10 años del 100 % con RT y quimioterapia, lo que evitó la amputación.[86][Nivel de evidencia C1] En el ensayo IRS-IV, la RT y la quimioterapia definitivas para tumores del grupo III produjeron una tasa de control local del 90 % al 95 %.[37]

Ganglios linfáticos regionales y en tránsito para tumores de las extremidades

Debido a la incidencia significativa de diseminación ganglionar regional en pacientes con tumores primarios de extremidades (con frecuencia sin indicios clínicos del compromiso) y debido a las consecuencias pronósticas y terapéuticas del compromiso ganglionar, se justifica hacer una evaluación extensa, previa al tratamiento, de los ganglios linfáticos regionales y en tránsito.[87-91]; [92][Nivel de evidencia C2] Los ganglios en tránsito se definen como epitrocleares y braquiales para los tumores de extremidad superior y poplíteos para los tumores de extremidad inferior. Los ganglios linfáticos regionales se definen como axilares o infraclaviculares para los tumores de extremidad superior e inguinales o femorales para los tumores de extremidad inferior.

En una revisión de 226 pacientes con rabdomiosarcoma primario de extremidades, el 5 % tenían ganglios en tránsito con compromiso tumoral. En el transcurso de 5 años, la tasa de recidiva en los ganglios en tránsito fue del 12 %. Muy pocos pacientes (n = 11) se sometieron al examen de los ganglios en tránsito en el momento del diagnóstico; pero 5 de ellos, todos con rabdomiosarcoma alveolar, tenían compromiso ganglionar. Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en las tasas de SSC entre los que se evaluaron al inicio y los que no se evaluaron al inicio, en relación con la enfermedad ganglionar en tránsito.[92]

Se recomienda la tomografía por emisión de positrones (TEP) para evaluar y estadificar los tumores primarios de extremidades antes de comenzar el tratamiento [92] y es útil en la planificación del tratamiento con RT.[93]

Para los pacientes que participan en ensayos clínicos, el COG-STS recomienda la biopsia de todos los ganglios agrandados o sospechosos en el examen clínico, siempre que sea posible, sin que se retrase el tratamiento ni provoque un desenlace funcional desfavorable. Si la biopsia no es posible, los ganglios linfáticos con compromiso clínico se deben incluir en el plan de tratamiento con RT.

Si no se identifican ganglios linfáticos agrandados en la cuenca de drenaje ganglionar del tronco y la extremidad, se recomienda una biopsia de ganglio linfático centinela. Este tipo de biopsia es una forma más exacta de evaluar los ganglios linfáticos regionales, en lugar de un muestreo ganglionar aleatorio. La biopsia de ganglio linfático centinela se realiza mediante técnicas estandarizadas y la debe hacer un cirujano experto.[90,94-100]

En un estudio prospectivo de una sola institución de 28 pacientes entre las edades de 6 meses y 32 años con sarcomas de tejido blando, sin limitarse al rabdomiosarcoma, se comparó la biopsia de ganglio linfático centinela con la TEP-TC para la detección de metástasis ganglionares. Se obtuvieron resultados negativos para compromiso ganglionar en imágenes transversales y funcionales (TEP-TC) del 43 % de los pacientes (3 de 7) con ganglios linfáticos centinelas malignos comprobados. Además, en las TEP-TC se indicó compromiso de ganglios linfáticos en 14 pacientes, aunque solo 4 de ellos tenían enfermedad metastásica comprobada. En el estudio no se menciona la tasa de recidiva ni el seguimiento de estos pacientes. Por lo tanto, el uso de la TEP-TC en el proceso de estadificación para diagnosticar la enfermedad ganglionar en pacientes con sarcoma de tejido blando es de utilidad dudosa.[101]

Sitios en el tronco

Los sitios primarios del rabdomiosarcoma infantil en el tronco son la pared torácica o la pared abdominal, el área intratorácica o intrabdominal, el árbol biliar, y el perineo o el ano. A continuación, se tratan las consideraciones específicas para el tratamiento quirúrgico y radioterapéutico de los tumores que surgen en cada uno de estos sitios.

Pared torácica o pared abdominal
Para el tratamiento quirúrgico de los pacientes con lesiones en la pared torácica o abdominal, se siguen las mismas directrices indicadas para las lesiones en extremidades, (es decir, escisión local amplia con el objetivo de obtener márgenes microscópicos negativos si los desenlaces cosméticos y funcionales son aceptables).[102] Es posible que para estas resecciones se necesite utilizar materiales prostéticos para la reconstrucción subsecuente.

Se realiza una resección primaria inicial si hay una expectativa realista de lograr márgenes negativos (resección R0). Sin embargo, la mayoría de los pacientes con tumores grandes en estos sitios tienen enfermedad localizada irresecable en el momento del diagnóstico, pero a veces se vuelven susceptibles de resección con márgenes negativos después de la quimiorradioterapia preoperatoria. Es posible que esos pacientes tengan una excelente supervivencia a largo plazo.[102-105]

Para un rabdomiosarcoma en la pared torácica, que suele ser del grupo III, no se necesita la resección R0 (sin enfermedad microrresidual) en el momento de la resección primaria diferida. En los datos del COG se indica equivalencia de la supervivencia para las resecciones R0 y R1 (enfermedad microrresidual en el margen) en el rabdomiosarcoma de pared torácica, y es probable que se deba a la adición de RT posoperatoria.[105] Las resecciones radicales en el momento del diagnóstico antes de la quimioterapia no son necesarias porque el rabdomiosarcoma es quimiosensible y radiosensible.
Sarcomas intratorácicos o intrabdominales.
A veces los sarcomas intratorácicos o intrabdominales no son resecables en el momento del diagnóstico debido al gran tamaño del tumor y su diseminación a órganos o vasos esenciales.[106]

En los pacientes con tumores de retroperitoneo o pelvis irresecables al inicio, la extirpación quirúrgica completa después de la quimioterapia de inducción, con RT o sin esta, ofrece una ventaja significativa para la supervivencia (73 vs. 34–44 % sin la extirpación).[106]

Evidencia (quimioterapia con radioterapia o sin esta seguida de cirugía):
1. El SIOP-MMT Group encontró que la RT mejoró el control local en pacientes con rabdomiosarcoma pélvico localizado cuyo procedimiento inicial de cirugía fue solo una biopsia que dejó un tumor residual macroscópico.[107][Nivel de evidencia B4]
  - La edad mayor de 10 años y el compromiso ganglionar fueron factores pronósticos desfavorables.
2. En un estudio alemán se encontró que, de 100 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario intraabdominal no metastásico que midió más de 5 cm en dimensión, el 61 % tenían tumores de más de 10 cm y el 88 % eran T2. De los pacientes, 81 se trataron con quimioterapia y escisión primaria diferida; mientras que 19 pacientes con cuadro clínico inicial que exigió atención de urgencia (ruptura tumoral, íleo, hidronefrosis, oliguria y congestión venosa) se sometieron a una cirugía citorreductora inicial.[108][Nivel de evidencia C1]
  - La tasa de SSC fue del 52 % (± 10 %) y la tasa de SG fue del 65 % (± 9 %).
  - Los factores desfavorables fueron el diagnóstico inicial a una edad mayor de 10 años, la falta de remisión completa y el control local inadecuado (resección secundaria incompleta o ausencia de RT).
3. En una serie pequeña de 7 pacientes con rabdomiosarcoma que tenían diseminación peritoneal o ascitis maligna, se alcanzaron resultados favorables con irradiación total del abdomen cuando se usó la RTIM con pintura de la dosis.[109][Nivel de evidencia C1 Esta técnica implica irradiar de modo simultáneo todo el abdomen con una dosis más baja que la usada para el tumor primario (o el lecho de resección). El volumen más grande recibe una dosis diaria más baja (fraccionada) que la dosis alta que recibe la diana.
Árbol biliar.
En los casos de rabdomiosarcoma del árbol biliar, la resección total en el momento del diagnóstico muy pocas veces es viable. El tratamiento estándar incluye la quimioterapia y la RT. Los desenlaces de los pacientes con este sitio tumoral primario se consideraban favorables pese a la enfermedad residual después de la cirugía,[110] sin embargo, en un análisis de los estudios de pacientes con riesgo bajo del COG, se encontró que aquellos con compromiso en este sitio tenían desenlaces subóptimos.[111] El CWS también informó desenlaces precarios,[112] confirmados mediante una revisión sistemática y metanálisis.[113] En la actualidad, el COG recomienda que este sitio se clasifique como desfavorable. Los drenajes biliares externos aumentan de manera significativa el riesgo de complicaciones por infección posoperatoria. Por tanto, no se justifica el uso de drenajes biliares externos.[110]

Evidencia (quimioterapia, cirugía y radioterapia):
1. En una revisión retrospectiva del CWS, se identificó a 17 pacientes con rabdomiosarcoma del árbol biliar.[112]
  - La tasa de SG a 5 años fue del 58 % (45–71 %) y la tasa de SSC fue del 47 % (34–50 %).
  - Los pacientes mayores de 10 años y aquellos con histología alveolar tuvieron el peor pronóstico (tasa de SG, 0 %).
  - Los pacientes con tipo histológico botrioide tuvieron una excelente supervivencia (tasa de SG, 100 %) en comparación con aquellos con tipo histológico diferente al botrioide (tasa de SG, 38 %; 22–54 %; P = 0,047).
  - Se logró la resección microscópica completa del tumor en 5 de los 6 pacientes sometidos a una biopsia tumoral inicial seguida de quimioterapia y cirugía diferida.
2. En un análisis del COG de 17 pacientes inscritos en 2 estudios consecutivos de riesgo bajo (D9602 y ARST0331) se notificó los siguientes resultados:[111]
  - La tasa de SSC a 5 años fue del 76,5 % (IC 95 %, 54,6–98,4 %), y la tasa de SG fue del 70,6 % (IC 95 %, 46,9–94,3 %).
  - La mayoría de los pacientes (80 %) que recibieron RT no presentaron recidiva de la enfermedad.
  - De 14 pacientes con enfermedad del grupo III, 5 se sometieron a escisión primaria diferida, y entre estos, 2 presentaron recaídas locales.
  - De los 9 pacientes sin escisión primaria diferida, 2 presentaron recaídas locales.
Perineo o ano.
Los pacientes con rabdomiosarcoma que surge del tejido que circunda el perineo o el ano suelen presentar la enfermedad en estadio avanzado. Estos pacientes tienen una probabilidad alta de compromiso ganglionar regional y casi la mitad de los tumores tienen características histológicas alveolares.[114] La frecuencia alta de compromiso ganglionar y la relación pronóstica entre el compromiso ganglionar y un resultado más precario respaldan la recomendación de llevar a cabo un muestreo de los ganglios linfáticos regionales.[115] Siempre que sea posible sin morbilidad inaceptable, la extirpación de todo el tumor macroscópico antes de la quimioterapia quizás mejore la probabilidad de curación; sin embargo, la quimioterapia y la RT siguen siendo el estándar de atención. Con el objetivo de preservar los órganos, los pacientes con tumores del perineo o ano se tratan de manera preferente con quimioterapia y RT sin cirugía radical, ya que esta cirugía puede producir la pérdida del control del esfínter. No se indica la cirugía muy agresiva debido a las múltiples estructuras críticas que limitan la capacidad de lograr márgenes negativos cerca del ano y la uretra.[115]
- En los protocolos I a IV del IRSG, la tasa de SG luego de un tratamiento radical de 71 pacientes con tumores en este sitio fue un 49 %; mejor para pacientes con enfermedad en estadio 2 (tumores pequeños, ganglios regionales negativos), intermedia para aquellos con enfermedad en estadio 3 y precaria para pacientes en estadio 4 en el momento del diagnóstico.[115]
- En un informe posterior de los ensayos alemanes CWS, 32 pacientes presentaron SSC y SG a 5 años del 47 %. Además, los pacientes con tipo histológico embrionario evolucionaron mucho mejor que los pacientes con tipo histológico alveolar.[116][Nivel de evidencia C1]
- En una revisión retrospectiva, se examinó a 50 pacientes con rabdomiosarcoma perianal o perineal no metastásico tratados en los ensayos SIOP-MMT-95 (NCT00002898), Italian RMS-96 y EpSSG RMS-2005. En el estudio, se encontró una tasa de SSC a 5 años del 47,8 % y una tasa de SG del 52,6 %. El 87 % de los pacientes con recaída o progresión de la enfermedad murieron. Los pacientes de más edad y aquellos con tumores grandes presentaron los peores desenlaces.[117][Nivel de evidencia C1]

Sitios del aparato genitourinario

Los sitios primarios de rabdomiosarcoma infantil en el aparato genitourinario incluyen el área paratesticular, la vejiga, la próstata, el riñón, la vulva, la vagina y el útero. A continuación, se tratan las consideraciones específicas para el tratamiento quirúrgico y radioterapéutico de los tumores que surgen en cada uno de estos sitios.[118]

Testículos o cordón espermático (paratesticular).
Las recomendaciones para los tumores primarios paratesticulares se fundamentan principalmente en los resultados de los ensayos de un grupo cooperativo y una opinión consensuada reciente del INSTRuCT.[119]

Las lesiones adyacentes al testículo o el cordón espermático, y hasta el anillo inguinal interno se deben extirpar mediante orquiectomía con resección del cordón espermático a través de una incisión inguinal con control vascular proximal (es decir, orquiectomía radical).[120] Es necesaria la resección de la piel hemiescrotal cuando hay fijación del tumor o invasión.

El COG, los grupos alemanes y los grupos italianos recomiendan una hemiescrotectomía cuando se realizó una biopsia transescrotal previa. En un estudio retrospectivo del CWS alemán de 28 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario se encontró una tasa de SSC a 5 años del 91,7 % en 12 pacientes sometidos a una escisión transescrotal inicial seguida de hemiescrotectomía, mientras que la tasa de SSC a 5 años fue del 93,8 % en 16 pacientes sin hemiescrotectomía posterior. Todos estos pacientes también recibieron quimioterapia con vincristina, dactinomicina, un alquilante y otros fármacos.[121][Nivel de evidencia C2]

En un estudio retrospectivo, se examinó a 842 pacientes con rabdomiosarcoma paratesticular localizado que participaron en los estudios del COG, CWS, EpSSG, Italian Cooperative Group y MMT de 1988 a 2013. De todos los pacientes, un 7,7 % se sometió a resección transescrotal; no obstante, este factor quirúrgico no contribuyó a una SSC inferior en el análisis estratificado univariante o multivariante.[122] En un estudio del COG, se evaluaron 279 pacientes con rabdomiosarcoma paratesticular. En el estudio también se encontró que la hemiescrotectomía no mejoró el desenlace después del daño transescrotal.[123][Nivel de evidencia C1] Estos hallazgos respaldan las declaraciones consensuadas del INSTRuCT que indican que la hemiescrotectomía ya no se recomienda para el daño escrotal.[119]

En el estudio del EpSSG RMS-2005 (NCT00379457) se inscribió a 237 pacientes con tumores paratesticulares. Entre estos pacientes, 75 (32 %) tuvieron una primera cirugía inapropiada, definida como tumorectomía sin orquidectomía, orquidectomía transescrotal sin abordaje inguinal ni biopsia en un tumor resecable. Estos pacientes necesitaron intensificación de la terapia para conservar unas SG y SSC excelentes. De los pacientes, 10 necesitaron cirugía local adicional y quimioterapia intensificada.[124]

En el caso de los pacientes con extirpación incompleta de tumores paratesticulares que requieran de RT, es posible que la reubicación temporal del testículo contralateral en el muslo adyacente antes de la radioterapia dirigida al escroto conserve la producción hormonal; sin embargo, se necesitan más datos.[125][Nivel de evidencia C1] En una revisión retrospectiva de 49 pacientes con rabdomiosarcoma paratesticular derivados al Memorial Sloan Kettering Cancer se encontró que 20 pacientes presentaban daño al escroto causado en la cirugía inicial. De estos pacientes, 15 se sometieron a cirugía o RT de rescate. Entre ellos, 11 presentaron SSP continua, mientras que 4 de los 5 pacientes tratados sin un procedimiento de rescate presentaron enfermedad recidivante.[126][Nivel de evidencia C2]

Los tumores paratesticulares tienen una incidencia relativamente alta de diseminación linfática (26 % en los ensayos IRS-I e IRS-II).[87] Todos los pacientes con tumores primarios paratesticulares se deberán someter a una TC pélvica y abdominal con cortes delgados y contraste intravenoso para evaluar el compromiso ganglionar. Para los pacientes con enfermedad del grupo I, menores de 10 años y en quienes las TC no exhiben indicios de agrandamiento de ganglios linfáticos, no es necesaria la biopsia ni el muestreo de los ganglios retroperitoneales, pero se recomienda repetir una TC cada 3 meses.[127,128] Para los pacientes con TC indicativas o con resultados positivos, se recomienda el muestreo de 10 a 12 ganglios linfáticos retroperitoneales, ipsilaterales, de la vena infrarrenal (sin disección formal de los ganglios), y el tratamiento se basa en los hallazgos obtenidos en este procedimiento.[4,38,129] Los pacientes en quienes se sospecha o se documenta el compromiso ganglionar retroperitoneal o pélvico necesitan recibir RT ganglionar.

En los pacientes de 10 años o más, solo el 9 % presentará indicios clínicos o radiológicos de agrandamiento ganglionar retroperitoneal. Sin embargo, en la evaluación patológica se demostró que al tomar solo pruebas con imágenes, se omitirá el 50 % de la enfermedad ganglionar. Por lo tanto, los pacientes de 10 años o más deben someterse a una disección ganglionar retroperitoneal con conservación ipsilateral de nervios, sin importar los hallazgos de las imágenes.[130] En los estudios del COG-STS, en la actualidad se exige la estadificación mediante un muestreo ipsilateral de los ganglios linfáticos retroperitoneales para todos los niños de 10 años o más con rabdomiosarcoma paratesticular.

Muchos investigadores europeos confían en la evaluación radiográfica más que en la evaluación quirúrgico patológica del compromiso ganglionar retroperitoneal.[120,127] En estudios europeos, al igual que en un análisis conjunto de datos internacional, se demostraron desenlaces precarios en esta población de pacientes cuando no se llevó a cabo la evaluación quirúrgica ganglionar.[122,124,131] A partir de estos resultados, además de la tasa alta de recidiva y una SSC precaria en los pacientes en estadio N0, los investigadores del SIOP, EpSSG y COG recomendaron la resección quirúrgica, es decir, un muestreo ipsilateral de los ganglios linfáticos retroperitoneales de los ganglios normales en el examen clínico (sin agrandamiento detectado mediante TC o IRM), en pacientes de 10 años o más con rabdomiosarcoma paratesticular.[122] En un documento consensuado sobre el rabdomiosarcoma paratesticular de los grupos cooperativos de América del Norte y Europa se acordó que todos los pacientes de 10 años o más deben someterse a evaluación quirúrgica ipsilateral de los ganglios linfáticos retroperitoneales de la vena infrarrenal mediante el muestreo de 7 a 12 ganglios o disección con conservación de nervios.[119]

Evidencia (muestreo de ganglios linfáticos):
1. En los estudios SIOP-MMT-89 y -95 los pacientes con rabdomiosarcoma paratesticular se evaluaron mediante imágenes, pero no se sometieron a un muestreo ipsilateral de ganglio linfático de rutina.[132][Nivel de evidencia B4]
  - De los pacientes de 10 años y más con enfermedad en estadio N0, el 31 % presentaron recidiva ganglionar en comparación con el 8 % de los pacientes con enfermedad en estadio N0 menores de 10 años (P = 0,0005).
  - Acto seguido, el grupo SIOP-MMT recomendó el muestreo de ganglios linfáticos ipsilaterales para todos los pacientes de 10 años y más.
2. Los grupos cooperativos de América del Norte y Europa realizaron un análisis conjunto de 12 estudios de 5 grupos cooperativos.[122][Nivel de evidencia C1]
  - Para los pacientes con rabdomiosarcoma paratesticular (n = 842), la edad de 10 años y más en el momento del diagnóstico y el tamaño del tumor mayor a 5 cm fueron características pronósticas desfavorables.
  - Con una mediana de seguimiento de 7,5 años, la tasa de SSC fue del 87,7 % y la tasa de SG fue del 94,8 % a los 5 años.
  - La única variable de tratamiento que se relacionó con la SSC en pacientes de 10 años y más fue la evaluación quirúrgica de los ganglios linfáticos regionales lo que quizás permita identificar con exactitud a los pacientes que se beneficiarían de la RT.
3. En el estudio del grupo cooperativo EpSSG RMS-2005 (NCT00379457) (n = 237) de pacientes con rabdomiosarcoma paratesticular, la estadificación de los ganglios linfáticos retroperitoneales se basó en imágenes convencionales de ultrasonografía, TC o IRM, y no en la estadificación quirúrgica sistemática.[124][Nivel de evidencia B4]
  - De las 26 recidivas, 21 se produjeron en pacientes mayores de 10 años y fueron principalmente locorregionales en 16 de los 26 pacientes.
  - Las tasas de SG y SSC a 5 años fueron significativamente peores en los pacientes mayores de 10 años, en comparación con los menores de 10 años (tasas de SG, 86,7 vs. 98,1 %, respectivamente; P = 0,0013; tasas de SSC, 79,6 vs. 95,8 %, respectivamente; P = 0,0004).
  - De las 10 recaídas en ganglios linfáticos, 8 se produjeron en pacientes mayores de 10 años.
  - El grupo EpSSG aconseja la estadificación quirúrgica en pacientes de 10 años o más.
4. El COG revisó 279 pacientes con rabdomiosarcoma paratesticular localizado inscritos en 1 de 4 de sus estudios (D9602, ARST0331, D9803 o ARST0531 [NCT00354835]). Se recomendó la resección quirúrgica del tumor primario antes de la quimioterapia y la RT, en lo posible, con disección de ganglio linfático retroperitoneal (DGLRP) aconsejada para los pacientes de 10 años y más. La mayoría de los tumores se resecaron con márgenes negativos (78,5 %) y la mayoría de los pacientes no presentaron agrandamiento radiográfico de los ganglios linfáticos regionales (90,3 %). De 270 pacientes analizados, 121 tenían más de 10 años. De estos pacientes, se sometieron 25 (20,9 %) a un modelo de DGLRP, 35 (28,9 %) a muestreo de GLRP; y en 12 (9,9 %) de los pacientes se desconoce la técnica de abordaje quirúrgico del GLRP.[123][Nivel de evidencia B4]
  - En los pacientes mayores de 10 años, las pruebas con imágenes solas, omitirán más del 51,5 % de la enfermedad ganglionar.
  - El muestreo de ≥7 a 12 ganglios linfáticos es óptimo.
  - La tasa de SSC a 5 años fue del 92 %.
  - Hubo una tendencia de mejora de la SSC entre los pacientes sometidos a un modelo de DGLRP (P = 0,068).
  - Depender solo de los resultados de las pruebas con imágenes para detectar el compromiso ganglionar hará que se pase por alto el compromiso ganglionar patológico lo que puede conducir a infratratamiento.
Se debe considerar la RT en los casos de pacientes con resultado positivo en la biopsia ganglionar.
Vejiga o próstata.
La conservación de la vejiga es una meta terapéutica importante para los pacientes con tumores que surgen en la vejiga o la próstata. En 2 revisiones se proporcionó información sobre los abordajes de tratamiento tradicionales, actuales y futuros para pacientes con rabdomiosarcoma de vejiga y próstata.[133,134]

El procedimiento quirúrgico inicial para la mayoría de los pacientes es una biopsia, a menudo guiada por ecografía o cistoscopia, o mediante visualización directa por vía transanal.[135]

En casos poco frecuentes, el tumor está confinado en la cúpula de la vejiga y se puede resecar por completo, sin afectar el funcionamiento de la vejiga. Por otro lado, para conservar una vejiga funcionante en pacientes con enfermedad residual macroscópica, en América del Norte y algunas partes de Europa se ha utilizado la quimioterapia y la RT para disminuir el tamaño de la masa tumoral.[136,137] En ocasiones, después de estas terapias, cuando es necesario, se lleva a cabo un procedimiento quirúrgico más limitado, como la cistectomía parcial.[138] La experiencia previa con este abordaje fue decepcionante, solo entre el 20 % y el 40 % de los pacientes con tumores de vejiga o próstata estaban vivos y con vejigas funcionantes 3 años después del diagnóstico (la tasa de SG a 3 años fue del 70 % en el ensayo IRS-II).[138,139] La experiencia posterior de los estudios IRS-III e IRS-IV en los que se usaron quimioterapia y RT más intensivas y que tenían un mayor énfasis en la conservación de la vejiga, mostró que el 55 % de los pacientes estaban vivos con vejigas funcionantes 3 años después del diagnóstico con tasas de SG a 3 años superiores al 80 %.[137,140,141]

En un estudio de registro prospectivo de 19 pacientes (mediana de edad, 1,8 años en el momento del diagnóstico; intervalo, 0,5-5,0 años) tratados con terapia de protones, las tasas de SG y de SSP a 5 años fueron del 76 %. La tasa de control local a 5 años fue del 76 %. El tamaño del tumor predijo la tasa de control local, con tasas de control local a 5 años del 43 % para los pacientes cuyos tumores medían más de 5 cm versus el 100 % para los pacientes cuyos tumores medían 5 cm o menos (P = 0,006). Los 4 pacientes que presentaron recaída murieron.[142]

Los pacientes con un tumor primario de vejiga o próstata que presentan al inicio una gran masa pélvica como resultado de la distensión de la vejiga producida por la obstrucción infravesical en el momento del diagnóstico, reciben RT. Se define el volumen de la RT a partir de los estudios con imágenes que se hacen después de la quimioterapia inicial que se usa para aliviar la obstrucción. Este abordaje terapéutico continúa siendo un procedimiento por lo general aceptado y se cree que la quimioterapia y la RT más eficaces continuarán aumentando la frecuencia de conservación de la vejiga.

En el caso de los pacientes con un tumor maligno residual confirmado mediante biopsia después de la quimioterapia y la RT, el tratamiento quirúrgico apropiado a veces incluye cistectomía parcial, prostatectomía o exenteración (por lo general, con abordaje anterior y conservación del recto). En muy pocos estudios se notifica la evaluación a largo plazo objetiva del funcionamiento vesical. Los estudios urodinámicos pueden evaluar en forma exacta dicho funcionamiento.[143]

Una estrategia alternativa, que se utiliza en los protocolos europeos de SIOP, ha sido evitar en lo posible una cirugía radical mayor y omitir la RT de haz externo si se logra la desaparición completa del tumor mediante quimioterapia y procedimientos quirúrgicos conservadores. La meta es conservar el funcionamiento de la vejiga y la próstata sin provocar los efectos tardíos de la RT o tener que realizar una cistectomía o prostatectomía totales. Desde 1984 hasta 2003, se inscribieron 172 pacientes con rabdomiosarcoma de vejiga no metastásico o rabdomiosarcoma de vejiga o próstata en un estudio de SIOP MMT. De los 119 sobrevivientes, el 50 % no recibieron terapia local importante y solo el 26 % recibieron RT. La tasa de SG a 5 años fue del 77 %.[144][Nivel de evidencia C1]

Otra estrategia alternativa para pacientes muy específicos es realizar una cirugía conservadora, seguida de braquiterapia en un centro especializado.[145]; [146][Nivel de evidencia C2]; [147][Nivel de evidencia C1] En un análisis prospectivo no aleatorizado de esta estrategia se notificaron los resultados de 100 niños. La tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años fue del 84 %, y la tasa de SG fue del 91 %. En el último seguimiento, la mayoría de los sobrevivientes manifestaron solo secuelas genitourinarias de leves a moderadas y continencia urinaria diurna normal. De los pacientes, 5 necesitaron cistectomía total secundaria, 3 pacientes por vejiga disfuncional y 2 pacientes por recaída. En otra serie de casos, la cirugía para conservar la vejiga y la braquiterapia para niños varones con rabdomiosarcoma de próstata o cuello vesical condujeron a tasas de supervivencia excelentes, conservación de la vejiga y resultados funcionales a corto plazo.[45][Nivel de evidencia C1]

En los pacientes tratados con quimioterapia y RT por un rabdomiosarcoma en la región de la vejiga o la próstata, la presencia de rabdomioblastos bien diferenciados en las muestras quirúrgicas o las biopsias obtenidas después del tratamiento, no parece relacionarse con un riesgo alto de recidiva; tampoco es una indicación para un procedimiento quirúrgico mayor, como una cistectomía total.[140,148,149] En un estudio se indicó que se deben administrar ciclos adicionales de quimioterapia antes de considerar una cistectomía en los pacientes con tumores residuales de vejiga si hay indicios histológicos de maduración.[140] Se deberá considerar la cirugía si las células tumorales malignas no desaparecen con el tiempo después de la quimioterapia y la RT iniciales. Debido a la escasez de datos, no resulta claro si esta situación es análoga a la de los pacientes con rabdomiosarcoma en otras partes del cuerpo.
Riñón.
En pocas ocasiones el riñón es el sitio primario del sarcoma. Entre 5746 pacientes aptos inscritos en protocolos IRSG, se identificó a 10 pacientes: 6 con rabdomiosarcoma embrionario y 4 con sarcoma indiferenciado. Los tumores eran grandes (con una media de 12,7 cm de diámetro en la parte más ancha) y 4 pacientes (67 %) presentaban anaplasia. De los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario, sobrevivieron 3 pacientes del grupo I y el grupo II, 1 paciente del grupo III murió por infección y 2 pacientes del grupo IV murieron por enfermedad recidivante; estos niños tenían entre 5,8 y 6,1 años en el momento del diagnóstico. Con esta experiencia limitada, se concluyó que el riñón es un sitio desfavorable para el sarcoma primario.[150]
Vulva, vagina o útero.
En pacientes con tumores primarios genitourinarios de vulva, vagina o útero, el procedimiento quirúrgico inicial suele ser una biopsia vulvar o transvaginal. En el caso del rabdomiosarcoma de vulva, vagina o útero, no se indica cirugía radical inicial.[4] Una intervención quirúrgica conservadora para el rabdomiosarcoma vaginal, con quimioterapia primaria y radiación (radioterapia externa o braquiterapia) para la enfermedad del grupo II o III produce tasas excelentes de supervivencia a 5 años.[50,151,152][Nivel de evidencia C1]

En el estudio COG-ARST0331, la tasa de recidivas locales fue inaceptablemente alta en niñas con tumores de vagina del grupo III que no recibieron RT.[50][Nivel de evidencia C2] En 21 niñas con enfermedad del aparato genitourinario que no se trataron con RT (la mayoría con tumores primarios de vagina del grupo III), la tasa de SSF a 3 años fue del 57 %, en comparación con la del 77 % en otras 45 pacientes con tumores primarios fuera del área genitourinaria femenina (P = 0,02).[51][Nivel de evidencia B4] En consecuencia, el COG-STS recomendó que se administrara RT a pacientes con tumor de vagina residual viable a partir de la semana 12.[52][Nivel de evidencia C1]

Debido a la pequeña cantidad de pacientes con rabdomiosarcoma de útero, es difícil tomar una decisión definitiva sobre el tratamiento, pero la quimioterapia con RT o sin esta es eficaz.[151,153] De las 14 niñas con rabdomiosarcoma embrionario primario de cuello uterino (en su mayoría botrioide), 12 no presentaban enfermedad después de recibir quimioterapia VAC y cirugía conservadora. Cabe destacar que 2 niñas también tenían un blastoma pleuropulmonar y otra tenía un tumor de células de Sertoli-Leydig.[154] Por lo general, no se requiere la exenteración de tumores primarios en estos sitios pero, de necesitarse, es posible hacerla con conservación rectal en la mayoría de los casos.

Cuatro grupos cooperativos de los Estados Unidos y Europa evaluaron pacientes con tumores de vagina o útero localizados (n = 427). Algunas pacientes recibieron RT inicial para el control local de una enfermedad residual después de la quimioterapia de inducción, mientras que otras la recibieron después o no recibieron radioterapia si no se encontraba enfermedad demostrable. La tasa de SSC a 10 años fue del 74 % y la tasa de SG a 10 años fue del 92 %. Los factores desfavorables fueron enfermedad con compromiso ganglionar y cuerpo uterino como sitio primario. No hubo diferencia estadística de los desenlaces entre las pacientes que recibieron RT temprana y aquellas que la recibieron después. Casi la mitad de las pacientes se curaron sin cirugía radical ni RT sistémica.[44][Nivel de evidencia C1]

En un estudio de 5 ensayos del CWS (y 1 registro), participaron 67 pacientes con rabdomiosarcoma de vagina o útero localizado diagnosticado a una mediana de edad de 2,89 años (0,09–18,08). El tratamiento multimodal consistió en quimioterapia (n = 66), cirugía secundaria (n = 32) y RT (n = 11). Los resultados del estudio fueron los siguientes:[155][Nivel de evidencia C1]
- El diagnóstico a una edad de 12 meses o menos fue el único factor pronóstico negativo significativo que influyó en la SSC.
- La tasa de SSC a 10 años de las lactantes de 12 meses o menos fue del 50 % y la tasa de SG fue del 81 %.
- Por el contrario, las niñas con enfermedad local y con edades de más de 1 año hasta los 10 años tuvieron una tasa de SSC a 10 años del 78 % y una tasa de SG del 94 % (P = 0,038). Las niñas mayores de 10 años tuvieron una tasa de SSC a 10 años del 82 % y una tasa de SG del 88 % (P = 0,53).
- Se observó enfermedad metastásica en 4 pacientes, 3 de las cuales están vivas.
- Se presentó recaída de la enfermedad en 5 de 12 lactantes de 1 año de edad o menos y en 10 de 55 niñas a una mediana de 1,38 años (0,53–2,97) tras el diagnóstico inicial.
- El tratamiento de las pacientes con recaída de la enfermedad consistió en terapia multimodal (n = 13) o solo resección (n = 2). De las pacientes, 9 (60 %) permanecieron con vida en remisión clínica a una mediana de 7,02 años (1,23–16,72) tras el diagnóstico de recaída de la enfermedad.
A continuación, se analiza el resumen de la opinión experta consensuada del grupo INSTRuCT sobre el tratamiento local de los tumores en el sistema reproductor femenino:[156]
- El pronóstico de los tumores en el sistema reproductor femenino es favorable, y tienen una respuesta excelente a la quimioterapia.
- Con frecuencia, es posible lograr el control local definitivo solo con quimioterapia.
- Es necesario llevar a cabo una biopsia adecuada y se debe obtener suficiente tejido para establecer el diagnóstico y para realizar análisis genéticos o moleculares adicionales.
- En la mayoría de los casos, se puede evitar una resección quirúrgica completa inicial antes de la quimioterapia.
  - Vagina: la vaginectomía es innecesaria.
  - Cuello uterino: la vaginectomía o histerectomía no suele indicarse como tratamiento inicial.
  - Útero: la histerectomía no suele indicarse como tratamiento inicial.
- Una nueva escisión primaria para lograr una resección completa no suele indicarse.
- Las pacientes con tumores localizados en la vagina o cuello uterino y que demuestran respuesta incompleta después de la quimioterapia de inducción reciben RT local (braquiterapia).
- La histerectomía se indica para las pacientes con tumores en el cuerpo uterino que persisten tras la terapia inicial definitiva.
- La conservación de la fertilidad se tiene en cuenta en todas las pacientes.[156]
Para las niñas con tumores primarios genitourinarios que recibirán irradiación pélvica, se debe considerar la transposición ovárica (ovariopexia) antes de la radioterapia a menos que los cálculos de dosis indiquen buena probabilidad de conservar el funcionamiento ovárico.[157] Otra alternativa es considerar la conservación del tejido ovárico, la cual está en investigación.[158]

Sitios primarios no habituales

En ocasiones, el rabdomiosarcoma surge en sitios diferentes a los descritos antes.

Encéfalo.
Los pacientes con rabdomiosarcoma localizado en el encéfalo a veces se curan con una combinación de escisión tumoral, RT y quimioterapia.[159][Nivel de evidencia C2]
Laringe.
Por lo general, los pacientes con rabdomiosarcoma de laringe se tratan con quimioterapia y RT después de una biopsia para intentar conservar la laringe.[160]
Diafragma.
Los pacientes con tumores de diafragma a menudo tienen enfermedad en estadio local avanzado que al inicio no se puede resecar a nivel macroscópico por su fijación a estructuras vitales adyacentes como el pulmón, los vasos grandes, el pericardio o el hígado. Bajo estas circunstancias, se debe iniciar la quimioterapia y la RT tras la biopsia de diagnóstico. Es posible considerar, la extirpación del tumor residual para una fecha posterior si está indicada desde el punto de vista clínico.[161]
Ovario.
Se notificaron 2 casos bien documentados de rabdomiosarcoma primario de ovario (1 en estadio III y 1 en estadio IV) como complemento a las 8 pacientes notificadas con anterioridad. Estas 2 pacientes estaban vivas 20 y 8 meses después del diagnóstico. De las 8 pacientes notificadas con anterioridad, 6 murieron debido a la enfermedad.[162][Nivel de evidencia C2] Algunas veces es exitoso el tratamiento con quimioterapia combinada, seguida de la extirpación de la masa o masas residuales.[162]

Sitios primarios desconocidos

El EpSSG notificó un análisis retrospectivo de 10 pacientes con rabdomiosarcoma y sitios primarios desconocidos, en su mayoría adolescentes (mediana de edad, 15,8 años, intervalo, 4,6–20,4 años).[163] De los pacientes, 9 presentaban rabdomiosarcoma alveolar positivo para fusiones. Se presentó compromiso orgánico múltiple en 7 pacientes, solo hubo enfermedad en médula ósea en 2 y solo hubo diseminación leptomeníngea en 1. Todos los pacientes recibieron quimioterapia, 4 recibieron radioterapia y ninguno se sometió a cirugía. De los pacientes, 3 se sometieron a trasplante alogénico de médula ósea. En el momento de este análisis, solo 2 pacientes estaban vivos y en remisión completa: 1 había recibido radioterapia y el otro se había sometido a trasplante de médula ósea.

Enfermedad metastásica

La resección primaria de la enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico (estadio 4, M1, grupo IV) se indica con poca frecuencia. Un sitio de enfermedad macroscópica casi nunca se cura solo con quimioterapia; por lo tanto, el COG recomienda la RT dirigida a los sitios de enfermedad macroscópica.

En los protocolos del COG, para los pacientes con enfermedad metastásica es posible considerar la resección del tumor primario antes de comenzar la quimioterapia, si se anticipa una resección completa sin pérdida de forma o funcionamiento. Después de la quimioterapia de inducción, una resección diferida es posible, con la misma salvedad relacionada con la resección completa sin pérdida de forma o funcionamiento, seguida por RT dirigida al tumor primario. Una evaluación europea de 101 pacientes tratados desde 1998 hasta 2011 en protocolos del MMT, respalda el paradigma del control local agresivo de los tumores primarios en pacientes con metástasis. Las tasas de SG fueron mejores cuando se combinó la resección quirúrgica y la RT (44 %) versus resección quirúrgica sola (19 %) o RT sola (16 %) (P < 0,006).[164][Nivel de evidencia C1] El desenlace también se correlacionó con la exhaustividad de la resección quirúrgica (R0, 41 %; R1, 56 %; R2, 20 %; P < 0,03). La resección primaria de la enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico (estadio 4, M1, grupo IV) se indica con poca frecuencia. El tratamiento de la enfermedad metastásica se realiza casi al final y se usa RT; con poca frecuencia, se utiliza la resección u otra técnica de ablación. La terapia de primera línea para la enfermedad metastásica ósea es la RT.

Los miembros del EpSSG evaluaron la función de los nódulos pulmonares indeterminados en el momento del diagnóstico en pacientes con rabdomiosarcoma. Los criterios para definir los nódulos pulmonares indeterminados fue la presencia de 1 a 4 nódulos que miden menos de 5 mm o 1 nódulo que mide de 5 mm a 10 mm. De 316 pacientes, 67 tenían nódulos y 249 no tenían nódulos. Con una mediana de seguimiento de 75 meses, la tasa de SSC a 5 años fue del 77 % en los pacientes con nódulos y del 73,2 % en los pacientes sin nódulos (P = 0,68). La tasa de SG a 5 años fue del 82 % en los pacientes con nódulos y del 80,8 % en los pacientes sin nódulos (P = 0,76). Los autores llegaron a la conclusión de que no es necesario realizar una biopsia o aumentar el estadio en los pacientes con nódulos pulmonares indeterminados en el momento del diagnóstico.[165][Nivel de evidencia C1]

Evidencia (tratamiento de la enfermedad metastásica solo en el pulmón):

El CWS revisó 4 ensayos consecutivos e identificó a 29 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario M1 y metástasis limitada al pulmón en el momento del diagnóstico.[166][Nivel de evidencia C1]
- Se notificó una tasa de SSC a 5 años de alrededor del 38 % para la cohorte.
- En el estudio, no se identificó ningún beneficio para el control local de la metástasis pulmonar mediante irradiación del pulmón (n = 9), metastasectomía pulmonar (n = 3) ni tratamiento no dirigido al pulmón (n = 19).
El IRSG analizó a 46 pacientes del estudio IRS-IV (1991–1997) que tenían enfermedad metastásica limitada a los pulmones en el momento del diagnóstico. Solo 11 pacientes (24 %) se sometieron a una biopsia del pulmón, incluso 6 pacientes en el momento del diagnóstico primario. Estos pacientes se compararon con 234 pacientes con sitios metastásicos únicos extrapulmonares o con otros múltiples sitios de metástasis. Fue más probable que los pacientes con compromiso restringido al pulmón tuvieran rabdomiosarcoma embrionario y tumores primarios parameníngeos que el grupo más grande de 234 pacientes, y fue menos probable que tuvieran enfermedad en los ganglios linfáticos regionales en el momento del diagnóstico.[167][Nivel de evidencia C1]
- A los 4 años, la tasa de SSF fue del 35 % y la tasa de SG fue del 42 %; estas fueron mejores que las tasas de los pacientes con 2 o más sitios de metástasis (P = 0,005 y 0,002, respectivamente).
- La edad menor de 10 años en el momento del diagnóstico también fue un factor de pronóstico favorable.
- En los protocolos se recomendó la irradiación del pulmón para el grupo con compromiso del pulmón solo, pero muchos no la recibieron. Quienes recibieron irradiación del pulmón tuvieron SSF y SG a 4 años mejores que quienes no la recibieron (P = 0,01 y P = 0,039, respectivamente).

Quimioterapia

Todos los niños con rabdomiosarcoma deberán recibir quimioterapia. La intensidad y duración de la quimioterapia dependen del grupo de riesgo asignado.[168] Para obtener más información sobre los grupos de riesgo, consultar el Cuadro 6.

Los adolescentes que reciben quimioterapia para el rabdomiosarcoma experimentan menos efectos tóxicos hematológicos y más efectos tóxicos en los nervios periféricos que los pacientes más jóvenes.[169]

Grupo de riesgo bajo

Los estudios del grupo cooperativo tienen poblaciones de pacientes de riesgo bajo definidas que presentan mejores desenlaces. La definición específica del grupo de riesgo bajo depende del protocolo y aunque los desenlaces, por lo común, han sido excelentes, algunos subgrupos de pacientes de riesgo bajo han recibido un tratamiento bastante intensivo. En los estudios del COG D9602 y ARST0331 los pacientes de riesgo bajo presentaron tumores localizados (no metastásicos) de tipo histológico embrionario en sitios favorables con resección macroscópica (grupos I y II), tumores embrionarios de órbita con resección incompleta (grupo III) y tumores localizados en sitios desfavorables con resección macroscópica (grupos I y II). Alrededor del 25 % de los pacientes con diagnóstico reciente son de riesgo bajo. Para obtener más información, consultar el Cuadro 5 en la sección Información sobre los estadios del rabdomiosarcoma infantil.

En los estudios del COG y EpSSG se han analizado programas de quimioterapia con 2 y 3 fármacos, a intensidades diferentes de terapia con alquilantes, y variaciones en la duración de la terapia. Los objetivos son los de maximizar las tasas de curación mientras se intenta mitigar los efectos tardíos de la quimioterapia. Estos grupos cooperativos han evaluado abordajes diferentes en diferentes subconjuntos de pacientes.

Evidencia (quimioterapia para los pacientes del grupo de riesgo bajo):

En el estudio COG-D9602 se estratificó a 388 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario de riesgo bajo en 2 grupos.[170] El tratamiento para el subgrupo A de pacientes (n = 264; estadio 1, grupo I/IIA, estadio 2 grupo I y estadio 1 grupo III orbitario) consistió en VA durante 48 semanas con RT o sin esta. Los pacientes con enfermedad del subgrupo B (n = 78; estadio 1 grupo IIB/C, estadio 1 grupo III no orbitario, estadio 2 grupo II y enfermedad en estadio 3 grupo I/II) recibieron VAC (dosis total acumulada de ciclofosfamida de 28,6 g/m2). Las dosis de radiación se redujeron de 41,4 Gy a 36 Gy para los pacientes en estadio 1 grupo llA y de 50 Gy o 59 Gy a 45 Gy para los pacientes del grupo III orbitario.

En los pacientes del subgrupo A, la tasa general de SSF a 5 años fue del 89 % y la tasa de SG fue del 97 %.
En los pacientes del subgrupo B, la tasa de SSF a 5 años fue del 85 % y la tasa de SG fue del 93 %.

Cuadro 8. Asignación de riesgos del estudio D9602 para los pacientes de riesgo bajo
Subconjunto	Sitio del tumor	Tamaño del tumor	Grupo quirúrgico patológico	Ganglios
N0 = ausencia de diseminación ganglionar; N1 = presencia de diseminación ganglionar regional fuera del sitio primario.
A	Favorable	Cualquiera	I, IIA	N0
	Orbitario	Cualquiera	I, II, III	N0
	Desfavorable	≤5 cm	I	N0
B	Favorable (orbitario o no orbitario)	Cualquiera	IIB, IIC, III	N0, N1
	Desfavorable	<5 cm	II	N0
	Desfavorable	>5 cm	I, II	N0, N1

En el ensayo COG-ARST0331, se evaluó un ajuste del tratamiento en 2 subconjuntos de pacientes de riesgo bajo.[52] Para el subconjunto de pacientes 1, en este estudio se redujo la duración de la terapia al usar solo 4 ciclos de VAC (dosis acumulativa de ciclofosfamida de 4,8 g/m2) seguida por 4 ciclos de VA durante 22 semanas. Los pacientes del grupo II y III recibieron RT local. Para el subconjunto de pacientes 2, el objetivo del estudio fue reducir la dosis acumulativa total de ciclofosfamida, en comparación con el estudio anterior IRS-IV, sin comprometer la SSF, además de reducir el riesgo de esterilidad permanente. Los pacientes recibieron 4 ciclos de VAC (dosis de ciclofosfamida equivalente a la del subconjunto 1) seguidos por VA durante 46 semanas.[51][Nivel de evidencia B4]

En el subconjunto 1 se inscribió a 271 pacientes recién diagnosticados con rabdomiosarcoma embrionario de riesgo bajo, definidos como pacientes que presentaban tumores en estadios 1 o 2; tumores del grupo I o II; o tumores orbitarios del grupo III en estadio 1. En este ensayo de ausencia de inferioridad se utilizó un desenlace fijo según la SSF esperada para pacientes similares tratados en el ensayo D9602.[52]
- Se observaron 35 fracasos del tratamiento (48,8 esperados).
- La tasa de SSF a 3 años fue del 89 % y la tasa de SG fue del 98 %. Por ende, un tratamiento de corta duración no pareció alterar el desenlace de estos pacientes.
En el subconjunto 2 se incluyeron pacientes con tumores no orbitarios del grupo III, en estadio 1, o tumores embrionarios del grupo I/II, en estadio 3. El tratamiento consistió en 4 ciclos de quimioterapia VAC seguidos de 12 ciclos de terapia VA.[50,51]
- Entre 66 pacientes aptos, hubo 20 fracasos, con una tasa de SSF estimada a 3 años del 70 % y una tasa de SG del 92 %.
- Las tasas de SSF a 3 años fueron aún peores (57 %) para las niñas con tumores de aparato genital.
- Mediante la reducción total de ciclofosfamida, los investigadores observaron tasas de SSF subóptimas entre los pacientes con rabdomiosarcoma del subconjunto 2 de pacientes de riesgo bajo. La eliminación de la RT en combinación con la reducción de la ciclofosfamida total contribuyó al resultado subóptimo de las niñas del grupo III con tumores de vagina. Sin embargo, la tasa de SG fue similar a la tasa de SG observada en estudios anteriores con dosis más altas de ciclofosfamida. Ahora estos pacientes (estadio 1, grupo III no orbitario y estadio 3, grupo I/II) se tratan en el ensayo para pacientes de riesgo intermedio ARST1431 (NCT02567435).
En los pacientes con tumor primario orbitario que lograron solo una respuesta parcial o estabilidad después de 12 semanas de inducción con quimioterapia, la tasa de SSF a 5 años fue solo del 84 % en comparación con el 100 % en los pacientes que lograron una RC.[68][Nivel de evidencia C2]

Cuadro 9. Asignación de riesgos del estudio ARST0331 para los pacientes de riesgo bajo
Subconjunto	Sitio del tumor	Tamaño del tumor	Grupo quirúrgico patológico	Ganglios
N0 = ausencia de diseminación ganglionar; N1 = presencia de diseminación ganglionar regional fuera del sitio primario.
1	Favorable	Cualquiera	I	N0
	Favorable	Cualquiera	II	N0, N1
	Orbitario	Cualquiera	III	N0
	Desfavorable	<5 cm	I, II	N0
2	Favorable (no orbitario)	Cualquiera	III	N0, N1
2	Desfavorable	>5 cm	I, II	N0, N1

En el estudio del EpSSG RMS-2005 se evaluó en forma prospectiva la reducción de la quimioterapia en los pacientes con rabdomiosarcoma de tipo histológico embrionario de riesgo bajo. Entre octubre de 2005 y diciembre de 2016, se inscribieron178 pacientes con enfermedad del grupo I, N0.[171][Nivel de evidencia B4]
- La tasa de SSF a 5 años fue del 90,8 % (IC 95 %, 85,0–94,4 %), y la tasa de SG fue del 95,7 % (IC 95 %, 90,5–98,1 %).
- Subgrupo A: los pacientes menores de 10 años con tumores que miden menos de 5 cm recibieron 8 cursos de VA durante 22 semanas. La tasa de SSF para este subgrupo de 70 pacientes fue del 95,5 % (IC 95 %, 86,6–98,5 %), y la tasa de SG fue del 100 %.
- Subgrupo B: los pacientes mayores de 10 años o con tumores que miden más de 5 cm recibieron 4 cursos de IVA (VA con ifosfamida) y 5 cursos de VA durante 25 semanas. La tasa de SSF para este subgrupo fue del 87,8 % (IC 95 %, 79,3–93,0 %), y la tasa de SG fue del 93 % (IC 95 %, 84,8–96,8 %).
- El tratamiento con 8 cursos de VA fue eficaz y los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario de riesgo bajo del subgrupo A lo toleraron bien. La reducción de 9 cursos de IVA de los estudios anteriores a 4 cursos de IVA y 5 cursos de VA también produjo resultados buenos.
Los estudios del COG y del EpSSG definieron las poblaciones de pacientes de riesgo bajo, en gran medida, a partir del tipo histológico. La clasificación genómica mejoró la clasificación del riesgo para el rabdomiosarcoma y se usará en los estudios futuros del COG.[172] Las muestras tumorales de pacientes inscritos en los ensayos del COG (1988–2017), los estudios del Reino Unido MMT y RMS-2005 (1995–2016) se sometieron a secuenciación basada en captura. El DNA de 641 pacientes fue apto para el análisis. Se identificaron variantes, inserciones-deleciones (indels), y amplificaciones, y se llevo a cabo un análisis de la supervivencia.
- Se observó una mediana de 1 variante por tumor.
- En los casos negativos para la fusión de FOXO1, se encontraron miembros de mutaciones de cualquier vía RAS en más del 50 % de los casos. En el 21 % de los casos, no se identificó ninguna variante iniciadora putativa.
- Se encontraron variantes de BCOR (15 %), NF1 (15 %) y TP53 (13 %) con una mayor incidencia que la notificada antes.
- Las variantes de TP53 se asociaron con desenlaces peores tanto en los casos negativos como los positivos para fusiones.
- Las variantes de MYOD1 se relacionaron con una supervivencia muy precaria.
Los investigadores del COG y los investigadores europeos agruparon los resultados de los pacientes con rabdomiosarcoma sometidos a cirugía definitiva del tumor primario antes de iniciar la quimioterapia sistémica.[173] Desde enero de 1995 hasta diciembre de 2016 se identificaron e inscribieron en los protocolos del COG (n = 64) y de Europa un total de 113 pacientes de 0 a 18 años. Se excluyeron los pacientes con rabdomiosarcoma de aparato genitourinario (sitios no vesicales) y rabdomiosarcoma de próstata. La quimioterapia recomendada en los protocolos europeos fue VA durante 24 semanas o ifosfamida con VA. En los protocolos del COG se recomendó VA durante 48 semanas o VA con ciclofosfamida.
- Después de una mediana de seguimiento de 97,5 meses, la tasa de SSP a 5 años fue de 80,0 % (71,2–86,4 %) y la tasa de SG fue de 92,5 % (85,6–96,2 %). No hubo diferencias significativas en los desenlaces de los regímenes quimioterapéuticos.
- El tamaño tumoral (<5 cm vs. >5 cm) influyó, de forma considerable, en la SG (96,2 % [88,6–98,8 %] vs. 80,6 % [59,5–91,4 %]; P = 0,01).
- Los autores indicaron que para reducir la carga del tratamiento, es posible considerar el uso de VA durante 24 semanas en los niños con tumores que miden menos de 5 cm.

Grupo de riesgo intermedio

Alrededor del 50 % de los pacientes con diagnóstico reciente pertenecen a la categoría de riesgo intermedio. En América del Norte, VAC es el régimen de quimioterapia multifarmacológica estándar para el grupo de pacientes de riesgo intermedio. En Europa, por lo general se usa la ifosfamida en lugar de la ciclofosfamida. En los estudios del COG, se utiliza VAC con vincristina e irinotecán (VI) para el rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.

Evidencia (quimioterapia para los pacientes del grupo de riesgo intermedio):

En el estudio IRS-IV, los pacientes de riesgo intermedio se asignaron de manera aleatoria para recibir terapia VAC estándar o uno de dos regímenes de quimioterapia distintos con ifosfamida como alquilante. Esta categoría incluye a pacientes con rabdomiosarcoma embrionario en sitios desfavorables (estadios 2 y 3) con enfermedad residual macroscópica (es decir, grupo III) y pacientes con rabdomiosarcoma alveolar no metastásico (estadios 2 y 3) en cualquier sitio (grupos I, II y III).[38]
- Al cabo de 3 años, los pacientes de riesgo intermedio presentaron tasas de supervivencia del 84 % al 88 %.[38]
- No hubo diferencia en el desenlace con estos 3 tratamientos. La administración del régimen VAC fue más fácil, lo que confirma que VAC es la quimioterapia combinada estándar para niños con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[38]
- La supervivencia de pacientes con tumores de tipo histológico embrionario tratados en el ensayo IRS-IV (que recibieron dosis altas de alquilantes) se comparó con la de pacientes similares tratados en el ensayo IRS-III (que recibieron dosis más bajas de alquilantes). Se indicó un beneficio del uso de dosis más altas de ciclofosfamida para ciertos grupos de pacientes de riesgo intermedio. Estos pacientes son aquellos con tumores en sitios favorables y compromiso ganglionar, pacientes con enfermedad residual macroscópica o pacientes con tumores en sitios desfavorables sometidos a resección macroscópica completa, pero no incluye pacientes con rabdomiosarcoma embrionario no resecado en sitios desfavorables.[174] Para otros grupos de pacientes de riesgo intermedio, la intensificación de la ciclofosfamida fue viable pero no mejoró los resultados.[175] En una revisión retrospectiva de una sola institución de pacientes con rabdomiosarcoma de cabeza y cuello se identificó un aumento del riesgo de fracaso local con el uso de dosis reducidas de ciclofosfamida.[176]
El COG también evaluó si la adición de topotecán y ciclofosfamida al tratamiento estándar con VAC mejoraba el resultado en niños con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio. Se dio prioridad a la evaluación del topotecán por su actividad preclínica en modelos de xenoinjertos de rabdomiosarcoma, así como por su actividad como fármaco único en niños con rabdomiosarcoma sin tratamiento previo; en especial en aquellos con rabdomiosarcoma alveolar.[177,178] Además, la combinación de ciclofosfamida y topotecán mostró actividad importante en pacientes con enfermedad recidivante y en pacientes con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica.[179,180]
1. En el ensayo clínico COG-D9803 de pacientes recién diagnosticados con enfermedad de riesgo intermedio, los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir terapia VAC o terapia VAC con cursos adicionales de topotecán y ciclofosfamida.[181][Nivel de evidencia A1]
  - Los pacientes que recibieron topotecán y ciclofosfamida no evolucionaron mejor que los tratados con VAC sola. La tasa de SSF a 4 años fue del 73 % para VAC y del 68 % para VAC con vincristina, topotecán y ciclofosfamida.
En un estudio piloto limitado a una sola institución, se usó una combinación de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida (VDC), que se alternó con ifosfamida y etopósido (IE) para tratar a pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[182][Nivel de evidencia C1]
- La eficacia relativa de este abordaje versus el abordaje estándar exige investigación adicional.
En un ensayo europeo (SIOP-MMT-95) se incluyó 457 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma indiferenciado o tumor neuroectodérmico primitivo de tejido blando sometidos a resección incompleta. En el estudio, se añadió carboplatino, epirrubicina y etopósido al tratamiento estándar con IVA.[183]
- La adición de carboplatino, epirrubicina y etopósido no mejoró el desenlace. La tasa de SG a 3 años fue del 82 % en los pacientes que recibieron IVA y del 80 % en los pacientes que recibieron IVA con carboplatino, epirrubicina y etopósido.
- La toxicidad fue significativamente peor para los pacientes en el grupo de 6 fármacos.
El COG informó sobre un ensayo aleatorizado prospectivo de 2 estrategias de tratamiento para pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[184][Nivel de evidencia A1] Los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir tratamiento con VAC o VAC y vincristina e irinotecán (VAC/VI) que remplazaron la mitad de los ciclos de ciclofosfamida. Todos los pacientes recibieron una dosis acumulada más baja de ciclofosfamida y una introducción más temprana de la RT que los pacientes tratados en estudios previos del COG. Los pacientes tratados con VAC/VI recibieron la mitad de la dosis acumulada de ciclofosfamida que recibieron los pacientes tratados con VAC.
- Con una mediana de seguimiento de 4,8 años, la SSC a 4 años fue del 63 % con VAC y del 59 % con VAC/VI (P = 0,51), y la SG a 4 años fue del 73 % con VAC y el 72 % con VAC/VI (P = 0,80). El COG concluyó que la adición de VI a VAC no mejoró la SSC ni la SG para los pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.
- Entre los pacientes con tumores embrionarios del grupo III, el fracaso local fue más alto en el ensayo ARST0531 (NCT00354835) que en el ensayo D9803 (NCT00003958) (27,9 vs. 19,4 %) y fue similar en los grupos de VAC y VAC/VI.
- Después de ajustar por otros factores pronósticos, la SG fue inferior en el ensayo ARST0531.
- El tratamiento con VAC/VI produce menos toxicidad hematológica, usa una dosis acumulada más baja de ciclofosfamida y continúa siendo el pilar de tratamiento en el estudio ARST1431 (NCT02567435).
El EpSSG realizó un ensayo aleatorizado de fase III para probar la adición de vinorelbina y dosis bajas de ciclofosfamida como quimioterapia de mantenimiento en pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo alto.[185]
El EpSSG clasificó como de riesgo alto a los pacientes con las siguientes características:
- Presencia de rabdomiosarcoma embrionario no metastásico sometidos a resección incompleta en sitios desfavorables, y edad desfavorable (10 años o más), o con un tumor que mide más de 5 cm, o ambos.
- Presencia de rabdomiosarcoma embrionario con compromiso ganglionar.
- Presencia de rabdomiosarcoma alveolar sin compromiso ganglionar.
El COG clasificaría a estos pacientes como de riesgo intermedio.
Los pacientes recibieron un tratamiento inicial con ciclos de IVA—ifosfamida (6 g/m2), dactinomicina (1,5 mg/m2), y vincristina (1,5 mg/m2)—durante 7 semanas seguidos de una aleatorización para continuar con IVA, o IVA con doxorrubicina (60 mg/m2). IVA representa una dosis de alquilante inferior a la dosis de ciclofosfamida de 2,2 g/m2 usada en los estudios del COG sobre el rabdomiosarcoma. Los pacientes evaluados que estaban en remisión completa al final del tratamiento inicial fueron asignados de forma aleatoria a observación o a la adición de 6 ciclos de 4 semanas de quimioterapia de mantenimiento con vinorelbina (25 mg/m2) los días 1, 8 y 15 de cada ciclo con ciclofosfamida diaria continua (25 mg/m2/día).
- La tasa de SSE a 5 años fue del 69,8 % en los pacientes del grupo de observación y del 77,6 % en los pacientes del grupo de quimioterapia de mantenimiento (P = 0,061).
- La tasa de SG a 5 años fue del 73,7 % en los pacientes del grupo de observación y del 86,5 % en los pacientes del grupo de quimioterapia de mantenimiento (P = 0,0097).
- La adición de doxorrubicina no confirió mejoras a los desenlaces.[186]
El CWS llevó a cabo un ensayo de fase III (RMS-96) en pacientes con rabdomiosarcoma no metastásico de riesgo alto y sarcoma de Ewing de instituciones del CWS y el Italian Soft Tissue Sarcoma Committee, inscritos entre 1995 y 2004.[187] Hubo 557 pacientes evaluables con rabdomiosarcoma localizado. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir un régimen de 4 fármacos (vincristina, ifosfamida, doxorrubicina, dactinomicina; 284 pacientes con rabdomiosarcoma) o un régimen de 6 fármacos (carboplatino, epirrubicina, vincristina, dactinomicina, ifosfamida y etopósido; 273 pacientes con rabdomiosarcoma).
- La adición de etopósido y carboplatino y el aumento de la dosis única de ifosfamida no mejoro la SSC ni el desenlace general.
- Los efectos tóxicos y las neoplasias malignas secundarias fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Alrededor del 20 % de los pacientes del grupo III tendrán una masa residual al finalizar el tratamiento. La presencia de una masa residual no tuvo importancia pronóstica adversa.[181,188] No se justifica un tratamiento alternativo intensivo para pacientes con rabdomiosarcoma con una masa residual al final del tratamiento planificado, a menos que tengan una enfermedad maligna residual comprobada mediante biopsia. En un análisis que el COG realizó en el año 2009, se informó que la mejor respuesta (remisión completa versus respuesta parcial o ausencia de respuesta) de los pacientes del grupo III a la quimioterapia inicial no afectó el desenlace general.[188] En 2020, el COG informó sobre un análisis retrospectivo de 601 pacientes con enfermedad en el grupo clínico III. Los pacientes se inscribieron en 2 estudios del COG (ARST0531 [n = 285] y D9803 [n = 316]) y completaron todo el tratamiento del protocolo sin presentar enfermedad progresiva.[189] La respuesta se definió mediante imágenes radiográficas. De los pacientes, 393 tuvieron resolución completa (65,4 %), y 208 pacientes tuvieron respuesta parcial o ausencia de respuesta (34,6 %). La tasa general de SSF a 5 años fue del 75 % en los pacientes que lograron una resolución completa y del 66,5 % en aquellos que tuvieron una respuesta parcial o ausencia de respuesta (P ajustada [ajust.] = 0,094). La respuesta radiográfica no se relacionó con la SG en ningún sitio de la enfermedad (P ajust. = 0,21). La resección de la masa al final del tratamiento no mejoró la SSF (P = 0,12) ni la SG (P = 0,37). Los pacientes con sitios primarios parameníngeos que lograron una resolución completa tuvieron una SSF significativamente mejor (P ajust. = 0,037), mientras que aquellos con sitios primarios no parameníngeos tuvieron resultados similares (P ajust. = 0,47). En conclusión, el estado de resolución completa al final del protocolo de tratamiento en los pacientes con rabdomiosarcoma parameníngeo del grupo clínico III se relacionó con una mejora de la SSF, pero no de la SG.

Si bien la quimioterapia de inducción se administra por lo común durante 9 a 12 semanas, el 2,2 % de los pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio en los estudios IRS-IV y D9803 presentaron progresión temprana de la enfermedad y no recibieron el tratamiento planificado para el control local.[184][Nivel de evidencia A1]

Grupo de riesgo alto

Los pacientes de riesgo alto tienen enfermedad metastásica en uno o más sitios en el momento del diagnóstico (estadio 4, grupo IV). Estos pacientes continúan presentando un pronóstico relativamente precario con el tratamiento actual (tasa de supervivencia a 5 años de ≤50 %); se necesitan nuevos abordajes de tratamiento para mejorar la supervivencia en este grupo.[167,190,191] En 2 estudios retrospectivos se analizaron pacientes con metástasis limitadas a los pulmones;[166,167] los resultados se resumen en la sección Enfermedad metastásica.

La terapia sistémica estándar para niños con rabdomiosarcoma metastásico es la combinación de 3 fármacos en VAC.

Evidencia (quimioterapia para los pacientes del grupo de riesgo alto):

Se realizó un análisis multinacional agrupado de 788 pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo alto tratados con quimioterapia multifarmacológica (en todos los regímenes se usó ciclofosfamida o ifosfamida con dactinomicina y vincristina, con otros fármacos o sin estos), seguida de terapia local (cirugía con RT o sin esta) en el transcurso de 3 a 5 meses después de comenzar la quimioterapia.[192][Nivel de evidencia C1]
En el análisis se identificaron los siguientes factores pronósticos adversos (factores de riesgo de Oberlin):
- Edad menor de 1 año o mayor de 10 años, en el momento del diagnóstico.
- Sitio primario desfavorable (todos los sitios en cabeza y cuello no orbitarios, no parameníngeos, aparato genitourinario, sin incluir la vejiga o la próstata, y el sistema hepatobiliar).
- Compromiso óseo o de la médula ósea.
- Tres o más sitios o tejidos metastásicos diferentes.
La tasa de SSC a 3 años dependió del número de factores pronósticos adversos:[192][Nivel de evidencia C1]
- La tasa de SSC fue del 50 % en los pacientes sin ninguno de estos factores pronósticos adversos.
- Las tasas de SSC fueron del 42 % en pacientes con 1 factor pronóstico adverso, del 18 % en pacientes con 2 factores pronósticos adversos, del 12 % en pacientes con 3 factores pronósticos adversos y del 5 % en pacientes con 4 factores pronósticos adversos (P < 0,0001).

En muchos ensayos clínicos se ha intentado mejorar los desenlaces al añadir fármacos adicionales a la quimioterapia VAC estándar o al sustituir uno o más de los componentes de la quimioterapia VAC por fármacos nuevos. Hasta la fecha, ningún régimen quimioterapéutico ha mostrado ser más eficaz que VAC, ni siquiera los que se describen a continuación.

En el estudio IRS-IV se analizaron 3 combinaciones de pares de fármacos durante el período de tratamiento inicial: IE, vincristina y melfalán (VM),[193] e ifosfamida y doxorrubicina (ID).[194] Estos pacientes recibieron VAC luego de la evaluación de los fármacos del tratamiento inicial en las semanas 6 y 12.
- Las tasas de SG para pacientes tratados con IE e ID fueron comparables (31 y 34 %, respectivamente) y mejores que en aquellos tratados con VM (22 %).[194]
- Los resultados de la quimioterapia VAC para el rabdomiosarcoma en estadio 4 en América del Norte son similares.
En los resultados de un ensayo de ventana de oportunidad de fase II en pacientes con enfermedad metastásica en el momento de la presentación y tratados con topotecán y ciclofosfamida, se observó actividad de esta combinación de 2 fármacos.[179,180]
- La supervivencia no difirió de la observada en regímenes previos.
- En un ensayo de ventana de oportunidad inicial con topotecán en niños y adolescentes con rabdomiosarcoma metastásico sin tratamiento previo se observaron resultados similares.[178]
El COG-STS también evaluó el irinotecán y la combinación VI en ensayos de ventana de oportunidad iniciales.[195]
- Las tasas de respuesta fueron mejores cuando se administró irinotecán con vincristina que sin vincristina.
- La supervivencia en un análisis preliminar no fue mejor en comparación con resultados anteriores.
En un estudio francés, 20 pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico recibieron el tratamiento de un ensayo de ventana de oportunidad con doxorrubicina durante 2 ciclos.[196]
- De los 20 pacientes, 13 respondieron al tratamiento y 4 presentaron enfermedad progresiva.
En un estudio de la SIOP se demostraron desenlaces precarios continuos en aquellos pacientes con características de riesgo alto, como edad de 10 años o más, o compromiso óseo o de la médula ósea. En este estudio se comparó una combinación estándar con 6 fármacos seguida de mantenimiento con vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida (VDC) versus un grupo en el que se evaluó un período de tratamiento inicial con un solo fármaco, doxorrubicina o carboplatino, seguido de cursos de dosis altas de monoterapia secuencial con ciclofosfamida, etopósido y carboplatino, seguidos de mantenimiento con VAC.[197]
- No se observó ningún beneficio en el grupo de terapia con dosis altas.
En un estudio del COG-STS de pacientes con rabdomiosarcoma metastásico sin tratamiento previo, se examinó el resultado de 109 pacientes con la enfermedad.[192] Se administraron las siguientes estrategias de tratamiento durante las 54 semanas planificadas:
1. Un período de un programa reducido (cada 2 semanas) de quimioterapia con VDC alternada con IE.
2. Administración de VI durante la RT.
3. Un período de tratamiento con VDC.
Se observaron los siguientes resultados:
- Según los factores de riesgo de Oberlin (edad <1 o >10 años, sitio primario desfavorable, número de sitios metastásicos, y presencia o ausencia de compromiso óseo o de médula ósea), la estrategia permitió mejorar el resultado en comparación con controles históricos para pacientes con enfermedad de riesgo bajo. Las tasas de SSC a 3 años fueron del 69 % en aquellos con un puntaje de Oberlin de 0 a 1 y del 60 % en pacientes menores de 10 años con rabdomiosarcoma embrionario.[198][Nivel de evidencia C2]
- Sin embargo, los pacientes con 2 o más factores de riesgo de Oberlin tuvieron una tasa de SSC a 3 años del 20 %, comparable a los resultados históricos. Este protocolo intensivo no mejoró el resultado en los pacientes de riesgo más alto.
El EpSSG realizó un ensayo prospectivo aleatorizado de fase III de pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo alto. Compararon un grupo de tratamiento estándar que abarcó 9 ciclos de IVA y un grupo de tratamiento en investigación que abarcó 4 ciclos de IVA y doxorrubicina seguidos de 5 ciclos de IVA.[186][Nivel de evidencia C1]
- La terapia experimental se relacionó con aumento de la toxicidad, incluso de la mortalidad relacionada con el tratamiento y no se vinculó con mejora de la SSC ni la SG.
El COG realizó 2 ensayos piloto no aleatorizados en pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo alto. Todos los pacientes recibieron 54 semanas de quimioterapia, que incluyó VI; VDC de intervalo reducido alternada con IE; y vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida.[199][Nivel de evidencia C2]
1. En el ensayo piloto 1, los pacientes recibieron cixutumumab intravenoso (3, 6 o 9 mg/kg) 1 vez por semana durante todo el tratamiento. El cixutumumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina.
2. En el ensayo piloto 2, los pacientes recibieron temozolomida oral diaria (100 mg/m2) con irinotecán durante 5 días.
Se observaron los siguientes resultados:
- Con una mediana de seguimiento de 2,9 años, la tasa de SSC a 3 años fue del 16 % (IC 95 %, 7–25 %) en los pacientes que recibieron cixutumumab y del 18 % (IC 95 %, 2–35 %) en los pacientes que recibieron temozolomida.
- Estos resultados no difirieron de los resultados observados en el ensayo ARST0431 (NCT00354744) en el que se utilizó el mismo régimen de quimioterapia.
En una colaboración multinacional europea, se analizó un régimen intensivo de inducción seguido por terapia de mantenimiento durante 1 año en pacientes de 21 años o menos con rabdomiosarcoma de riesgo alto. La terapia de inducción consistió en 4 ciclos de ifosfamida, vincristina, dactinomicina y doxorrubicina seguidos de 5 ciclos de ifosfamida, vincristina y dactinomicina. La terapia de mantenimiento incluyó dosis bajas de vinorelbina intravenosa y dosis bajas de ciclofosfamida oral durante 48 semanas. Hubo 270 pacientes evaluables.[200]
- La tasa de SSC a 3 años fue del 34,9 % (IC 95 %, 29,1–40,8 %), y la tasa de SG fue del 47,9 % (IC 95 %, 41,6–53,9 %).
- Los investigadores llevaron a cabo, en forma simultánea, un ensayo prospectivo aleatorizado en el que se probó la adición de bevacizumab a la quimioterapia. En un subconjunto de 102 pacientes, 50 se asignaron a recibir bevacizumab. La adición de bevacizumab no mejoró la SSC ni la SG.

Otros abordajes terapéuticos

Se evaluó la quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre autógenas y alogénicas en un número limitado de pacientes con rabdomiosarcoma.[201-203] El uso de esta modalidad no mejoró los desenlaces de pacientes con rabdomiosarcoma recién diagnosticado o recidivante.[203]
La Pediatric Oncology Branch intramural del Instituto Nacional del Cáncer llevó a cabo un estudio piloto de un tratamiento citorreductor seguido por inmunoterapia de consolidación, que incorpora la reconstitución de células T junto con una vacuna de células dendríticas y péptidos tumorales, que se administró con muy pocos efectos tóxicos a pacientes de sarcoma de Ewing metastásico positivo para translocaciones o recidivante (n = 37) y de rabdomiosarcoma alveolar (n = 15). En 10 pacientes con rabdomiosarcoma alveolar la supervivencia mejoró, en comparación con 5 pacientes que no recibieron inmunoterapia.[204][Nivel de evidencia C1]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el rabdomiosarcoma infantil

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

ARST2032 (NCT05304585) (Chemotherapy for the Treatment of Patients With Newly Diagnosed Very Low-Risk and Low-Risk, Fusion-Negative Rhabdomyosarcoma): el COG volvió a definir el rabdomiosarcoma de riesgo bajo mediante criterios clínicos y moleculares. Los criterios nuevos se usarán en este estudio. Los pacientes deben inscribirse en el ensayo del COG APEC14B1 y en la Molecular Characterization Initiative. Los pacientes de riesgo bajo son negativos para fusiones y presentan los genes MYOD1 y TP53 de tipo natural. En este ensayo, los pacientes de riesgo muy bajo recibirán tratamiento con VA durante 24 semanas, y los pacientes de riesgo bajo recibirán 4 ciclos de VAC seguidos de VA durante un total de 24 semanas.

Cuadro Asignación de riesgos del estudio ARST2032 para los pacientes de riesgo bajo
Subconjunto	Estado de fusión	Sitio del tumor	Tamaño del tumor	Grupo quirúrgico patológico	Estado de MYOD1 o TP53
Riesgo muy bajo	Negativo	Favorable	Cualquiera	I	Tipo natural
Riesgo bajo	Negativo	Favorable	Cualquiera	II	Tipo natural
		Desfavorable	>5 cm	I, II
		Órbita	Cualquiera	III

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil progresivo o recidivante

Pronóstico y factores pronósticos

Aunque los pacientes con rabdomiosarcoma progresivo o recidivante a veces logran una remisión completa con terapia secundaria, el pronóstico a largo plazo suele ser precario.[1,2] El rabdomiosarcoma quizás recidive a nivel local o en el pulmón, el hueso o la médula ósea. Aunque es menos frecuente, el sitio de la primera recidiva puede ser la mama, en adolescentes de sexo femenino, o el hígado.[3]

Los siguientes estudios informaron sobre los factores pronósticos relacionados con la enfermedad progresiva o recidivante:

En un estudio de 605 niños realizado en 1999, el pronóstico fue más favorable (tasas de supervivencia a 5 años, 50–70 %) en los niños que presentaron al inicio enfermedad en estadio 1 o del grupo I y características histológicas embrionarias o botrioides con tumores pequeños, y en aquellos con recidiva ganglionar local o regional. Los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar del grupo I o sarcoma indiferenciado tuvieron tasas de supervivencia general (SG) a 5 años del 40 % al 50 %. Esta población de pacientes con desenlaces mejorados incluye solo el 20 % de todos los pacientes con una recaída.[1][Nivel de evidencia C1]
En un estudio de 24 niños realizado en 2014, 22 (82 %) niños con sarcoma orbitario inicialmente localizado, sobrevivieron por lo menos 5 años después de la recaída tras recibir un nuevo tratamiento con intención curativa.[4][Nivel de evidencia C1]
En un estudio de 125 pacientes realizado en 2005 con rabdomiosarcoma no metastásico que recayeron después de una remisión completa previa, se observó que los factores pronósticos favorables en el momento del diagnóstico inicial incluyeron los siguientes: características histológicas no alveolares; sitio primario en la órbita; sitios genitourinarios no vesicales ni prostáticos; regiones de la cabeza y cuello no parameníngeas; tamaño del tumor de 5 cm o menos; recaída local; recaída después de 18 meses del diagnóstico primario y ausencia de radioterapia (RT) inicial.[2]
En un informe realizado en 2008 de 337 pacientes con rabdomiosarcoma no metastásico se observó que los factores favorables durante el diagnóstico inicial fueron la edad de 10 años o menos, características histológicas embrionarias, tamaño del tumor de 5 cm o menos, sitio favorable y falta de RT inicial.[5]
En un estudio realizado en 2009 con 234 pacientes que recayeron después de una remisión completa y que completaron el tratamiento primario, se notificaron los factores pronósticos favorables para una SG a 3 años. Estos factores fueron sitio primario favorable, recaída local, más de 12 meses hasta la recaída, tamaño del tumor de 5 cm o menos, y no haber recibido antes RT.[6][Nivel de evidencia C1]
En un estudio realizado en 2011 de 474 pacientes con rabdomiosarcoma no metastásico que habían logrado el control local de la enfermedad en el sitio primario se indicaron los factores desfavorables para la supervivencia a 3 años después de la primera recaída. Estos factores desfavorables incluyeron la recaída con enfermedad metastásica, RT previa (inicial), tamaño del tumor de más de 5 cm, menos de 18 meses transcurridos hasta la recaída, compromiso ganglionar regional, características histológicas alveolares y enfermedad desfavorable en el momento del diagnóstico inicial.[7]
En 2013, se volvió a tratar a 90 pacientes con rabdomiosarcoma alveolar no metastásico con quimioterapia adicional, con una nueva escisión local del sitio primario (si estaba indicada) o sin esta y con RT o sin esta. Los 4 factores más importantes para la supervivencia después de la recaída fueron ausencia de compromiso ganglionar, ausencia de metástasis, terapia local adecuada y segunda remisión completa. La tasa de SG a 5 años fue del 21 %.[8][Nivel de evidencia C1]
En una revisión retrospectiva de una sola institución se identificaron 23 pacientes con recaída en el sistema nervioso central (SNC) después del tratamiento inicial del rabdomiosarcoma.[9][Nivel de evidencia C1] Las características de riesgo alto en el momento de la presentación inicial se analizaron en 16 pacientes con el tipo histológico alveolar, 13 pacientes en estadio 4 y 13 pacientes con tumores primarios en sitios parameníngeos. Todos los pacientes murieron. Entre estos pacientes, 21 murieron por enfermedad del SNC y 2 por enfermedad metastásica en otros sitios. La mediana de supervivencia después de la recaída en el SNC fue de 5 meses (intervalo, 0,1–49 meses).

Opciones de tratamiento del rabdomiosarcoma infantil progresivo o recidivante

La selección de tratamientos adicionales depende de muchos factores, como los sitios de progresión o recidiva, el tratamiento previo y las consideraciones individuales de cada paciente.

Las opciones de tratamiento del rabdomiosarcoma infantil progresivo o recidivante son las siguientes:

Cirugía. El tratamiento de la recidiva regional o local incluye escisión local amplia o extirpación quirúrgica radical del tumor, sobre todo en ausencia de metástasis óseas diseminadas.[10,11] También se ha informado sobre algunos sobrevivientes luego de la extirpación quirúrgica de solo una o varias metástasis pulmonares.[10] En una revisión de 108 niños italianos con tumores de próstata o vejiga, no se logró erradicar el tumor después de la quimioterapia con RT o sin esta. En el estudio, se encontró que solo 2 factores se correlacionaron con la incapacidad de alcanzar la supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años o más: las características histológicas iniciales de sarcoma indiferenciado (P = 0,008) y el diámetro del tumor extirpado mediante cirugía que superó los 5 cm. La presencia de márgenes con compromiso tumoral en el momento de la cirugía de rescate no predijo el fracaso definitivo.[12][Nivel de evidencia C2]
Radioterapia. Se debe considerar el uso de radioterapia (RT) para pacientes con rabdomiosarcoma embrionario que aún no han recibido radioterapia en el área de recidiva, o de manera selectiva para aquellos que recibieron RT previa, en particular para aquellos que no se pueden someter a escisión quirúrgica. Las técnicas de RT incluyen haz externo en cursos fraccionados o hipofraccionados (por ejemplo, radioterapia corporal estereotáctica, CyberKnife, o braquiterapia). Ante todo, la justificación es conseguir mejorar el control local que se traduce en un beneficio en la calidad de vida. Un impacto en la SG es poco probable debido a que a menudo se presenta enfermedad metastásica. Incluso es difícil demostrar de manera inequívoca un beneficio en el control local debido al pequeño número de pacientes en los informes disponibles. Por ejemplo, en un estudio multicéntrico de 23 pacientes con recaída local sola (n = 19) o recaída local con fracaso a distancia (n = 4) que fueron tratados con una nueva irradiación (n = 12) o sin esta (n = 11) , la supervivencia sin fracaso local y la SG en los pacientes con una nueva irradiación versus los no irradiados fue de 19,6 meses versus 12,4 meses (P = 0,1) y de 26,1 meses versus a 18,8 meses (P = 0,46). En este informe, los pacientes con sitio favorable y fracaso local (solo) de la enfermedad del grupo 3 o histología embrionaria tuvieron mejores tasas de supervivencia sin recaída local a 3 años con la nueva irradiación (62,3 vs. 40 %; P = 0,11).[13]
Quimioterapia. En un estudio alemán, se encontró que el tratamiento con quimioterapia multifarmacológica de carboplatino y etopósido, con RT, fue eficaz para pacientes con rabdomiosarcoma embrionario (tasa de supervivencia sin complicaciones [SSC] a 5 años, 41 %), pero fue menos eficaz para pacientes con rabdomiosarcoma alveolar (tasa de SSC a 5 años, 25 %).[14] Es posible que los fármacos activos en monoterapia o las combinaciones farmacológicas que no se usaron antes también mejoren la probabilidad de control de la enfermedad.

Los siguientes regímenes de quimioterapia se han empleado para tratar el rabdomiosarcoma progresivo o recidivante:

Carboplatino y etopósido.[14]
Ifosfamida, carboplatino y etopósido.[15,16]
Ciclofosfamida y topotecán.[17]
Topotecán, carboplatino, ciclofosfamida y etopósido.[18]
1. En un estudio italiano de 2018, 38 pacientes con rabdomiosarcoma recidivante o resistente al tratamiento se trataron con topotecán, carboplatino, ciclofosfamida y etopósido.[18][Nivel de evidencia C1]
  - De los 32 pacientes, 9 obtuvieron una respuesta parcial o completa. Sin embargo, la tasa de SG a 5 años fue del 17 %, y la tasa de SSP fue del 14 %.
Vinorelbina como fármaco único.[19,20]
- En un ensayo de fase II, 4 de 11 pacientes con rabdomiosarcoma recidivante respondieron a la vinorelbina como fármaco único.[19]
- En otro ensayo, 6 de 12 pacientes jóvenes (9–29 años) presentaron una respuesta parcial.[20]
- En un metanálisis de 5 estudios, los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar recidivante respondieron mejor a la vinorelbina, sola o en combinación con otros fármacos, que los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario recidivante no clasificado.[21]
Vinorelbina y ciclofosfamida.[22,23]
1. En un estudio piloto, 3 de 9 pacientes con rabdomiosarcoma tuvieron una respuesta objetiva.[22]
2. En un estudio de fase II realizado en Francia (n = 50), se trató a niños con rabdomiosarcoma recidivante o resistente al tratamiento con vinorelbina y dosis bajas de ciclofosfamida oral.[23][Nivel de evidencia C3]
  - Se observaron 4 respuestas completas y 14 respuestas parciales con una tasa de respuesta objetiva del 36 %.
Gemcitabina y docetaxel.[24]
- En un ensayo de una sola institución, 2 pacientes (n = 5) con rabdomiosarcoma recidivante lograron una respuesta objetiva.[24]
Sirólimus.[25]
Topotecán, vincristina y doxorrubicina.[26][Nivel de evidencia C3]
Vincristina, irinotecán y temozolomida.[27-29]
1. De 4 pacientes con rabdomiosarcoma alveolar recidivante, 1 presentó una respuesta radiográfica completa que se mantuvo por 27 semanas sin efectos tóxicos de grado 3 o 4.[27]; [28][Nivel de evidencia C2]
2. Un grupo de 15 pacientes con rabdomiosarcoma recidivante recibió vincristina, irinotecán y temozolomida. Muchos de los pacientes ya habían recibido terapia para la recaída.[29][Nivel de evidencia C1]
  - No se presentaron remisiones completas ni parciales; de los pacientes, 4 tuvieron enfermedad estable y 11 enfermedad progresiva.
Vincristina, irinotecán, doxorrubicina, ciclofosfamida, etopósido, ifosfamida y tirapazamina.[30]
1. En 2019, el Children’s Oncology Group (COG) notificó acerca de 3 ensayos de pacientes con rabdomiosarcoma recidivante o resistente al tratamiento en los que se usaron criterios de elegibilidad específicos. Los pacientes con riesgo desfavorable y enfermedad medible pudieron participar en un estudio de tratamiento inicial de fase II de 6 semanas con vincristina e irinotecán (VI). Los pacientes que obtuvieron por lo menos una respuesta parcial luego recibieron 44 semanas de la quimioterapia asignada. Los pacientes de riesgo alto sin enfermedad medible, sin respuesta radiográfica o que rechazaron el tratamiento inicial, recibieron 31 semanas de quimioterapia multifarmacológica y tirapazamina.[30][Nivel de evidencia C1]
  - El grupo de riesgo favorable tuvo una tasa de supervivencia sin fracaso terapéutico (SSF) a 3 años del 79 % y una tasa de SG del 84 %.
  - De los pacientes, 30 con enfermedad de riesgo desfavorable que no recibieron tratamiento con VI presentaron una tasa de SSC a 3 años del 21 % y una tasa de SG del 39 %.
Irinotecán con vincristina o sin esta y con temozolomida o sin esta.[31-36]
1. En un ensayo prospectivo, aleatorizado, de tratamiento inicial del COG, COG-ARST0121, se comparó VI (20 mg/m2/d) diario × 5 días durante 4 semanas en un ciclo de tratamiento de 6 semanas (régimen 1A) e irinotecán (50 mg/m2/d) diario × 5 días durante 2 semanas en un ciclo de tratamiento de 6 semanas (régimen 1B) para pacientes de riesgo alto que recayeron o presentaban rabdomiosarcoma progresivo.[35][Nivel de evidencia A1]
  - Al cabo de 1 año de iniciar el tratamiento de la recidiva, la tasa de SSF fue del 37% y la tasa de SG fue del 55 % con el régimen 1A.
  - Al cabo de 1 año de iniciar el tratamiento de la recidiva, la tasa de SSF fue del 38 % y la tasa de SG fue del 60 % con el régimen 1B.
  - El Soft Tissue Sarcoma Committee del COG recomendó que se investigara en profundidad el régimen 1B, al ser el más conveniente.
2. En un estudio del European Soft Tissue Sarcoma Study Group, 120 pacientes con rabdomiosarcoma recidivante o resistente al tratamiento se asignaron de manera aleatoria para recibir VI o vincristina, irinotecán y temozolomida (VIT).[37][Nivel de evidencia A1]
  - La tasa de respuesta objetiva fue del 44 % (24 de 55 pacientes evaluables) en los pacientes que recibieron VIT, en comparación con el 31 % (18 de 58) en los pacientes que recibieron VI.
  - Los pacientes en el grupo de VIT lograron una SG significativamente mejor (cociente de riesgos instantáneos ajustado [CRI], 0,55; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,35–0,84; P = 0,006) que los pacientes en el grupo de VI, con resultados congruentes de SSP (CRI ajustado, 0,68; IC 95 %, 0,46–1,01; P = 0,059).
  - En general, los pacientes que recibieron VIT presentaron eventos adversos de grado 3 o superior con más frecuencia que aquellos que recibieron VI (98 vs. 78%, respectivamente; P = 0,009) incluso un exceso considerable de toxicidad hematológica (81 vs. 61 %; P = 0,025).
Temsirólimus, irinotecán y temozolomida.[38]
1. En un ensayo de fase I con estos fármacos, 4 pacientes tenían rabdomiosarcoma.[38]
  - El régimen se toleró bien.
  - 1 paciente tuvo una respuesta parcial y otro presentó enfermedad estable.
Temsirólimus, ciclofosfamida y vinorelbina.[39]
1. En un ensayo aleatorizado de fase II del COG con diseño de selección en pacientes con rabdomiosarcoma en recaída; se comparó bevacizumab con temsirólimus, administrados ambos con ciclofosfamida y vinorelbina.[40][Nivel de evidencia C2]
  - Los pacientes del grupo de temsirólimus tuvieron una mejora de la SSC (P = 0,003). Las tasas de SSC a 6 y 12 meses en el grupo de temsirólimus fueron del 65 % (IC 95 %, 44–79 %) y del 40,5 % (IC 95 %, 25,6–55,3 %) respectivamente, en comparación con el 50 % (IC 95 %, 32–66 %) y el 18,2 % (IC 95 %, 6,8–29,6 %) en el grupo de bevacizumab.
  - La tasa de respuesta completa (remisión completa y remisión parcial) fue más alta en el grupo de temsirólimus (47 %) que en el grupo de bevacizumab (28 %). No se observó una diferencia estadística significativa en el grado 0,05 (P = 0,12).
  - Estos resultados son el fundamento del posterior ensayo del COG en el que se aleatorizó el uso de temsirólimus para pacientes recién diagnosticados con rabdomiosarcoma no metastásico (ARST1431 [NCT02567435]).
Adriamycina, carboplatino, ciclofosfamida, topotecán, vincristina y etopósido (ACCTTIVE) o topotecán, etopósido, carboplatino y ciclofosfamida (TECC).
1. El Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) examinó el tratamiento de segunda línea para pacientes que presentaban recidiva de rabdomiosarcoma después del tratamiento inicial. La quimioterapia de segunda línea con antraciclinas (ACCTTIVE) se recomendó para pacientes en los grupos iniciales de riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo alto después de que el primer tratamiento no incluyera antraciclinas. La quimioterapia TECC se recomendó para pacientes en el grupo de riesgo muy alto después de que el primer tratamiento incluyera regímenes con antraciclinas. Los grupos de riesgo incluyeron riesgo bajo, riesgo estándar, riesgo alto y riesgo muy alto.[41]
  - La estratificación del riego inicial, el tipo o el tiempo hasta la recaída, y el haber logrado una segunda remisión completa fueron factores pronósticos importantes de supervivencia posrecaída.
  - Las tasas de SG a 5 años fueron del 80 % (± 21 %) en los pacientes con enfermedad en recaída del grupo de riesgo estándar, del 20 % (± 16 %) en los pacientes del grupo de riesgo alto y del 13 % (± 23 %) en los pacientes del grupo de riesgo muy alto (P = 0,008).

También está en investigación la quimioterapia muy intensiva seguida de reinfusión de médula ósea autógena para pacientes con rabdomiosarcoma recidivante. Sin embargo, en una revisión de los datos publicados no se determinó un beneficio significativo para los pacientes sometidos a este abordaje terapéutico como terapia de rescate.[42-44]

Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias para la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos porque no hay fármacos estándar que hayan demostrado actividad clínica significativa.

Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento sigue siendo el cuidado paliativo. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.

La paliación de las lesiones dolorosas en niños con enfermedad recidivante o progresiva puede lograrse mediante un ciclo corto (10 o menos fracciones) de radioterapia. En un estudio retrospectivo de 213 niños con diversas neoplasias malignas, que recibieron tratamiento con radioterapia de corta duración, el 85 % de los pacientes presentaron alivio total o parcial del dolor, con niveles bajos de toxicidad.[45]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el rabdomiosarcoma infantil progresivo o recidivante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

ADVL1621 (NCT02332668) (A Study of Pembrolizumab [MK-3475] in Pediatric Participants With Advanced Melanoma or Advanced, Relapsed, or Refractory PD-L1-Positive Solid Tumors or Lymphoma [MK-3475-051/KEYNOTE-051]): este es un estudio de 2 partes sobre el pembrolizumab en niños con melanoma en estadio avanzado, o un tumor sólido o linfoma en estadio avanzado, en recaída o resistente al tratamiento positivo para el ligando 1 de muerte celular programada. En la parte 1 se encontrará la dosis máxima tolerada o administrada, se confirmará la dosis, y se determinará la dosis recomendada de fase II para el tratamiento con pembrolizumab. En la parte 2 se evaluarán con mayor profundidad la inocuidad y la eficacia de la dosis pediátrica de fase II recomendada.
APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Para los pacientes con recaída, se deben tomar en cuenta los fármacos nuevos en evaluación clínica en ensayos de fase I y fase II.

Ensayos clínicos en curso

Bibliografía

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Mazzoleni S, Bisogno G, Garaventa A, et al.: Outcomes and prognostic factors after recurrence in children and adolescents with nonmetastatic rhabdomyosarcoma. Cancer 104 (1): 183-90, 2005. [PUBMED Abstract]
Audino AN, Setty BA, Yeager ND: Rhabdomyosarcoma of the Breast in Adolescent and Young Adult (AYA) Women. J Pediatr Hematol Oncol 39 (1): 62-66, 2017. [PUBMED Abstract]
Raney B, Huh W, Hawkins D, et al.: Outcome of patients with localized orbital sarcoma who relapsed following treatment on Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG) Protocols-III and -IV, 1984-1997: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 60 (3): 371-6, 2013. [PUBMED Abstract]
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Compostella A, Affinita MC, Casanova M, et al.: Topotecan/carboplatin regimen for refractory/recurrent rhabdomyosarcoma in children: Report from the AIEOP Soft Tissue Sarcoma Committee. Tumori 105 (2): 138-143, 2019. [PUBMED Abstract]
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Casanova M, Ferrari A, Bisogno G, et al.: Vinorelbine and low-dose cyclophosphamide in the treatment of pediatric sarcomas: pilot study for the upcoming European Rhabdomyosarcoma Protocol. Cancer 101 (7): 1664-71, 2004. [PUBMED Abstract]
Minard-Colin V, Ichante JL, Nguyen L, et al.: Phase II study of vinorelbine and continuous low doses cyclophosphamide in children and young adults with a relapsed or refractory malignant solid tumour: good tolerance profile and efficacy in rhabdomyosarcoma--a report from the Société Française des Cancers et leucémies de l'Enfant et de l'adolescent (SFCE). Eur J Cancer 48 (15): 2409-16, 2012. [PUBMED Abstract]
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Setty BA, Stanek JR, Mascarenhas L, et al.: VIncristine, irinotecan, and temozolomide in children and adolescents with relapsed rhabdomyosarcoma. Pediatr Blood Cancer 65 (1): , 2018. [PUBMED Abstract]
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Mascarenhas L, Meyer WH, Lyden E, et al.: Randomized phase II trial of bevacizumab and temsirolimus in combination with vinorelbine (V) and cyclophosphamide (C) for first relapse/disease progression of rhabdomyosarcoma (RMS): a report from the Children’s Oncology Group (COG). [Abstract] J Clin Oncol 32 (Suppl 5): A-10003, 2014. Also available online. Last accessed June 13, 2022.
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Heinz AT, Ebinger M, Schönstein A, et al.: Second-line treatment of pediatric patients with relapsed rhabdomyosarcoma adapted to initial risk stratification: Data of the European Soft Tissue Sarcoma Registry (SoTiSaR). Pediatr Blood Cancer 70 (7): e30363, 2023. [PUBMED Abstract]
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Sudmeier LJ, Madden N, Zhang C, et al.: Palliative radiotherapy for children: Symptom response and treatment-associated toxicity according to radiation therapy dose and fractionation. Pediatr Blood Cancer 70 (4): e30195, 2023. [PUBMED Abstract]

Actualizaciones más recientes a este resumen (07/31/2024)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el rabdomiosarcoma infantil

Se añadió texto sobre los resultados de un estudio del European Paediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG) en el que se evaluó la función de los factores clínicos y el estado de la fusión de FOXO1 en pacientes con rabdomiosarcoma no metastásico, y para lo que se usaron datos del estudio RMS2005 del EpSSG (se citó a De Salvo et al. como referencia 73).

Se revisó el texto para indicar que el estado de la fusión se incorporó en la estratificación del riesgo de pacientes en el estudio actual del Children's Oncology Group (COG) ARST1431para pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, en los ensayos posteriores del COG y en el nuevo ensayo internacional del EpSSG.

Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil

Se añadió texto para indicar que en un estudio del COG de pacientes con rabdomiosarcoma orbitario, 28 pacientes presentaron una recidiva, incluso 25 de los que se trataron en ensayos de riesgo bajo. De las recidivas, 27 fueron locales. Una recidiva metastásica se presentó en un paciente con rabdomiosarcoma alveolar positivo para la fusión PAX3::FOXO1 del grupo III.

Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil progresivo o recidivante

Se añadió adriamicina, carboplatino, ciclofosfamida, topotecán, vincristina y etopósido (ACCTTIVE) o topotecán, etopósido, carboplatino y ciclofosfamida (TECC) como regímenes de quimioterapia que se han usado para el tratamiento del rabdomiosarcoma progresivo o recidivante.

Se añadió texto sobre los resultados de un estudio del Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe en el que se examinó el tratamiento de segunda línea con ACCTIVE o TECC para pacientes con rabdomiosarcoma que recidivó después del tratamiento inicial (se citó a Heinz et al. como referencia 41).

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este resumen del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.

Información sobre este resumen del PDQ

Propósito de este resumen

Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
Si conviene añadir texto acerca del artículo.
Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil son:

Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
Holcombe Edwin Grier, MD
Andrea A. Hayes-Dixon, MD, FACS, FAAP (Howard University)
William H. Meyer, MD
Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

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PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el uso del texto de los documentos del PDQ; sin embargo, no se podrá identificar como un resumen de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que el resumen se reproduzca en su totalidad y se actualice de manera periódica. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el resumen del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del resumen]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/sarcoma-de-tejido-blando/pro/tratamiento-rabdomiosarcoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Según la solidez de la evidencia, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar para justificar decisiones sobre reembolsos de seguros. Para obtener más información sobre la cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer en Cancer.gov/espanol.

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