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Este sumario de información sobre cáncer proporciona una descripción general del uso del cardo mariano como tratamiento y medicamento complementario para las personas con cáncer.
Este sumario incluye una historia breve del cardo mariano, una revisión de los estudios de laboratorio y de los ensayos clínicos, y una descripción de los efectos secundarios relacionados con el uso del cardo mariano.
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El nombre botánico del cardo mariano es Silybum marianum (L.) Gaertn. El cardo mariano también se conoce con los siguientes nombres:[1]
El cardo mariano es una planta autóctona de Europa pero también se encuentra en los Estados Unidos y en América del Sur. Es tradicional la utilización de las hojas para las ensaladas, y del fruto de la flor tostado como sustituto del café. Los frutos con aspecto de semillas (aquenios) del cardo mariano constituyen la parte medicinal de la planta.[1] El principio activo del cardo mariano es la silimarina, una mezcla compleja de flavonoides y de derivados de los flavonoides, conocidos como flavonolignanos. Los constituyentes principales de la silimarina son tres pares diastereoméricos: las silibinas A y B (también llamadas silibininas), y las isosilibinas A y B; la silicristina y la isosilicristina; y la silidianina.[2,3] La mayoría de los suplementos se estandarizan según su contenido de silibina. Se han elaborado formulaciones especiales de silimarina o silibinas para mejorar la biodisponibilidad por conjugación con la fosfatidilcolina. Dada la naturaleza lipofílica de sus principios activos, el cardo mariano en general se administra como extracto en forma de cápsula o comprimido, y no como té de hierbas. En Europa, la silibina se administra por vía intravenosa como único antídoto eficaz contra la Amanita phalloides (Fr.).[4] Las personas expuestas a la toxina de este hongo padecen una insuficiencia hepática grave que progresa a la muerte.
Varias empresas distribuyen el cardo mariano como suplemento alimentario. En los Estados Unidos, los suplementos alimentarios se reglamentan como alimentos, no como medicamentos. Por lo tanto, no se exige la evaluación y la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) antes de la comercialización, a menos que se presente información específica de que sirven para prevenir o tratar una determinada enfermedad. Debido a que los suplementos alimentarios no se someten a una revisión formal para uniformar la fabricación de los mismos, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a las especificaciones de los ingredientes registrados en las etiquetas del producto (o presencia en la cantidad especificada). La FDA no ha aprobado el uso del cardo mariano como tratamiento del cáncer o cualquier otra afección médica.
Aunque el uso del cardo mariano para los malestares hepáticos y biliares tiene una larga historia, recién en 1968 los investigadores extrajeron la silimarina de las semillas de la planta y plantearon la posibilidad de que la silimarina era el ingrediente activo de la planta.[5] Los científicos han investigado la posible función de la silibinina en el tratamiento de la hepatitis y la cirrosis. En la mayoría de los estudios se investigó y aisló el compuesto de la silimarina o el isómero más activo, la silibina, en lugar de la planta entera.
La silimarina es muy conocida por los supuestos efectos hepáticos. En los estudios de laboratorio, se halló que la silimarina estabiliza las membranas celulares, lo cual evita que sustancias químicas tóxicas entren en la célula.[4,6-8] También se comprobó mediante estudios de laboratorio que la silimarina estimula la síntesis y actividad de las enzimas que participan en las vías de desintoxicación.[7-18] En particular, se demostró que la silimarina estimula la vía de la glutatión S–transferasa y altera la concentración intracelular del glutatión (un antioxidante potente). También se observó que la silimarina neutraliza una amplia gama de radicales libres. Hay escasos informes que asocian los flavonolignanos con un posible efecto estrogénico (por ejemplo, por mediación del receptor de estrógeno) pero, hasta la fecha, no hay evidencia de experimentos in vitro o in vivo.[19]
Los experimentos de laboratorio con líneas celulares de cáncer parecen indicar que la silibina mejora la eficacia del cisplatino y la doxorrubicina contra las células del cáncer ovárico y del cáncer de mama.[20] Es posible que la silibina produzca efectos anticancerígenos directos en las células del cáncer de próstata, mama y ectocervical.[21] La silibina podría incluso afectar el ciclo celular de las células cancerosas al disminuir el ritmo de proliferación celular, como se demostró en líneas celulares del cáncer de próstata.[22] En estudios de laboratorio con líneas celulares de leucemia se halló que la silibina no estimulaba la proliferación de las células leucémicas.[23]
En la mayoría de los ensayos clínicos se ha investigado la eficacia de la silimarina en el tratamiento de pacientes con hepatitis, cirrosis o trastornos biliares.[24-33] En estos estudios se empleó una dosificación de variación amplia (120–560 mg/d), que produjo resultados contradictorios.[34,35] Los efectos adversos más comunes notificados fueron un leve efecto laxante y malestares gastrointestinales.
El cardo mariano se ha utilizado por más de 2000 mil años, en especial, como tratamiento para la disfunción hepática. El uso más antiguo registrado del cardo mariano fue por parte de Dioscórides (a. C. 40–90), quien recomendó la hierba como tratamiento contra las mordeduras de serpientes.[1] En los escritos de Plinio el Viejo (d. C. 23–79), se recomendaba el jugo de la planta mezclado con miel para “expulsar la bilis”.[1,2] En la Edad Media, el cardo mariano se veneraba como antídoto contra las toxinas hepáticas.[1,2] El herborista inglés Culpepper señaló que el cardo mariano servía para aliviar las obstrucciones hepáticas.[1,2] En 1898, los médicos eclécticos Felter y Lloyd afirmaron que la hierba era buena para la congestión del hígado, el bazo y el riñón.[1,2] Las personas indígenas de las Américas o nativas de Alaska utilizan el cardo mariano para tratar forúnculos u otras enfermedades de la piel. Los homeópatas emplean preparados de las semillas para el tratamiento de la ictericia, los cálculos biliares, la peritonitis, la hemorragia, la bronquitis y las venas varicosas.[2] La Comisión Alemana E recomienda la utilización del cardo mariano para la dispepsia, la hepatotoxicidad, las cirrosis hepáticas y también como tratamiento de apoyo para las afecciones inflamatorias crónicas del hígado.[3]
En estudios de investigación realizados en laboratorios se analizaron las propiedades de la silimarina o de su isómero, la silibina, en líneas celulares y modelos animales. No se han estudiado de manera extensa las otras sustancias presentes en el cardo mariano.
En varios estudios se investigaron los efectos de la silimarina o la silibina, pero fuera del contexto del cáncer. Se probaron la silimarina o la silibina para determinar los siguientes aspectos:
La silimarina y la silibina también se han analizado en modelos de cáncer. Los efectos de la silimarina y la silibina se han investigado en las siguientes líneas celulares:
En los modelos tumorales animales, se han analizado células de cáncer de lengua,[17] cáncer de piel,[18-23] cáncer de vejiga,[24] y adenocarcinoma de colon [25,26] e intestino delgado.[26] En estos estudios se probó la capacidad de la silimarina o la silibina para producir los siguientes efectos:
Los datos de laboratorio indican que la silimarina y la silibina protegen el hígado del daño inducido por sustancias químicas tóxicas. En estudios con animales se encontró que los hepatocitos tratados con silibina y luego expuestos a toxinas no provocan daño o muerte celular al mismo ritmo que los hepatocitos que no se tratan con silibina. Este hallazgo indica que la silibina puede evitar que las toxinas entren en la célula o exporta eficazmente las toxinas fuera de la célula antes de que se produzca el daño.[11,27-31] Por otra parte, es posible que esto se relacione con el efecto de la silimarina en los sistemas de destoxificación. En los datos in vitro se observó que la silibina estimula o inhibe las vías de fase I de destoxificación en los hepatocitos humanos tratados con silibina. Sin embargo, se encontró que este efecto depende de la dosis y que estos niveles no se pueden alcanzar fisiológicamente con las recomendaciones actuales de dosis del fabricante.[32,33]
También se encontró que la silimarina y la silibina aceleran la regeneración celular en el hígado mediante la estimulación de precursores de la síntesis del ADN y el aumento de la producción de las enzimas celulares necesarias para la síntesis del ADN.[34-39] Se observó que la silimarina mitiga el estrés oxidativo en células tratadas con compuestos prooxidantes.[40]
Si bien existen algunos informes sobre los efectos estrogénicos atribuidos a la silibina y a las sustancias que contienen silibina,[41] los efectos observados son moderados y los mecanismos moleculares aún no se entienden. Hay algunos datos probatorios sobre el efecto positivo de estos compuestos de cardo mariana en la densidad ósea de ratas y ratones sometidos a ovariectomía.[42]
La silibinina inhibe la osteoclastogénesis inducida por células de cáncer de próstata; ello indica que, desde el punto de vista clínico, la silibinina puede ser útil para el tratamiento de las metástasis óseas. La silibinina se dirige a la diferenciación de los osteoclastos inducida por las células de cáncer de próstata y a la actividad de los macrófagos murinos.[43]
Aunque en muchos de estos estudios se obtuvieron resultados alentadores, no se ha logrado reproducir ninguno de los hallazgos en ensayos clínicos en seres humanos.
| Tipo de estudio/referencia | Tipo de cáncer | Resultado |
|---|---|---|
| In vitro [7] | Próstata, mama, cuello uterino | Se notificaron efectos quimiopreventivos y anticarcinogénicos de la silimarina. |
| In vitro [15] | Leucemia | La silibinina estimuló la diferenciación de células HL-60 a lo largo de la vía monocítica. |
| In vitro [44] | Epidérmico | La silimarina inhibió el crecimiento celular al inducir el cese de la actividad de G1 y G2-M en la progresión del ciclo celular. |
| In vitro [45] | Epidérmico | La silimarina inhibió la proliferación celular e indujo el cese del crecimiento celular. |
| In vitro [46] | Colon | La silibinina suprimió el crecimiento celular y la progresión del cáncer colorrectal cancer, posiblemente, por su actividad antiinflamatoria al interferir la activación del factor nuclear kappa B (NF-kappa B); en las células SW480, LoVo y HT29 del cáncer colorrectal humano, el tratamiento con silibinina inhibió con energía la activación de NF-kappa B inducida por el factor de necrosis tumoral α y disminuyó las concentraciones nucleares de las subunidades p65 y p50. |
| In vivo [2];[19];[24];[47];[48];[49] | Varios | Inhibición del volumen tumoral; reducción de la incidencia tumoral; producción de efectos protectores y preventivos contra el avance tumoral |
En varios estudios in vitro se exploraron los efectos anticancerosos de los extractos de cardo mariano. Se ha observado que la silibinina inhibe la proliferación celular al inducir la interrupción del ciclo celular en la transición G1 y G2-M en las líneas celulares del cáncer epidérmico,[7,44,45] de próstata,[7] mama [7] y cuello uterino.[7] En un estudio también se demostró que la silibinina inhibió el crecimiento de las líneas celulares del cáncer de colon, al parecer por la supresión de NF-kappa B.[46] Por último, también se ha observado que la silimarina induce la diferenciación en una línea celular de la leucemia humana.[15]
| Referencia | Tipo de cáncer | Resultado |
|---|---|---|
| [50] | Glioma | La silibinina potenció el efecto del etopósido, pero no el del irinotecán en las células LN229. |
| [13] | Ovario, mama | La silibinina potenció el efecto citotóxico del cisplatino y la doxorrubicina en las células MCF-7 y A2780. |
| [51] | Ovario | La silibinina potenció el efecto citotóxico del cisplatino en las células A2780. |
| [52] | Próstata | La silibinina potenció el efecto citotóxico de las células DU145. |
En otros estudios in vitro se demostró que los componentes del extracto de cardo mariano pueden potenciar los efectos de ciertos citotóxicos contra diversos tipos de cáncer (es decir, etopósido contra células LN229 del glioma),[50] el cisplatino contra las células A2780 del cáncer de ovario [13,51] y las células MCF-7 del cáncer de mama,[13] así como el factor de necrosis tumoral alfa contras las células DU145 del cáncer de próstata.[52]).
En varios estudios de silimarina poco numerosos se investigó su uso para tratar de forma directa el cáncer o para examinar sus efectos en la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Se diseñó un estudio de fase I para determinar la dosis máxima tolerada diaria de fosfatidilcolina de silibina (Siliphos) en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) en estadio avanzado y disfunción hepática.[1] Tres pacientes participaron en este ensayo llevado a cabo en una sola institución. Todos los pacientes inscritos consumieron 2 g/d del fármaco en estudio en dosis divididas. Las concentraciones séricas de silibina y glucurónido de silibina aumentaron entre la primera y tercera semana. En los tres pacientes se observaron anomalías en el funcionamiento hepático y un aumento del marcador tumoral, la alfafetoproteína. Sin embargo, después del día 56, el tercer paciente presentó mejoría leve en las anomalías funcionales hepáticas y en los biomarcadores inflamatorios. Los tres pacientes murieron dentro de los 23 a 69 días de inscribirse en el ensayo; aunque la causa más probable fue la insuficiencia hepática, no se descartó el medicamento en estudio como causa de muerte. Tal vez este grupo de pacientes ya padecía una enfermedad demasiado grave como para beneficiarse de la intervención diseñada para mejorar sus pruebas del funcionamiento hepático.
En un ensayo clínico con enmascaramiento doble, controlado con placebo, se asignaron a 50 niños tratados por una leucemia linfoblástica aguda, que presentaban hepatotoxicidad relacionada con la quimioterapia, para que recibieran al azar la silimarina o un placebo durante un período de 4 meses.[2] A las 4 semanas de concluir la intervención, el grupo que recibió la silimarina tuvo una disminución significativa en la aspartato–aminotransferasa (AST) (P = 0,05) y una tendencia significativa a un descenso en la alanina–aminotransferasa (ALT) (P = 0,07). Se observaron menos reducciones en las dosis quimioterapéuticas dentro del grupo tratado con silimarina que en el grupo de placebo; sin embargo, la diferencia no fue significativa. No se notificaron efectos adversos.
En un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo, de 37 hombres que se habían sometido a una prostatectomía radical, se investigó si la administración diaria durante 6 meses de una combinación de silimarina y selenio podía alterar los resultados de las pruebas básicas de bioquímica clínica y los marcadores de estrés oxidativo, y mejorar el índice de calidad de vida (CDV) tras una prostatectomía radical.[3] La administración diaria durante 6 meses de silimarina y selenio mejoró el índice de CDV, redujo las lipoproteínas de baja densidad y el colesterol total, y aumentó la concentración sérica de selenio. La combinación no produjo efecto alguno en el estado antioxidante de la sangre ni influyó en la concentración de testosterona. No se registraron efectos adversos. No se hallaron mejoras en el grupo que recibió el placebo.
En otro estudio aleatorizado controlado con placebo de 30 pacientes con cáncer de cabeza y cuello, se investigó la terapia con silimarina durante 6 semanas para la prevención de la mucositis relacionada con la radioterapia. En el grupo de silimarina, se observó una disminución significativa en los puntajes de mucositis (según la escala de la Organización Mundial de la Salud y los Common Toxicity Criteria del Instituto Nacional del Cáncer).[4] También se observó que retrasa la progresión a la mucositis.
En un ensayo observacional sin aleatorización de 101 mujeres con cáncer de mama que se habían sometido a cirugía para conservar la mama y que luego recibieron radioterapia con 50,4 Gy potenciada con 9 a 16 Gy, se probó una crema de silimarina (Leviaderm) en 51 mujeres en comparación con una crema con pantenol, es decir, el tratamiento estándar (TE), que se administró como intervención en 50 mujeres cuando presentaron lesiones cutáneas localizadas.[5] Estas reacciones cutáneas agudas se clasificaron según los puntajes del Radiation Therapy Oncology Group y de una escala visual analógica. La mediana de tiempo hasta que se observaron efectos tóxicos se prolongó de manera significativa con la crema de silimarina (45 vs. 29 días [TE], P < 0,0001). Solo el 9,8 % de los pacientes que utilizó la crema de silimarina presentó efectos tóxicos de grado 2 en la semana 5 de radioterapia, en comparación con el 52 % del grupo de TE. Al finalizar la radioterapia, el 23,5 % de las mujeres en el grupo de estudio de silimarina no tuvieron reacciones cutáneas, comparado con el 2 % de las mujeres en el grupo de TE; por otra parte, la toxicidad de grado 3 solo se produjo en el 2 % de las mujeres del grupo de silimarina y en el 28 % de las mujeres del grupo de TE.
La mayoría de los ensayos clínicos con cardo mariano se llevaron a cabo con pacientes que padecían hepatitis o cirrosis. En otros estudios se investigó el uso del cardo mariano en pacientes con hiperlipidemia, diabetes y micotoxicosis por Amanita phalloides (Fr.). Se conocen 10 ensayos aleatorizados controlados [2,6-14] con pacientes que padecen hepatitis o cirrosis, y en un ensayo aleatorizado se notificó el uso de la silimarina como profilaxis para la toxicidad hepática iatrogénica.[15] Entre los criterios de valoración de estos ensayos se incluyeron las concentraciones séricas de bilirrubina o de las enzimas hepáticas AST y ALT, dado que las concentraciones más altas indican inflamación, lesión o enfermedad. La disminución de estas concentraciones séricas es un signo de mejoramiento de la afección. En un ensayo clínico con pacientes de hepatitis A y hepatitis B, se encontró que la silimarina (140 mg/d durante 3–4 semanas) produjo concentraciones más bajas de AST, ALT y bilirrubina al quinto día, en comparación con el grupo de placebo.[16] En otro estudio aleatorizado controlado con placebo de pacientes con hepatitis B vírica, se administró silimarina (210 mg/d) pero no se observaron efectos en la evolución de la enfermedad ni en las concentraciones enzimáticas.[9]
En un ensayo aleatorizado controlado subvencionado por el Instituto Nacional de la Diabetes y las Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK), se estudió a pacientes con hepatitis C crónica en los que la terapia antivírica no había surtido efecto. Todos los pacientes padecían de enfermedad hepática crónica avanzada, comprobada por las manifestaciones histológicas de fibrosis o cirrosis. En el ensayo Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis, se empleó la mitad de la dosis de peginterferón (a administrarse durante 3,5 años), y se comparó con el efecto de no administrar tratamiento.[14] La meta consistía en reducir la progresión de la hepatitis C crónica, en especial, frenar el inicio de un carcinoma hepatocelular. Entre los 1145 participantes del estudio, el 56 % nunca había tomado productos herbarios, el 21 % reconocieron haberlo hecho y el 23 % utilizaban productos herbarios en el momento de inscribirse en el estudio. De los 60 productos herbarios en uso en el momento de la inscripción, el 72 % eran de silimarina. Quienes utilizaron silimarina presentaron un número significativamente menor de síntomas y mejor CDV en comparación con las personas que no la usaron. Durante el seguimiento, el uso de silimarina se relacionó con una disminución en la progresión de la fibrosis a la cirrosis, pero no tuvo efecto en los resultados clínicos.[17]
Aunque se han publicado muchos informes acerca del uso de hierbas para tratar las hepatopatías crónicas, la mayoría de los ensayos de tratamientos se vio afectada por los siguientes aspectos:
En una revisión de medicinas complementarias y alternativas (MCA) para el tratamiento de enfermedades hepáticas que se concentró en la clasificación, la epidemiología y la filosofía de la MCA, se examinaron los criterios necesarios para llevar a cabo estudios de investigación de validez científica sobre productos herbarios.[18]
Se recibe con escepticismo la evidencia de que la silimarina causa un efecto directo en el virus de la hepatitis C (VHC). En algunos estudios parece tener este efecto, pero en la mayoría de los estudios no se confirma. Sin embargo, en por lo menos dos artículos de publicaciones importantes se sugiere que la silimarina o las sustancias análogas tal vez inhiban el VHC. En una de las publicaciones, los investigadores observaron que un extracto de silimarina estandarizado inhibió el factor de necrosis tumoral α en las células mononucleares de sangre periférica humana estimuladas por el anti‑CD3, y la transcripción dependiente del factor nuclear κB en las células Huh-7 de hepatoma humano.[19] La silimarina también exhibió efectos profilácticos y terapéuticos contra la infección por el VHC y, al combinarse con el interferón α, inhibió más la replicación del VHC que el interferón solo. Esto indica que la silimarina surte efectos antiinflamatorios y antivíricos en los pacientes con hepatitis C crónica.
En una serie de casos de un estudio de fase I, los pacientes con VHC recibieron tratamiento intravenoso (IV) de silibinina con y sin peginterferón y ribavirina.[20] En la serie de casos, 16 de los pacientes con VHC que no respondieron al tratamiento recibieron por vía IV una dosis de silibinina de 10 mg/kg/d durante 7 días. Luego se les administró un tratamiento con silibinina oral en combinación con peginterferón y ribavirina durante 12 semanas. Al concluir el plazo del estudio, todos los pacientes exhibían resultados positivos en pruebas del ARN del VHC, pero 5 de 13 pacientes que completaron el ensayo tuvieron reducciones en el ARN del VHC. No se notificó la significación. En el mismo estudio, los autores presentaron los resultados de un estudio de fase I en el que se administró a 20 pacientes las siguientes dosis: 5, 10, 15 o 20 mg/kg de silibinina durante 14 días en combinación con peginterferón y ribavirina (a partir del día 8). Se observó un descenso significativo del ARN del VHC el día 7 en el caso de pacientes a quienes se les administró dosis de silibinina de 10 mg/kg, 15 mg/kg y 20 mg/kg. Se observaron descensos posteriores del ARN del VHC al administrar el peginterferón y la ribavirina. Salvo por una gastroenteritis leve, los pacientes toleraron bien la monoterapia de silibinina IV.
Los pacientes en un estudio farmacocinético de fase I para la evaluación de las características de absorción y la determinación de las dosis eficaces recibieron dosis progresivas de silimarina por vía oral.[21] Con posterioridad, se llevó a cabo un ensayo clínico multicéntrico con enmascaramiento doble y controlado con placebo de 154 pacientes con infección crónica por el VHC, que no habían obtenido resultados favorables con el tratamiento de interferón y presentaban concentraciones elevadas de ALT.[22] A los pacientes se les administró al azar 420 mg de silimarina, 700 mg de silimarina o un placebo idéntico, por vía oral 3 veces por día durante 24 semanas, con la meta de reducir las concentraciones de ALT por debajo de 40 U/L o por debajo de 65 U/L en el caso de un descenso de al menos el 50 % del valor inicial. En este estudio, la administración de la silimarina por vía oral en dosis más altas que las normales no logró reducir de forma significativa las concentraciones altas de ALT. No hubo efectos adversos significativos relacionados con la silimarina. En uno de los estudios de observación más grandes de más de 2637 pacientes con enfermedad hepática crónica, el tratamiento de 8 semanas con 560 mg/d de silimarina logró reducciones séricas de AST, ALT, gamma-glutamil–transferasa (GGT, un marcador de la enfermedad de las vías biliares), y una disminución en la frecuencia de la hepatomegalia palpable.[23]
En otra publicación se describe el uso de la silibinina como el único antídoto eficaz en pacientes con lesión hepática por micotoxicosis por Amanita phalloides (Fr.).[24] A los pacientes se les administró dosis de entre 35 y 55 mg/kg de peso corporal, sin notificaciones de efectos adversos. Un análisis retrospectivo del tratamiento para la micotoxicosis por Amanita phalloides (Fr.) señala que la silimarina ha demostrado ser un fármaco eficaz para tratar la intoxicación por este hongo.[25] El efecto beneficioso de la silimarina en las características histológicas del hígado indica que cumple una función en la prevención de la hepatitis y el CHC; sin embargo, en ningún ensayo clínico con seres humanos se ha investigado estos usos de la silimarina.
La silimarina resultó beneficiosa al complementar la deferoxamina, un quelante del hierro, en pacientes que padecen de talasemia β mayor y dependen de las transfusiones.[26] En un estudio con 97 pacientes, se observó una disminución significativa de los marcadores de hemocromatosis (ferritina sérica, hierro sérico, hepcidina, y receptor soluble de transferrina) en los pacientes que recibieron silimarina comparados con los pacientes que recibieron un placebo.
| ALT = alanina–aminotransferasa; AST = aspartato–aminotransferasa; CDV = calidad de vida; IV = intravenosa; LLA = leucemia linfoblástica aguda; PFH = prueba del funcionamiento hepático; SGOT = transaminasa glutámico-oxalacética sérica; SGPT = transaminasa glutamato-piruvato sérica; VHC = virus de la hepatitis C. | ||||||
| aEs posible que el número de pacientes tratados más el número de pacientes del grupo de control no sea igual al número de pacientes inscritos; número de pacientes inscritos = número de pacientes inicialmente registrados o considerados por los investigadores que realizaron un estudio; número de pacientes tratados = número de pacientes inscritos a los que se sometió al tratamiento en estudio Y cuyos resultados se notificaron; no se incluyó a un grupo de control histórico entre el número de pacientes inscritos. | ||||||
| bSe excluyeron a 9 pacientes del análisis final (7 pacientes faltaron a las citas médicas, 2 pacientes no llenaron todos los datos). | ||||||
| cEn el ensayo se investigó la relación entre las dosis y las respuestas. Los pacientes se asignaron al azar para recibir dosis de 80 mg 2 veces por día (n = 20), 120 mg 2 veces por día (n = 20), o 120 mg 3 veces por día (n = 20). Las dosis eficaces fueron 120 mg 2 veces por día y 120 mg 3 veces por día. | ||||||
| dLos pacientes se asignaron al azar a los grupos de misoprostol y silimarina. Doce pacientes no aleatorizados sirvieron de grupo de control. | ||||||
| eEn la etapa de seguimiento se perdieron 15 pacientes, 18 pacientes fallecieron y 42 pacientes se retiraron del estudio (efectos adversos, falta de cumplimiento terapéutico, y abandono del estudio). | ||||||
| fOnce pacientes no completaron el ensayo (abandono del estudio, progresión de la enfermedad, y un caso de efectos adversos). | ||||||
| gPara obtener información sobre el análisis y el puntaje, consultar Niveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer. | ||||||
| Prevención o tratamiento de la enfermedad y la disfunción hepática | ||||||
| Referencia | Afección o tipo de cáncer | Diseño del estudio | Vía de administración y dosis | Grupos de tratamiento (pacientes inscritos; pacientes tratados; pacientes del grupo placebo o control sin tratamiento)a | Resultados | Puntaje del nivel de evidencia científica |
| [7] | Enfermedad hepática aguda y subaguda | Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo | Silimarina; 420 mg/d; oral (comprimidos) | 106b; 47; 50 | Disminución de las PFH; mejora en las características histológicas | 1iDiii |
| [1] | Carcinoma hepatocelular en estadio avanzado y disfunción hepática | Ensayo de fase I, sin anonimato y con dosis en aumento | Silibina y fosfatidilcolina; 3 g/d en 3 dosis separadas; oral (en polvo, mezclado con puré de manzana) | 3; 3; ninguno | No se identificó toxicidad limitante de dosis | 2D |
| [9] | Hepatitis B vírica | Ensayo aleatorizado controlado | Silimarina; 210 mg/d; oral | 52d; 20-silimarina, 20-misoprostol; 12 | La silimarina no tuvo efecto en la evolución de la enfermedad, pero el misoprostol redujo el grado de daño a los hepatocitos durante la evolución de la enfermedad | 1iiDiii |
| [6] | Hepatitis vírica o alcohólica | Ensayo sin anonimato aleatorizado de fase II | Silibina y fosfatidilcolina; 80 mg 2 veces por día, 120 mg 2 veces por día, o 120 mg 3 veces por día; oral | 60c; 60; 0 | Reducción de la ALT y la gamma-glutamil–transferasa | 1iiDiii |
| [14] | Hepatitis C crónica | Ensayo controlado aleatorizado | Silimarina; sin indicación de dosis; oral | 1145; 195; 772 | Disminución de la fatiga, náuseas, dolor hepático, anorexia y dolor muscular y articular | 1iiC |
| [20] | Pacientes con el VHC que no respondieron al tratamiento | Ensayo controlado no aleatorizado | Silibinina; 10 mg/kg/d; IV | 16; 16; 0 (protocolo 1) y 20; 20; 0 (protocolo 2) | Aumento del efecto antivírico con la silibina cuando la terapia antivírica se inicia después del uso de silibina | 2D |
| [11] | Cirrosis | Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo | Silimarina; 140 mg/d; oral | 170; 87; 83 | Disminución de la SGOT y SGPT en el grupo tratado con silimarina | 1iB |
| [13] | Pacientes diabéticos con cirrosis | Ensayo aleatorizado controlado | Silimarina; 600 mg (200 mg 3 veces por día); oral | 60; 30; 30 | Disminución de la SGOT y SGPT en el grupo tratado con silimarina | 1iiDiii |
| [12] | Cirrosis a causa del alcohol | Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo | Silimarina; 450 mg (150 mg 3 veces por día); oral | 60f; 24; 25 | Sin diferencias significativas en las pruebas de funcionamiento hepático | 1iDiii |
| [8] | Cirrosis a causa del alcohol | Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo | Silimarina; 450 mg (150 mg 3 veces por día); oral | 200e; 58; 67 | No hubo diferencias significativas en las pruebas de funcionamiento hepático | 1iB |
| [10] | Cirrosis biliar primaria | Ensayo clínico piloto no aleatorizado | Silimarina; 420 mg (140 mg 3 veces por día); oral | 27; 27; 0 | No hubo diferencias significativas en las pruebas de funcionamiento hepático | 2C |
| [15] | Prevención del daño hepático provocado por fármacos | Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo | Silimarina; 800 mg (en 2 dosis separadas); oral | 60; 15 fármaco psicotrópico + silimarina; 15 silimarina sola; 15 fármaco psicotrópico + placebo; 15 placebo solo | Eficacia de la silimarina para disminuir las concentraciones de ALT y AST cuando se interrumpe el uso de fármacos psicotrópicos | 1iC |
| [2] | Niños con LLA y PFH elevadas | Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo | Silibinina y fosfatidilcolina de soja; intervalo de dosis: 15–20 kg = 80 mg/d; 21–40 kg = 160 mg/d; 41–60 kg = 240 mg/d; 61–70 kg = 320 mg/d; oral | 50; 24; 26 | Disminución significativa de la AST; concentración de ALT en descenso | 1iDiii |
| Prevención o tratamiento de la enfermedad fuera del hígado | ||||||
| Referencia | Afección o tipo de cáncer | Diseño del estudio | Vía de administración y dosis | Grupos de tratamiento (pacientes inscritos; pacientes tratados; pacientes del grupo placebo o control sin tratamiento)a | Resultados | Puntaje del nivel de evidencia científica |
| [4] | Mucositis relacionada con la radioterapia | Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo | Silimarina; 420 mg (140 mg 3 veces por día); oral | 30; 13; 14 | Puntajes de mucositis más bajos | 1iC |
| [3] | Cáncer de próstata | Ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo | Silimarina; 570 mg (190 mg 3 veces por día); oral | 37; 19; 18 | Mejora en la CDV, disminución de lipoproteínas de baja densidad, reducción del colesterol total y aumento en la concentración de selenio | 1iC |
| [5] | Cáncer de mama | Ensayo clínico observacional no aleatorizado | Silimarina (0,25 % de Silybum marianum); tópico | 101; 51; 50 | Reducción de la dermatitis | 2C |
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Se observaron efectos adversos mínimos en estudios en seres humanos de la silimarina en múltiples ensayos de gran escala aleatorizados, con enmascaramiento y controlados con placebo. La silimarina se tolera bien y solo se ha notificado un efecto laxante leve. Se observaron reacciones alérgicas leves con dosis altas (>1500 mg/d), aunque no se dieron a conocer los detalles de estas reacciones alérgicas.[1] En un caso notificado recientemente en Australia se indicó una reacción al extracto de cardo mariano que incluyó episodios de sudor, cólicos abdominales, náuseas, vómitos, diarrea y debilitamiento.[2] Todos los síntomas desaparecieron al interrumpir la administración de silimarina. Los autores sugirieron que las cápsulas se encontraban contaminadas; se desconoce el tipo de contaminación.
Según la Comisión Alemana E, no se han notificado efectos secundarios del cardo mariano cuando se administra en las dosis recomendadas. En casos infrecuentes se notificó un efecto laxante a causa del cardo mariano. En los estudios en seres humanos se ha informado acerca de malestares estomacales, pirosis y cefaleas pasajeras; sin embargo, ninguno de estos síntomas se atribuyó a la administración del cardo mariano como complemento, y no se interrumpió su uso como complemento.[3] En un estudio de dosificación en seres humanos se notificó náuseas, pirosis y dispepsia en pacientes tratados con 160 mg/d, dispepsia en pacientes tratados con 240 mg/d, y náuseas y meteorismo posprandiales en pacientes tratados con 360 mg/d. Ninguno de estos efectos secundarios estuvieron relacionados con la dosis.
La silimarina se ha tolerado bien en dosis altas. La silimarina se ha empleado en mujeres embarazadas con colestasis intrahepática en dosis de 560 mg/d durante 16 días, sin toxicidad para el paciente o el feto.[4] Los datos publicados sobre el uso de la silimarina en niños se concentran en el uso de dosis intravenosas de 20 a 50 mg/kg de peso corporal para tratar la micotoxicosis.[5] También se comprobó que la silimarina era atóxica en ratas y ratones cuando se administró en dosis altas de hasta 5000 mg/kg de peso corporal. Se administró silimarina a ratas y perros en dosis que oscilaban entre los 50 y 2500 mg/kg de peso corporal durante un período de 12 meses. En las investigaciones, que incluyeron los análisis practicados post mortem, no se comprobó toxicidad alguna.
Se desconoce si el cardo mariano puede reducir, mejorar o no producir ningún efecto en la eficacia de la quimioterapia. En los estudios in vitro se observa que la silimarina causa una disminución en los componentes del sistema enzimático del citocromo P450, que cumple una función en la eliminación de ciertos antineoplásicos.[6] Sin embargo, la dosis en que se observa la inhibición es alta y no es posible alcanzarla mediante la ingesta oral de silimarina.[7] En uno de los estudios se investigaron los efectos de la silimarina en el comportamiento farmacocinético del irinotecán. La administración oral del cardo mariano (200 mg, una dosis de trascendencia clínica, 3 veces por día) no surtió efectos significativos en el comportamiento farmacocinético del irinotecán. Los autores llegaron a la conclusión de que las dosis recomendadas de cardo mariano son demasiado bajas para influir en la actividad de las vías enzimáticas CYP3A4 o UGT1A1.[8]
En teoría, el cardo mariano también podría interactuar de forma adversa con los fármacos quimioterapéuticos que surten efectos citotóxicos al generar radicales libres. La silimarina y su metabolito inhiben la descarga celular originada por la p-glicoproteína, que conlleva a la potenciación de la citotoxicidad de la doxorrubicina.[9] No se han llevado a cabo ensayos que respalden o descarten estas consideraciones teóricas. No se han observado efectos en el comportamiento farmacocinético del indinavir o el alcohol. Se ha observado una potenciación del efecto antiarrítmico de la amiodarona en las ratas.[9]
Para ayudar a los lectores a evaluar los resultados de los estudios en seres humanos de los tratamientos integrales, alternativos y complementarios del cáncer se informa, siempre que sea posible, sobre la solidez de la evidencia (es decir, los niveles de evidencia científica) relacionados con cada tipo de tratamiento. Para cumplir con los requisitos de un análisis sobre la evidencia, un estudio debe cumplir con las siguientes características:
Para calificar los estudios con seres humanos sobre la base de la solidez estadística del diseño del estudio y la solidez científica de los resultados del tratamiento (es decir, criterios de valoración), se asignan puntajes de niveles de evidencia científica. Los dos puntajes resultantes se combinan para calcular el puntaje total. Para obtener una explicación de los puntajes e información adicional sobre el análisis de los niveles de evidencia de los tratamientos con MCA para las personas con cáncer, consultar Niveles de evidencia de los estudios sobre terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.
En vista de la cantidad limitada de datos en seres humanos, no se recomienda el uso del cardo mariano ni de la silimarina como tratamiento para pacientes de cáncer fuera del marco de ensayos clínicos bien diseñados.
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