Terapia hormonal para el cáncer de próstata

Las hormonas son sustancias que producen las glándulas del cuerpo. Las hormonas circulan en la sangre y controlan la actividad de determinadas células u órganos.

Los andrógenos (hormonas sexuales masculinas) son un tipo de hormona que controla el desarrollo y el mantenimiento de las características sexuales masculinas. Los andrógenos más abundantes en los hombres son la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). 

Los andrógenos son necesarios para el crecimiento y el funcionamiento normal de la próstata, una glándula del aparato reproductor masculino que ayuda a producir el semen. Pero los andrógenos también favorecen el crecimiento de los cánceres de próstata: se unen al receptor de andrógeno (una proteína en las células de la próstata) y al activarlo, estimulan la multiplicación de las células normales o cancerosas en la próstata (1). Una vez que se activa, el receptor de andrógeno estimula la expresión de genes específicos que hacen que las células de la próstata se multipliquen (2).

Casi toda la testosterona se produce en los testículos; una cantidad pequeña se produce en las glándulas suprarrenales. Aunque no es normal que las células de la próstata produzcan testosterona, algunas células de cáncer de próstata adquieren la capacidad de hacerlo (3).

Cuando se inician, los cánceres de próstata necesitan andrógenos para crecer. Las terapias hormonales disminuyen las concentraciones de andrógenos o neutralizan la actividad de los andrógenos para que el cáncer no se forme. Por eso, los cánceres de próstata se describen como sensibles a la castración, dependientes de andrógeno o sensibles al andrógeno.

Pero con el tiempo, la mayoría de los cánceres de próstata dejan de responder a la terapia hormonal y se vuelven resistentes a la castración. O sea, crecen aunque las concentraciones de andrógenos en el cuerpo sean muy bajas o indetectables. Antes, a estos tumores también se los llamaba resistentes a las hormonas, independientes de andrógeno o resistentes al tratamiento hormonal. Sin embargo, estos términos ya casi no se usan porque el crecimiento de los tumores no es del todo independiente de los andrógenos. Ahora hay algunas terapias hormonales más nuevas que se usan para tratar los tumores resistentes a la castración.

La terapia hormonal para el cáncer de próstata inhibe la producción o el uso de andrógenos (4). Los tratamientos disponibles hacen esto de diferentes formas:

• disminuyen la producción de andrógenos en los testículos
• inhiben la actividad de los andrógenos en todo el cuerpo
• inhiben la producción (síntesis) de andrógenos en todo el cuerpo

Tratamientos que disminuyen la producción de andrógenos en los testículos

Las terapias hormonales son el tratamiento más común para el cáncer de próstata y el primer tipo de terapia que reciben la mayoría de los hombres con cáncer de próstata. Esta terapia hormonal se llama terapia de privación de andrógenos (TPA) y se hace de varias formas:

• Orquiectomía (u orquidectomía): cirugía para extirpar un testículo o ambos. Con la extirpación de los testículos, que se llama castración quirúrgica, se disminuye del 90 % al 95 % la concentración de testosterona en la sangre (5). Con un tipo de orquiectomía que se llama orquiectomía subcapsular, se extirpa solo el tejido de los testículos que produce andrógenos, en vez de todo el testículo. La orquiectomía es permanente e irreversible.
• Agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante: medicamentos llamados agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), que a veces se conocen como análogos de la LHRH, para impedir que la hipófisis segregue hormona luteinizante. Estos agonistas son proteínas sintéticas con estructura parecida a la de la LHRH que se unen al receptor de LHRH en la hipófisis. (La LHRH también se conoce como hormona liberadora de gonadotropina o GnRH, así que los agonistas de LHRH también se llaman agonistas de GnRH o análogos de GnRH).

En general, cuando las concentraciones de andrógenos en el cuerpo son bajas, el hipotálamo libera la LHRH. Esto estimula la hipófisis para que produzca hormona luteinizante, que a su vez estimula los testículos para que produzcan andrógenos. Los agonistas de LHRH, como la LHRH propia del cuerpo, al principio estimulan la producción de la hormona luteinizante. Sin embargo, la presencia continua de concentraciones altas de agonistas de LHRH hace que la hipófisis deje de producir hormona luteinizante. Como consecuencia, los testículos no reciben estimulación para producir andrógenos.

El tratamiento con un agonista de LHRH se llama castración médica o castración química. Pero a diferencia de la castración quirúrgica (orquiectomía), los efectos de estos medicamentos en la producción de andrógenos son reversibles. Una vez que se interrumpe el tratamiento, se vuelven a producir andrógenos.

Los agonistas de LHRH se administran por inyección o se implantan debajo de la piel. En los Estados Unidos, hay cuatro agonistas de LHRH aprobados para el tratamiento de cáncer de próstata: leuprorelina (Lupron), goserelina (Zoladex), triptorelina (Trelstar) e histrelina (Vantas).

Cuando los pacientes reciben un agonista de LHRH por primera vez, es probable que tengan un "repunte de testosterona". Este aumento temporal de la concentración de testosterona ocurre porque los agonistas de LHRH hacen que la hipófisis segregue la hormona luteinizante en exceso por un tiempo antes de inhibirla. El repunte empeora los síntomas clínicos, como el dolor de hueso, la obstrucción del uréter o del flujo urinario y la compresión de la médula espinal. En general, el aumento de la testosterona se contrarresta con otro tipo de terapia hormonal, que se llama terapia de antiandrógenos, junto con el agonista de LHRH durante las primeras semanas de tratamiento.

• Antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante: medicamentos llamados antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) que también se llaman antagonistas de la GnRH, para impedir que la LHRH se una a los receptores de esta hormona en la hipófisis. Es otro tipo de castración médica. Esto impide la secreción de hormona luteinizante, que inhibe la producción de andrógenos en los testículos. A diferencia de los agonistas de LHRH, los antagonistas de LHRH no causan un repunte de testosterona.

En los Estados Unidos, hay dos antagonistas de LHRH aprobados para el tratamiento de cáncer de próstata avanzado: el acetato de degarelix degarelix (Firmagon) que es inyectable, y el relugolix (Orgovyx) que es oral.

• Estrógenos: hormonas que estimulan el desarrollo de características sexuales femeninas para inhibir la producción de andrógenos en los testículos. Hoy en día, casi nunca se usan para tratar el cáncer de próstata debido a los efectos secundarios.

Tratamientos que inhiben la actividad de los andrógenos en todo el cuerpo (o terapias de antiandrógenos)

Cuando la terapia de privación de andrógenos (TPA) deja de funcionar, se usan los siguientes tratamientos:

• Inhibidores del receptor de andrógeno (o antagonistas del receptor de andrógeno): medicamentos que compiten con los andrógenos para unirse al receptor de andrógeno. Estos tratamientos disminuyen la capacidad de los andrógenos de estimular la multiplicación de las células de cáncer de próstata.

Dado que los inhibidores del receptor de andrógeno no impiden que se produzcan los andrógenos, no se suelen usar como el único tratamiento del cáncer de próstata. En general, se combinan con la TPA, ya sea con una orquiectomía o un agonista de LHRH. El uso de un inhibidor del receptor de andrógeno en combinación con la orquiectomía o un agonista de LHRH se llama bloqueo combinado de andrógenos, bloqueo completo de andrógenos o bloqueo total de andrógenos.

Los inhibidores del receptor de andrógeno aprobados en los Estados Unidos para tratar el cáncer de próstata incluyen medicamentos de primera generación, como la flutamida, la bicalutamida (Casodex) y la nilutamida (Nilandron). También incluyen medicamentos de segunda generación, como la enzalutamida (Xtandi), la apalutamida (Erleada) y la darolutamida (Nubeqa), que se unen al receptor de andrógeno y lo inhiben con mayor eficacia y especificidad que los medicamentos de primera generación (6). De estos, solo la darolutamida no cruza la barrera hematoencefálica en los seres humanos, y esto quizás cause menos efectos secundarios relacionados con el sistema nervioso central. Se administran en forma de pastillas por vía oral.

Tratamientos que inhiben la producción de andrógenos en todo el cuerpo

• Inhibidores de la síntesis de andrógenos: medicamentos que impiden la producción de andrógenos en todos los tejidos que los producen. Ni la castración médica ni la quirúrgica impiden que las glándulas suprarrenales y las células de cáncer de próstata produzcan andrógenos. A pesar de que estas células solo producen cantidades pequeñas de andrógenos, suelen ser suficientes para iniciar algunos cánceres de próstata.

Con el uso de los inhibidores de la síntesis de andrógenos se logra la mayor disminución en las concentraciones de testosterona en el cuerpo de un hombre en comparación con cualquier otro tratamiento conocido. Esto es posible porque inhibe una enzima que se llama CYP17. Esta enzima, que está en los tejidos testiculares, suprarrenales y de tumores de próstata, es necesaria para que el cuerpo produzca testosterona a partir del colesterol.

En los Estados Unidos, hay tres inhibidores de la síntesis de andrógenos aprobados: la abiraterona (Yonsa, Zytiga), el ketoconazol y la aminoglutetimida. Todos se administran en forma de pastillas por vía oral.

La abiraterona está aprobada en combinación con la prednisona para tratar el cáncer de próstata metastásico, tanto el sensible a la castración como el resistente a la castración. Antes de la aprobación de la abiraterona y la enzalutamida, a veces se usaban dos medicamentos aprobados para otras indicaciones que no eran el cáncer de próstata (el ketoconazol y la aminoglutetimida) para una indicación no aprobada, como segunda línea de tratamiento para el cáncer de próstata resistente a la castración.

Es posible usar la terapia hormonal para tratar el cáncer de próstata sensible a las hormonas de las siguientes formas:

• Cáncer de próstata en estadio temprano con riesgo intermedio o alto de recidiva. Los hombres que tienen cáncer de próstata en estadio temprano con riesgo intermedio o alto de recidiva suelen recibir terapia hormonal antes o después de la radioterapia, durante esta, o después de una prostatectomía (cirugía para extirpar la próstata) (7). Los factores que se usan para determinar el riesgo de recidiva del cáncer de próstata son: el grado del tumor (según el puntaje de Gleason), el grado de diseminación del tumor a los tejidos que lo rodean, y la identificación de células tumorales en los ganglios linfáticos cercanos durante la cirugía. 

No está comprobado que el uso de la terapia hormonal (sola o en combinación con la quimioterapia) antes de la prostatectomía ofrezca algún beneficio y tampoco es un tratamiento estándar. En algunos estudios clínicos, se investiga un bloqueo de andrógenos más intenso antes de la prostatectomía. 

• Cáncer de próstata en recaída o recidivante. La terapia hormonal sola es el tratamiento estándar para hombres con cáncer de próstata recidivante confirmado por tomografía computarizada (TC), imágenes por resonancia magnética (IRM) o gammagrafía ósea después de la radioterapia o una prostatectomía. 

La terapia hormonal a veces se recomienda a hombres que tienen una recidiva bioquímica, que es un aumento en la concentración del antígeno prostático específico (PSA) después del tratamiento local primario con cirugía o radiación, sobre todo si la concentración del PSA se duplica en menos de 3 meses. 

• Cáncer de próstata avanzado o metastásico. La TPA se usó sola por muchos años como el tratamiento estándar para hombres con enfermedad metastásica (es decir, cáncer que se diseminó a otras partes del cuerpo) cuando se les diagnosticó el cáncer de próstata por primera vez (8). Hace poco, en algunos estudios clínicos se observó que esos hombres sobreviven más tiempo cuando reciben la TPA y otro tipo de terapia hormonal (abiraterona o prednisona, enzalutamida o apalutamida) que cuando reciben tratamiento solo con la TPA (9–17).

Además, en un estudio patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se observó que los hombres con cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas vivieron más tiempo cuando recibieron el medicamento de quimioterapia docetaxel (Taxotere) al comienzo de la TPA que los hombres que recibieron tratamiento solo con la TPA (18). Los hombres con la enfermedad metastásica más extendida se beneficiaron más cuando se agregó el docetaxel a la TPA temprano.

Aunque la terapia hormonal demora la progresión de la enfermedad y prolonga la supervivencia, también tiene efectos secundarios considerables. Los hombres deben hablar con su médico sobre los riesgos y los posibles beneficios de la terapia hormonal según sus preocupaciones médicas. 

• Alivio de los síntomas. La terapia hormonal a veces se usa sola para la paliación (alivio) o la prevención de síntomas locales cuando los hombres con cáncer de próstata localizado no son pacientes ideales para la cirugía o radioterapia (19). Esto incluye a quienes tienen una esperanza de vida limitada, tumores localmente avanzados u otros problemas de salud graves.

Los médicos no pueden pronosticar por cuánto tiempo la terapia hormonal inhibirá la multiplicación de las células de cáncer de próstata en una persona. Por lo tanto, a los hombres que reciben terapia hormonal por más de unos meses, se les hace pruebas con regularidad para vigilar la concentración del PSA en la sangre. El aumento en la concentración del PSA indica que el cáncer comenzó a crecer de nuevo. Si la concentración del PSA sigue en aumento aunque la terapia hormonal mantenga muy bajas las concentraciones de andrógenos, significa que el cáncer de próstata se volvió resistente a esa terapia hormonal. 

Los tratamientos para el cáncer de próstata resistente a la castración son los siguientes:

• Bloqueo completo de andrógenos, es decir, los inhibidores del receptor de andrógeno (flutamida, bicalutamida, nilutamida, apalutamida, darolutamida o enzalutamida). 
• Inhibición de la síntesis de andrógenos con acetato de abiraterona abiraterona.
• Inmunoterapia con una vacuna celular que se llama sipuleucel-T (Provenge). En esta vacuna se usan las propias células inmunitarias de la persona para combatir el cáncer de próstata metastásico que presenta pocos síntomas o ninguno.
• Quimioterapia, a menudo con el medicamento docetaxel. El cabazitaxel (Jevtana) es otro medicamento aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que se trató antes con docetaxel.
• El dicloruro de radio Ra 223 (Xofigo) es un radiofármaco que se acumula en zonas de mucho recambio óseo (un proceso en el que el tejido óseo destruido se reabsorbe y luego se vuelve a formar), como en los sitios donde se forman las metástasis, y emite radiación para eliminar las células cancerosas.
• Medicamentos que inhiben una enzima llamada poli-(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP), que ayuda a reparar daños en el ADN. Dos inhibidores de PARP, el camsilato de rucaparib (Rubraca) y el olaparib (Lynparza), se usan para tratar los cánceres de próstata resistentes a la castración que tienen determinadas mutaciones. 

Los hombres con cáncer de próstata resistente a la castración que reciben estos tratamientos seguirán recibiendo la terapia de privación de andrógenos (por ejemplo, un agonista de LHRH) para mantener bajas las concentraciones de testosterona porque, en algunos hombres, un aumento en la testosterona llevaría a la progresión tumoral (20).

En estudios clínicos aleatorizados de hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, se observó una mejor supervivencia en los hombres que recibieron abiraterona o enzalutamida, además de la TPA, en comparación con quienes recibieron la TPA sola, sin importar si recibieron quimioterapia antes (11, 12, 15–17). 

De la misma manera, en estudios clínicos aleatorizados se observó que los hombres con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración que recibieron apalutamida, enzalutamida o darolutamida, además de la TPA, vivieron más tiempo que quienes recibieron solo la TPA (21–23). 

Los investigadores estudiaron si una técnica llamada privación de andrógenos intermitente demora la aparición de la resistencia a las hormonas. Con la privación de andrógenos intermitente, la terapia hormonal se administra en ciclos con descansos entre una administración de medicamento y otra, en vez de en forma continua. Otro posible beneficio de esta técnica es que el descanso temporal de los efectos secundarios de la terapia hormonal mejora la calidad de vida de la persona.

Los resultados de estudios clínicos aleatorizados indicaron una supervivencia general similar con la TPA continua o la TPA intermitente en hombres con cáncer de próstata metastásico o recidivante, y se observó una disminución en algunos efectos secundarios con la TPA intermitente (24–26).

Dado que los andrógenos afectan muchos otros órganos además de la próstata, la terapia de privación de andrógenos (TPA) tiene varios efectos secundarios (4, 27), como los siguientes:

• disminución del deseo sexual (libido)
• disfunción eréctil
• sofocos
• pérdida de densidad ósea
• fracturas de hueso
• disminución de la masa muscular y fuerza física
• cambios en los lípidos de la sangre
• resistencia a la insulina
• aumento de peso
• cambios de humor
• fatiga
• crecimiento del tejido mamario (ginecomastia)

Los antiandrógenos causan diarrea, sensibilidad en los senos (mamas), náuseas, sofocos, disminución de la libido y disfunción eréctil. El antiandrógeno flutamida causa daño al hígado, y la enzalutamida y la apalutamida causan fracturas. Con la darolutamida, se evitan algunos efectos secundarios relacionados con el sistema nervioso central que se observan con la enzalutamida y la apalutamida, como las convulsiones y las caídas.

Los inhibidores de la síntesis de andrógenos causan diarrea, picazón y sarpullido, fatiga, disfunción eréctil (si se usa a largo plazo) y, a veces, daño al hígado.

Con los estrógenos, se evita la disminución de la masa ósea que se observa con otros tipos de terapia hormonal, pero aumenta el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares, incluso los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares. Debido a estos efectos secundarios, los estrógenos casi nunca se usan en la actualidad como terapia hormonal para el cáncer de próstata.

Aunque se demostró que agregar la TPA a la radioterapia aumenta la supervivencia en hombres con cáncer de próstata de riesgo alto,  también empeora algunos efectos adversos de la radioterapia, en particular, los que afectan el funcionamiento sexual y la vitalidad (28). Mientras más dure la terapia hormonal continua, más se intensifican muchos de los efectos secundarios (27).

Si los hombres reciben terapia hormonal a largo plazo, a veces los médicos recetan medicamentos para frenar la pérdida de la masa ósea o incluso para recuperarla. El ácido zoledrónico (Zometa) y el alendronato (Fosamax) son medicamentos que se llaman bisfosfonatos. Los bifosfonatos se usan para aumentar la densidad mineral ósea en los hombres que reciben terapia hormonal (29, 30). El denosumab (Prolia), un medicamento más nuevo, también aumenta la masa ósea, pero con un mecanismo diferente (31). Sin embargo, los medicamentos que se usan para tratar la disminución de masa ósea se relacionan con un efecto secundario poco común pero grave, llamado osteonecrosis maxilar (20).

Es posible que el ejercicio ayude a disminuir algunos de los efectos secundarios de la terapia hormonal, como la pérdida de masa ósea y de masa muscular, el aumento de peso, la fatiga y la resistencia a la insulina (20, 32). En algunos estudios clínicos se investiga si hacer ejercicio evita o cancela los efectos secundarios que causa la terapia hormonal para el cáncer de próstata.

Los efectos secundarios que produce la terapia hormonal para el cáncer de próstata en el funcionamiento sexual son muy difíciles de tratar. Los medicamentos para la disfunción eréctil, como el sildenafilo (Viagra), no suelen funcionar para quienes reciben terapia hormonal porque estos medicamentos no tratan la disminución de la libido (el deseo sexual) que se relaciona con la falta de andrógenos.

Para obtener más información sobre este tipo de efectos secundarios del tratamiento del cáncer, consulte Problemas de salud sexual en hombres con cáncer.

La mayoría de los efectos secundarios sexuales y emocionales por las concentraciones bajas de andrógenos suelen desaparecer con el tiempo al dejar la terapia hormonal. Sin embargo, sobre todo en el caso de las personas mayores o que recibieron TPA por mucho tiempo, es probable que las concentraciones de testosterona nunca vuelvan a ser las de antes y que los efectos secundarios no desaparezcan por completo. Algunos de los cambios físicos que ocurren con el tiempo, como la pérdida de masa ósea, no desaparecerán aunque termine la terapia hormonal.

Los pacientes se deben asegurar de mencionar al médico todos los medicamentos y los complementos que tomen, incluso las medicinas herbarias de venta libre. Algunas medicinas herbarias interactúan con enzimas que metabolizan medicamentos en el cuerpo, que podrían hacer que la terapia hormonal no funcione bien (33).