Cáncer de próstata recidivante

Descripción
Quimioterapia para el cáncer de próstata resistente a las hormonas
Inmunoterapia
Abordajes hormonales
Ensayos clínicos en curso

En el caso del cáncer de próstata, la selección de tratamiento adicional depende de muchos factores, incluso el tratamiento previo, el sitio de recidiva, las enfermedades coexistentes y las consideraciones individuales de cada paciente. Se puede administrar radioterapia definitiva a pacientes que fracasan solo localmente después de la prostatectomía.[1-4] Un paciente ocasional se puede salvar con prostatectomía después de una recidiva local después de la radioterapia definitiva.[5] Sin embargo, solamente aproximadamente 10% de los pacientes tratados con radioterapia sufrirán solamente de una recaída local. Para estos pacientes, es a menudo posible el control prolongado de la enfermedad con terapia hormonal con una mediana de supervivencia específico por cáncer de 6 años después del fracaso local.[6] La ablación crioquirúrgica de la recidiva después de la radioterapia frecuentemente se relaciona con una tasa alta de complicaciones. Está técnica todavía está bajo evaluación clínica.[7]

La mayoría de los pacientes con recaída que inicialmente recibieron terapia locorregional con cirugía o radioterapia fracasarán con enfermedad diseminada y se tratan con terapia hormonal. El manejo de estos pacientes con enfermedad en estadio IV se discute en la sección anterior.

Las metástasis óseas dolorosas pueden ser un problema importante para los pacientes de cáncer de próstata. Se estudiaron muchas estrategias de alivio, como medicación para el dolor, radioterapia, corticosteroides, radionúclidos dirigidos a los huesos, nitrato de galio, bisfosfonatos, y denosumab (un anticuerpo monoclonal que inhibe la función osteoclasta).[8-12]] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor.)

Un ensayo controlado con placebo, aleatorizado (NCT00321620) que comparó denosumab con ácido zoledrónico para la prevención de episodios óseos (es decir, fracturas patológicas, compresión en la columna vertebral o la necesidad de radiación o cirugía ósea paliativa) en hombres con cáncer de próstata resistente a la hormonoterapia, con por lo menos una metástasis ósea mostró que el denosumab fue más eficaz que el ácido zoledrónico; mediana de tiempo hasta el primer estudio de un episodio de tipo óseo 20,7 contra 17,1 meses (CRI, 0,82; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,71–0,95).[12] Se informó de efectos secundarios adversos en 63% de los pacientes bajo denosumab contra 60% en los pacientes bajo ácido zoledrónico. La incidencia acumulada de osteonecrosis de la mandíbula fue baja en ambos grupos de estudio: 2% en el grupo bajo denosumab contra 1% en el grupo bajo ácido zoledrónico. Se presentó toxicidad en Grado 3 a 4. No hubo diferencia en cuanto a supervivencia. La incidencia de hipocalcemia fue mayor en el grupo bajo denosumab: 13 contra 6%.

La radioterapia de haz externo (EBRT) puede resultar muy útil para aliviar el dolor. Una sola fracción de 8 Gy demostró ofrecer beneficios similares para aliviar el dolor óseo y mejorar la calidad de vida que la fracciones múltiples (3 Gy × 10), como se vio por ejemplo en el ensayo RTOG-9714.[13,14][Grado de comprobación: 1iiC También, el uso de radioisótopos, tales como el cloruro de estroncio Sr 89, mostró ser eficaz como tratamiento paliativo de algunos pacientes con metástasis osteoblásticas. Se notificó que, cuando se administra como fármaco único, el cloruro de estroncio Sr89, redujo el dolor óseo en 80% de los pacientes tratados,[15] y es similar a las respuestas obtenidas con radioterapia local o dirigida a la mitad del cuerpo.[16]

En un ensayo multicéntrico aleatorizado se comparó una dosis intravenosa única de cloruro de estroncio Sr 89 (150 MBq: 4 mCi) con la EBRT paliativa para hombres con metástasis ósea dolorosa del cáncer de próstata y, a pesar de que el tratamiento hormonal, se observaron tasas similares de respuesta subjetiva al dolor: 34,7 contra 33,3%, respectivamente. La supervivencia general (SG) fue mejor en el grupo de EBRT que en el grupo de cloruro de estroncio Sr 89 (P = 0,046; mediana de supervivencia 11,0 contra 7,2 meses). No se observaron diferencias estadísticas significativas con respecto al tiempo hasta el avance subjetivo o la supervivencia sin avance de la enfermedad.[17][Grado de comprobación: 1iiA] Cuando se adjuntó a la EBRT, se observó que el cloruro de estroncio SR 89 hizo más lenta el avance de la enfermedad y redujo la necesidad de analgésicos, en comparación con la EBRT sola.[18]

En un ensayo aleatorizado, se observó una mejora en el control del dolor entre pacientes con resistencia hormonal tratados con mitoxantrona más prednisona en comparación con aquellos tratados con prednisona sola.[19] No hubo diferencias estadísticamente significativas en la SG o en la calidad de vida medida de forma global entre los dos tratamientos.

En los ensayos aleatorizados de hombres con cáncer de próstata resistentes al tratamiento con hormonas, los regímenes de docetaxel administrados cada tres semanas produjeron una mejor SG (entre 21 y 33 meses) que la mitoxantrona.[20,21][Grado de comprobación: 1iiA]

1. En un ensayo aleatorizado de pacientes de cáncer de próstata resistente al tratamiento con hormonas, se comparó el docetaxel (75 mg/m² cada tres semanas) y el docetaxel (30 mg semanales por 5 de cada 6 semanas) con la mitoxantrona (12 mg/m² cada tres semanas).[20] Todos los pacientes recibieron prednisona oral (5 mg dos veces por día). Los pacientes en los grupos de docetaxel también recibieron pretratamiento con dexametasona en dosis alta por cada administración de docetaxel (8 mg a las 12 horas, 3 horas y 1 hora antes del régimen de tres semanas, y 8 mg una hora antes del régimen de 5 de cada 6 semanas). La SG a los 3 años fue significativamente mejor estadísticamente en el grupo que recibió docetaxel tres veces por semana (18,6%) que en el grupo de mitoxantrona (13,5%, cociente de riesgo instantáneo [CRI] para la mortalidad = 0,79; IC 95%, 0,67–0,93). Sin embargo, la tasa de SG para el régimen docetaxel por 5 de cada 6 semanas fue de 16,8%, lo cual no fue significativamente mejor desde el punto de vista estadístico que la mitoxantrona. La calidad de vida también fue superior en el grupo de docetaxel cuando se comparó con la del grupo de mitoxantrona (P = 0,009).[22][Grados de comprobación: 1iiA; 1iiC]

2. En otro ensayo aleatorizado de pacientes con cáncer de próstata resistente al tratamiento con hormonas, un régimen de tres semanas de estramustina (280 mg orales tres veces por día entre el día 1 y 5, junto con warfarina diaria y 325 mg de Aspirina para prevenir una trombosis vascular), y docetaxel (60 mg/m² intravenosos el día 2, precedidos por dexametasona [tres veces 20 mg empezando la noche anterior]) se comparó con mitoxantrona intravenosa (12 mg/m² cada tres semanas) junto con prednisona (5 mg diarios).[21] Después de una mediana de seguimiento de 32 meses, la mediana de SG fue 17,5 meses en el grupo de estramustina/docetaxel en comparación con 15,6 meses en el grupo de mitoxantrona (P = 0,02; CRI para la muerte = 0,80; IC 95%, 0,67–0,97).[21][Grado de comprobación: 1iiA] La calidad de vida en términos globales y la paliación del dolor fueron similares en ambos grupos. [23][Grado de comprobación: 1iiC]

En pacientes resistentes a las hormonas cuya enfermedad avanza durante el tratamiento con docetaxel o después de este, en un ensayo aleatorizado (NCT00417079) se observó que el cabazitaxel mejora la supervivencia en comparación con la mitoxantrona.[24] En el ensayo, se trató a 755 hombres con esas características con prednisona oral diaria (10 mg) y se los asignó al azar para recibir cabazitaxel (25 mg/M² I.V.) o mitoxantrona (12 mg/M² I.V.) cada tres semanas. La mediana de SG en los grupos de estudio de cabazitaxel y mitoxantrona fue de 15,1 y 12,7 meses, respectivamente (CRI para la muerte = 0,70; IC 95%, 0,59–0,83; P < 0,0001).[24][Grado de comprobación: 1iiA]

Otros regímenes quimioterapéuticos que notificaron mejorías subjetivas de los síntomas y reducción de las concentraciones de APE son los siguientes:[25][Grado de comprobación: 3iiiDiii];[26]

• Paclitaxel.
• Estramustina/etopósido.
• Estramustina/vinblastina.
• Estramustina/paclitaxel.

Un estudio indica que los pacientes con tumores que exhiben diferenciación neuroendocrina responden más a la quimioterapia.[27]

Se observó que sipuleucel-T, un tipo de inmunoterapia celular activa, aumenta la SG de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente al tratamiento con hormonas. Sipuleucel-T está compuesto por células mononucleares autógenas de sangre periférica que se expusieron ex vivo a una proteína recombinante de fusión (PA2024) compuesta de fosfatasa ácida prostática fusionada a un factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (FECgm).

1. En el ensayo más grande (el ensayo Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment: IMPACT [NCT00065442] ), se asignó al azar a 512 pacientes con enfermedad metastásica resistente al tratamiento en una proporción 2:1 a recibir sipuleucel-T (341 pacientes) o un placebo (171 pacientes) intravenosos durante una infusión de 60 minutos cada dos semanas, tres veces en total.[28] Se excluyo del estudio a los pacientes con metástasis viscerales, fracturas óseas patológicas o un estado funcional peor de 0–1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). En el momento del avance documentado de la enfermedad, los pacientes que recibieron placebo podían recibir, a criterio del médico, infusiones manufacturadas con las mismas especificaciones del sipuleucel-T, pero usando células que se habían criopreservado en el momento en que se preparó el placebo (recibieron esas infusiones 63,7% de los pacientes a quienes se les administró el placebo). El tiempo hasta el avance de la enfermedad y el tiempo hasta la presentación del dolor relacionado con la enfermedad fueron los criterios de valoración principales, pero el criterio principal de valoración se cambió antes de desenmascarar el estudio en base a las diferencias en la supervivencia en dos ensayos anteriores de diseño similar (descritos más abajo).

   Después de una mediana de seguimiento de 34,1 meses, la mortalidad general fue de 61,6% en el grupo de sipuleucel-T frente a 70,8% en el grupo de placebo (CRI_{para la muerte} = 0,78; IC 95%, 0,61–0,98; P = 0,03).[28][Grado de comprobación: 1iA] Sin embargo, la mejoría de la supervivencia no se acompañó con efectos antitumorales mensurables. No hubo diferencia entre los grupos del estudio en la tasa de avance de la enfermedad. En 2011 se calculó que el precio del sipuleucel-T es de $93.000 por un ciclo de un mes de tratamiento. Esto se traduce en un costo calculado de $276.000 por año de vida salvado.[29]

2. Los mismos investigadores llevaron a cabo previamente dos ensayos más pequeños (NCT00005947 ) de diseño casi idéntico al del ensayo IMPACT.[30,31] Los resultados combinados de los dos ensayos más pequeños, conducidos con un total de 225 asignados al azar en una proporción a 2:1 de sipuleucel-T o placebo fueron similares al del ensayo IMPACT. El CRI_{para la muerte} fue de 0,67 (IC 95%, 0,49–0,91), pero las tasas del tiempo hasta el avance no fueron significativamente diferentes desde el punto de vista estadístico.

Como se indicara más arriba, en los estudios se observó que la quimioterapia con docetaxel o cabazitaxel, y la inmunoterapia con sipuleucel-T puede prolongar la SG de los pacientes de cáncer de próstata metastásico resistente al tratamiento. De todos modos, también se observó que una terapia hormonal mejora la supervivencia incluso en hombres cuya enfermedad avanzó después de otras formas de terapia hormonal así como de quimioterapia. La abiraterona inhibe la biosíntesis de andrógenos al bloquear el citocromo P450 c17 (CYP17). Se asignó al azar a hombres con cáncer de próstata metastásico que experimentaron un avance bioquímico o clínico de la enfermedad con docetaxel (n = 1195) a recibir, en una proporción de 2:1, acetato de abiraterona (1000 mg) (n = 797) o un placebo (n = 398) en forma oral una vez por día (COU-AA-301 [NCT00638690]).[32] Ambos grupos recibieron prednisona (5 mg) oral dos veces por día. Después de una mediana de seguimiento de 12,8 meses, el ensayo se interrumpió cuando un análisis interino mostro una ventaja de SG para el grupo de abiraterona. La mediana de SG fue de 14,8 meses en el grupo de abiraterona frente a 10,9 meses en el grupo de placebo (CRI_{para la muerte} = 0,65; IC 95%, 0,54–0,77; P < ),001).[32][Grado de comprobación: 1iA] La abiraterona tiene efectos mineralcorticoides, que producen un aumento de la incidencia de retención de líquidos y edema, hipocaliemia e hipertensión.

La enzalutamida, un inhibidor de las señales de los receptores de andrógeno, no mostró aumentar la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata progresivo quienes antes recibieron terapia de deprivación androgénica junto con docetaxel. En un ensayo doble ciego, controlado por placebo, se asignaron 1.129 hombres en una proporción de 2:1 a recibir enzalutamida (160 mg orales al día) o placebo.[33] Después de una mediana de seguimiento de 14,4 meses, el estudio se detuvo en el análisis provisional de planificación simple, porque se encontró una mejoría en la SG, criterio de valoración primario, en el grupo de estudio de enzalutamida: mediana de SG, 18,4 meses (IC 95%, 17,3 a no alcanzado todavía) contra 13,6 meses (IC 95%, 11,3–15,8); CRI _{para la muerte} de 0,63 (IC 95%, 0,53–0,75; P < 0,001). Además, la calidad de vida, que se midió mediante el cuestionario FACT-P, fue superior en el grupo de enzalutamida. [33][Grados de comprobación: 1iA, 1iC] Se informó de convulsiones en 5 de 800 hombres en el grupo de estudio de enzalutamida, en comparación con ninguno en el grupo de placebo; sin embargo, la relación con la enzalutamida no es clara. De estas convulsiones, dos pacientes presentaron metástasis cerebral, un paciente recibió lidocaína intravenosa de forma reciente y una no se presenció.

Aun entre los pacientes de cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas, se encuentra alguna heterogeneidad con respecto al pronóstico y la sensibilidad hormonal que retienen. Para tales pacientes que tienen enfermedad ósea sintomática, varios factores se relacionan con un deterioro del pronóstico: nivel funcional deficiente, fosfatasa alcalina elevada, creatinina sérica anormal y respuesta previa de poca duración (<1 año) a la terapia hormonal.[34] No se observó que la concentración absoluta del APE tenga importancia pronóstica al iniciar el tratamiento en pacientes con recidiva o resistentes a las hormonas.[35] Algunos pacientes cuya enfermedad avanzó con bloqueo androgénico combinado pueden responder a una variedad de terapias hormonales de segunda línea. Entre 14 y 60% de los pacientes tratados con aminoglutetimida, hidrocortisona, retiro de flutamida, progesterona, ketoconazol y combinaciones de estas terapias produjeron respuestas del APE, y entre 0 y 25% también tuvieron respuestas clínicas cuando se evaluaron. La duración de estas respuestas del APE se ubicaron en el rango de 2 a 4 meses.[36] Las tasas de supervivencia son similares ya sea que el ketoconazol más hidrocortisona se inicien a la vez que la interrupción antiandrogénica (por ejemplo, flutamida, bicalutamida o nilutamida) o cuando el APE se elevó después de un ensayo inicial de interrupción antiandrogénica, como se observó por ejemplo en el ensayo CLB-9583.[37][Grado de comprobación: 1iiA] Los datos sobre si los cambios en el APE mientras se administra quimioterapia predicen la supervivencia son conflictivos.[35,38]

Los pacientes tratados con agonistas de la hormona luteinizante o con estrógenos como terapia primarias generalmente se mantienen con concentraciones de castración de testosterona. En un estudio del Eastern Cooperative Oncology Group, se observó una supervivencia superior cuando se mantuvo a los pacientes bajo privación primaria de andrógenos.[39] Sin embargo, otro estudio del Southwest Oncology Group no reveló una ventaja con el bloqueo continuo de andrógenos.[40]

La administración de prednisona en dosis bajas puede aliviar los síntomas en algunos pacientes tratados.[41] En una comparación aleatorizada de prednisona (5 mg cuatro veces por día) con flutamida (250 mg tres veces por día) en pacientes con avance de la enfermedad después de una terapia ablativa de andrógenos (castración o agonistas de hormona liberadora de hormona luteinizante [HLHL]), la prednisona y la flutamida produjeron supervivencia, respuesta sintomática, respuesta del APE y tiempo transcurrido hasta el avance de la enfermedad similares;[42] sin embargo, hubo diferencias estadísticamente significativas en el dolor, las náuseas y vómitos, y la diarrea entre los pacientes que recibieron prednisona. (Consultar los sumarios del PDQ sobre Dolor y Náuseas y vómitos; para información sobre la diarrea consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales.) Los ensayos clínicos en curso continúan explorando el valor de la quimioterapia para estos pacientes.[19,25-27,43-46]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent prostate cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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3. Carter GE, Lieskovsky G, Skinner DG, et al.: Results of local and/or systemic adjuvant therapy in the management of pathological stage C or D1 prostate cancer following radical prostatectomy. J Urol 142 (5): 1266-70; discussion 1270-1, 1989.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Freeman JA, Lieskovsky G, Cook DW, et al.: Radical retropubic prostatectomy and postoperative adjuvant radiation for pathological stage C (PcN0) prostate cancer from 1976 to 1989: intermediate findings. J Urol 149 (5): 1029-34, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
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