Cáncer de próstata en estadio IV

Ensayos clínicos en curso

El American Joint Committee on Cancer define el cáncer de próstata en estadio IV mediante el sistema de clasificación TNM:[1]:

• T4, N0, M0, cualquier antígeno prostático específico (APE), cualquier Gleason.
• Cualquier T, N1, M0, cualquier APE, cualquier Gleason.
• Cualquier T, cualquier N, M1, cualquier APE, cualquier Gleason.

La invasión extraprostática con invasión microscópica del cuello de la vejiga el (T4) está incluida en T3a.

La selección del tratamiento depende de la edad del paciente, las enfermedades coexistentes, los síntomas y la presencia de metástasis a distancia (más frecuentemente ósea) o solo con compromiso de ganglio linfático regional. Los síntomas más comunes se originan en el tracto urinario o en las metástasis óseas. La paliación de los síntomas procedentes del tracto urinario por medio de resección transuretral de la próstata (RTUP) o radioterapia, y la paliación de los síntomas de las metástasis óseas con radioterapia o terapia hormonal son una parte importante del manejo del tratamiento de estos pacientes. Los bisfosfonatos están también bajo evaluación clínica para el manejo del tratamiento de las metástasis óseas.[2]

La Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) (actualmente Agency for Healthcare Research and Quality) realizó una revisión sistemática de los datos probatorios disponibles obtenidos en ensayos clínicos aleatorizados realizados en su Technology Evaluation Center —un centro práctico de la Blue Cross and Blue Shield Association con base en el grado de comprobación científica— en los que se comparó la radioterapia con la radioterapia con privación prolongada de andrógenos utilizando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (HLHL) u orquiectomía.[3][Grado de comprobación: 1iiA] Se incluyó a algunos pacientes con tumores T2b masivos en los grupos estudiados. En el metaanálisis, se encontró una diferencia en la tasa de supervivencia general (SG) a 5 años que favorecía la radioterapia más supresión continua de andrógenos usando un antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (HLHL) u orquiectomía frente a la radioterapia sola (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,631; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,479–0,831). Esta reducción de la mortalidad general indica que la privación adyuvante de andrógenos adyuvante se debe iniciar en el momento de la radioterapia y continuar por varios años. Aún se está por determinar la duración óptima de la terapia y la utilidad de la terapia hormonal neoadyuvante.

De la misma forma, en un metaanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados en los que se comparó el tratamiento hormonal temprano (adyuvante o no adyuvante) con el diferido (agonista de la HLHL o antiandrógenos) para pacientes de cáncer de próstata avanzado tratados con prostatectomía, radioterapia o conducta expectante, se observó una mejora de la mortalidad general (RR = 0,86; IC 95%, 0,82–0,91).[4][Grado de comprobación: 1iiA]

La duración de la hormonoterapia adyuvante se probó en un estudio aleatorizado (TROG-9601) [ACTRN12607000237482] con 818 hombres con cáncer localmente avanzado sin metástasis (T2b, T2c, T3, o T4), tratados con radioterapia (66 Gy en fracciones diarias de 2 Gy a la próstata y vesícula seminal pero sin incluir los nódulos regionales).[5] En un diseño abierto, los pacientes se asignaron de forma aleatorizada a radioterapia sola, tres meses de terapia neoadyuvante de privación de andrógeno (TNPA) (goserelina 3,6 mg SQ cada mes más flutamida 250 mg PO tres veces al día) por dos meses antes y durante la radiación, o seis meses de TNPA por cinco meses antes y durante la radiación. Luego de una mediana de seguimiento de 10,6 años, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de radiación sola y el grupo de radiación más tres meses de TNPA. Sin embargo, el grupo de TNPA por seis meses mostró una mortalidad específica al cáncer y una mortalidad en general mejor que la radiación sola; mortalidad a 10 años por cualquier causa 29,2 contra 42,5% (CRI, 0,63; IC 95%, 0,48–0,83; P = 0,0008).[5][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo pequeño aleatorizado con 98 hombres sometidos a prostatectomía radical más linfadenectomía pélvica y que se encontró que tenían metástasis ganglionares (estadio T1–2 N1, M0), se comparó la terapia hormonal inmediata continua con el agonista de la HLHL goserelina u orquiectomía con la terapia diferida hasta que se documentara el avance de la enfermedad.[6][Grado de comprobación: 1iA];[7] Después de una mediana de seguimiento de 11,9 años, tanto la SG como la supervivencia específicamente por cáncer de próstata fueron superiores en el grupo de terapia adyuvante inmediata (P = 0,04 y P = 0,004, respectivamente). Al cabo de 10 años la tasa de supervivencia en el grupo de terapia inmediata fue de alrededor de 80%, contra aproximadamente 60% en el grupo de terapia diferida.[8] En otro ensayo (RTOG-8531) aleatorizado con el doble de pacientes no se observó ninguna diferencia en la SG entre la manipulación hormonal temprana y la tardía.[9]

La bicalutamida no ha mostrado mejorar la SG en pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa Early Prostate Cancer, un ensayo internacional grande, aleatorizado y controlado con placebo, comparó la bicalutamida (150 mg orales por día) más atención estándar (prostatectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con la atención estándar sola para hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0/NX; T3–4, cualquier N; o cualquier T, N+).[10] Menos de 2% de los 8.113 hombres tenían enfermedad ganglionar conocida. En el momento de la mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en la SG entre los grupos de bicalutamida y de placebo (cerca del 76% en ambos grupos [cociente de riesgo instantáneo = 0,99, IC 95%, 0,91–1,09; P = 0,89]).[10][Grado de comprobación: 1iA]

En un ensayo aleatorizado (EORTC-30846), también se comparó la terapia hormonal inmediata con goserelina u orquiectomía con la terapia hormonal diferida para el avance de la enfermedad clínica de hombres con compromiso de los ganglios linfáticos regionales, pero sin metástasis clínica (cualquier T, N+, M0).[11] Ninguno de los 234 hombres se sometió a prostatectomía o radioterapia prostática. Luego de una mediana de seguimiento de 8,7 años, el CRI de SG tanto en el grupo diferido como en el de terapia hormonal fue de 1,23 (IC 95%, 0,88–1,71). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la SG entre los grupos de terapia hormonal diferida y terapia hormonal inmediata, pero el ensayo careció de los elementos necesarios para detectar diferencias pequeñas o modestas.[11][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con enfermedad no metastásica localmente avanzada (T2–T4, N0–N1, M0) están en riesgo de presentar metástasis óseas y se están estudiando los bisfosfonatos a fin de reducir este riesgo. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado controlado con placebo (MRC-PR04) con un régimen de cinco años con clodronato de bisfosfonato de primera generación en dosis orales altas (2.080 mg por día) no se obtuvo un efecto favorable ni en el tiempo trascurrido hasta que se presentó una metástasis ósea sintomática ni en la supervivencia.[12][Grado de comprobación: 1iA]

El tratamiento hormonal es el pilar de la terapia para el cáncer de próstata metastásico a distancia (estadio D2). La cura es poco frecuente, si sucede, pero se logran respuestas subjetivas u objetivas sorprendentes al tratamiento en la mayoría de los pacientes. Los resultados iniciales de un estudio aleatorizado de terapia hormonal inmediata (por ejemplo, orquiectomía o un agonista de la HLHL) comparada con el tratamiento postergado (por ejemplo, conducta expectante con terapia hormonal en el momento del avance) para hombres con cáncer de próstata localmente avanzado o cáncer de próstata metastásico asintomáticos mostraron una mejor SG y supervivencia específica por cáncer de próstata con el tratamiento inmediato. La incidencia de fracturas patológica, compresión de la espina dorsal y obstrucción de la uretra fue también más baja en el grupo de tratamiento inmediato.[13][Grado de comprobación: 1iiA] En otro ensayo, se asignó al azar a 197 hombres con cáncer de próstata en estadios III o IV a someterse a orquiectomía bilateral en el momento del diagnóstico o en el momento del avance sintomático (o al presentarse nuevas metástasis que se consideró que probablemente podrían causar síntomas). No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la SG durante el período de seguimiento de 12 años.[14][Grado de comprobación: 1iiA]

En algunas series, las concentraciones pretratamiento del APE están inversamente correlacionadas con la duración de la enfermedad sin avance en pacientes con cáncer de próstata metastásico que reciben terapia hormonal. Después de instituirse la terapia hormonal, la reducción del APE a concentraciones no apreciables proporciona información sobre la duración del estado sin avance. Sin embargo, no se puede predecir mucho una disminución de APE de menos de 80%.[15] La orquiectomía y los estrógenos producen resultados similares y la selección de un procedimiento u otro depende de la preferencia del paciente y de la morbilidad de los efectos secundarios que se esperan. Los estrógenos se relacionan con la presentación o exacerbación de enfermedad cardiovascular, especialmente cuando se administran en dosis altas. El dietilbestrol (DES) en una dosis de 1 mg/día no se relaciona con complicaciones cardiovasculares tan frecuentes como aquellas que se encuentran con dosis más altas; sin embargo, el uso de DES disminuyó debido a los efectos tóxicos cardiovasculares y el DES ya no está disponible comercialmente en los Estados Unidos. Las consecuencias psicológicas de una orquiectomía son objetables para muchos pacientes y muchos de ellos escogen una terapia alternativa si es eficaz.[16] No hay indicación de que la orquiectomía y los estrógenos combinados sean superiores a cualquiera de los dos tratamientos administrados por sí solos.[17]

Los abordajes en los que se usan agonistas de la HLHL o antiandrógenos para pacientes de cáncer de próstata en estadio IV produjeron tasas de respuesta similares a las de los tratamientos hormonales estándar.[18,19] En un ensayo aleatorio, se encontró que la leuprolida, un análogo de la HLHL (1 mg subcutáneo por día), fue tan eficaz como el DES (3 mg orales por al día) para pacientes con cualquier T, cualquier N o M1, pero causó menos ginecomastia, náuseas y vómitos, y tromboembolismos.[20] En otros estudios aleatorizados, se encontró que la goserelina de acción prolongada , un análogo de la HLHL, fue tan eficaz como la orquiectomía [21-23] o el DES en dosis de 3 mg por día.[19] Una preparación de acción prolongada de leuprolida, que es terapéuticamente equivalente a leuprolida diaria, está disponible en dosis mensuales o trimestrales de acción prolongada. Se observó que la castración es superior a la monoterapia con bicalutamida.[24] En un estudio aleatorizado pequeño, se comparó la administración de 1 mg de DES oral, tres veces por día con 250 mg de flutamida tres veces por día para pacientes con cáncer de próstata metastásico y se observaron tasas de respuesta similares con ambos regímenes, pero una tasa superior de supervivencia con DES. Hubo más toxicidad cardiovascular o tromboembólica con un significado estadístico dudoso relacionada con el tratamiento con DES.[25][Grado de comprobación: 1iA] Se ha probado una variedad de combinaciones de terapia hormonal.

Sobre la base del hecho que las glándulas suprarrenales continúan produciendo andrógenos después de una castración médica o quirúrgica, se realizaron estudios de series de casos en los que se añadió terapia antiandrogénica a la castración. Los resultados promisorios obtenidos en tales series de casos condujeron al uso generalizado de esta estrategia, conocida como bloqueo máximo de andrógenos (BMA) o bloqueo completo de andrógenos. Sin embargo, ensayos clínicos aleatorizados controlados posteriores arrojan ciertas dudas sobre la eficacia de añadir un antiandrógeno a la castración. En un gran ensayo aleatorizado y controlado en el que se comparó el tratamiento de orquiectomía bilateral con el antiandrógeno flutamida o un placebo, no se notificó diferencia en la SG.[26][Grado de comprobación: 1iA] A pesar de que se indicó que el BMA puede mejorar el valor de referencia un tanto subjetivo de la tasa de respuesta, cuando se evalúa de manera prospectiva, la calidad de vida evaluada de manera prospectiva fue peor en el grupo de flutamida que en el grupo de placebo, principalmente porque hubo más diarrea y un desempeño emocional más precario en el grupo de flutamida.[27][Grado de comprobación: 1iC] En un metaanálisis de 27 ensayos aleatorizados con 8.275 pacientes en los que se comparó la cirugía convencional o la castración médica con BMA —castración más uso prolongado de un antiandrógenos como la flutamida, acetato de ciproterona o nilutamida, no se observó una mejora estadística significativa de la supervivencia relacionada con el BMA.[28][Grado de comprobación: 1iA]

Cuando en un análisis subconjunto se examinaron los ensayos de privación de andrógenos contra la privación de andrógenos más nilutamida o flutamida, la tasa de supervivencia absoluta a 5 años fue mejor en el grupo de terapia combinada (2,9% mejor, IC 95%, 0,3–5,5); sin embargo, cuando se examinaron los ensayos de privación de andrógenos en comparación con la privación de andrógenos más acetato de ciproterona, la tendencia absoluta de supervivencia a 5 años fue más precaria para el grupo de terapia combinada (2,8% peor, IC 95%, -7,6 a +2,0).[28]

La AHCPR realizó una revisión sistemática de los datos probatorios disponibles obtenidos en los ensayos clínicos aleatorizados de terapias hormonales simples y bloqueo combinado de andrógenos realizados por su Technology Evaluation Center —un centro práctico con base en el grado de comprobación científica de la Blue Cross and Blue Shield Asociación. En un metaanálisis de ensayos aleatorizados en los que se compararon varias terapias hormonales simples en hombres con cáncer de próstata en estadios III o IV (predominantemente estadio IV), se llegó a las siguientes conclusiones:

1. La SG a los 2 años con el uso de cualquier agonista de la HLHL es similar al tratamiento con orquiectomía o 3 mg diarios de DES (CRI = 1,26; IC 95%, 0,92–1,39),
2. Las tasas de supervivencia a los 2 años son similares o peores con el uso de antiandrógenos no esteroideos comparados con la orquiectomía (CRI = 1,22; IC 95%, 0,99–1,50),
3. Las interrupciones del tratamiento, utilizadas como sustitutos de efectos secundarios adversos, que se presentaron con menos frecuencia con agonistas de la HLHL (0–4%) que con antiandrógenos no esteroideos (4–10%).[29][Grado de comprobación: 1iiA]

El bloqueo combinado de andrógenos no mostró mayor utilidad que la terapia hormonal sola y fue menos tolerado por el paciente. De igual forma, las pruebas se juzgaron insuficientes para determinar si los hombres recién diagnosticados con enfermedad metastásica asintomática se deberían someter inmediatamente a terapia de privación de andrógenos o se debería posponer la terapia hasta que presentaran signos o síntomas clínicos de avance.[3]

Cuando se usa como terapia primaria en pacientes con cáncer de próstata en estadio lll o lV, la privación de andrógeno con terapia hormonal por lo general se administra de forma continua hasta que la enfermedad avanza. Algunos investigadores propusieron la supresión intermitente de andrógeno como estrategia para obtener la máxima citorreducción tumoral, seguida de un período sin terapia para permitir la repoblación tumoral con células sensibles a la hormona. En teoría, la estrategia podría proveer una capacidad de respuesta de la hormona tumoral durante un período más largo de tiempo. Un modelo animal indicó que la privación intermitente de andrógenos (PIA) podría prolongar la duración de la dependencia a los andrógenos de los tumores sensibles a las hormonas.[30] En una revisión sistemática de los cinco ensayos aleatorizados que abordaron este tema, no se encontraron datos confiables sobre la eficacia relativa de la supresión intermitente de andrógenos comparada con la supresión continua de andrógenos en la SG, la supervivencia específica por cáncer de próstata, el avance de la enfermedad o la calidad de vida.[31][Grado de comprobación: 1iiA] De los cinco ensayos, todos fueron pequeños y tuvieron un seguimiento corto. Por lo tanto, la terapia intermitente permanece bajo evaluación. En un ensayo aleatorizado posterior, se asignó al azar a 626 hombres con cáncer de próstata clínicamente avanzado (T3—T4, M0—M1, APE ≥4) ng/ml que respondieron a un ciclo de inducción inicial de tres meses de acetato de ciproterona más un análogo de la HLHL para seguir con el régimen o interrumpir el tratamiento hasta que hubiera pruebas de avance de la enfermedad.[32] Después de un seguimiento de 100 meses (mediana de 51 meses), no hubo diferencia en la SG (CRI = 0,99; IC 95%, 0,80—1,23; P = 0,84) para la privación continua de andrógenos (PCA) comparada con la PIA. La calidad de vida relacionada con las dos estrategias de tratamiento fue similar, pero la PIA se relacionó con tasas más bajas de crisis vasomotoras y ginecomastia. Sería importante replicar de estos resultados y hay ensayos en curso como el SWOG-9346 que abordan el tema en más profundidad.[30][Grado de comprobación: 1iiA]

Una gran proporción de hombres presentan crisis vasomotoras después de una orquiectomía bilateral o después de un tratamiento con agonistas de la HLHL. Estas crisis vasomotoras pueden durante por años.[33] Se notificaron diversos grados de éxito en el manejo de estos síntomas con DES, clonidina, acetato de ciproterona o acetato de medroxiprogesterona.

Además de la hormonoterapia, se probó el tratamiento adyuvante con bisfosfonatos.[34] En el ensayo MRC-PR05, se asignó al azar a 311 hombres con metástasis óseas que habían comenzado a responder a la terapia hormonal estándar a recibir clodronato de sodio oral (2.800 mg por día) o un placebo de aspecto idéntico durante un máximo de tres años. En el momento de una mediana de seguimiento de 11,5 años, la SG fue mejor en el grupo de clodronato: el CRI para la muerte fue de 0,77 (IC 95%, 0,60–0,98; P = 0,032). Las tasas de supervivencia a 5 y 10 años fueron de 30 y 17% en el grupo de clodronato, en comparación con 21 y 9% en el grupo de placebo.[34][Grado de comprobación: 1iA] En un estudio paralelo (MRC-PR04) de hombres con enfermedad localmente avanzada, pero no metastásica, no se observó un beneficio relacionado con el clodronato. Están en curso ensayos sobre el efecto de los bisfosfonatos sobre la SG; por ejemplo, los ensayos CALGB-90202 y CALGB-70604.

Después del avance tumoral con una forma de manipulación hormonal, es poco común observar una respuesta tumoral objetiva a cualquier otra forma de manipulación.[35] Sin embargo, algunos estudios indican que la interrupción de flutamida (con administración de aminoglutetimida o sin esta) se relaciona con una declinación de los valores del APE y que puede ser necesario vigilar esta respuesta antes de iniciar una terapia nueva.[36-38] La administración de prednisona en dosis bajas puede aliviar los síntomas en alrededor de 33% de los casos.[39] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Cáncer de próstata recidivante.)

Opciones de tratamiento:

1. Manipulaciones hormonales que se emplean eficazmente como terapia inicial para el cáncer de próstata:[40]
   1. Orquiectomía sola o con un bloqueador de andrógenos como, por ejemplo, se observó en el ensayo SWOG-8894.
   2. Agonistas de la HLHL tales como leuprolida en preparaciones diarias o de acción prolongada. (Estos fármacos pueden estar relacionados con la exacerbación del tumor cuando se usan solos; por lo tanto, se debe considerar el uso simultáneo de antiandrógenos en presencia de dolor del hígado, obstrucción uretral o compresión inminente de la médula espinal.)[18,20,21,41][Grado de comprobación: 1iiA]
   3. Leuprolida más flutamida.[42] Sin embargo, no se observó claramente en un metaanálisis que la adición de un antiandrógeno a la leuprolida mejore la supervivencia.[28]
   4. Estrógenos (DES, clorotrianiseno, etinilestradiol, estrógenos conjugados USP y difosfato de DES). (El DES ya no está disponible comercialmente en los Estados Unidos.)

2. Radioterapia de haz externo (EBRT) para intentar la curación (pacientes en estadio M0 altamente seleccionados).[43,44] Se debe postergar la radioterapia definitiva por 4 a 6 semanas después de la RTUP para reducir la incidencia de estenosis.[45]

   Se debe considerar la terapia hormonal además de la EBRT.[3,5]

3. Radioterapia paliativa. Se observó que una sola fracción de 8 Gy tiene beneficios similares para aliviar el dolor óseo y mejorar la calidad de vida que la fracciones múltiples (3 Gy × 10), como quedó de manifiesto en el ensayo RTOG-9714.[46,47][Grado de comprobación: 1iiC] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor.)

4. Cirugía paliativa (RTUP).

5. Observación cuidadosa sin más tratamiento inmediato (para pacientes seleccionados).[48]

6. Está en evaluación clínica la prostatectomía radical con orquiectomía inmediata.[49] En una revisión retrospectiva no controlada de una serie grande de pacientes con cualquier enfermedad T, N1–3, M0 tratados en la Mayo Clinic con prostatectomía radical y orquiectomía simultáneas, se observó una prolongación de los intervalos hasta el avance local y a distancia de la enfermedad. Sin embargo, no se demostró un aumento significativo de la supervivencia.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV prostate cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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