Clasificación celular del cáncer de próstata

Más de 95% de los cánceres de próstata primarios son adenocarcinomas y esta discusión se limita a pacientes con este diagnóstico. En general, el grado de diferenciación tumoral y la anomalía del comportamiento histológico de crecimiento se relacionan directamente con la probabilidad de metástasis y muerte. Debido a una marcada variabilidad de diferenciación tumoral de un campo microscópico y otro, muchos patólogos notificarán el rango de diferenciación entre las células malignas presentes en una biopsia (grado de Gleason).[1,2]

La biopsia por aspiración con aguja fina de la próstata (que habitualmente se realiza de modo transrectal) mostró tener una exactitud diagnóstica igual a la de la biopsia central con aguja tradicional cuando el citopatólogo tiene experiencia en esta técnica y el espécimen es adecuado para el análisis.[3] La aspiración con aguja fina es menos dolorosa que la biopsia central y, por lo tanto, se puede realizar en pacientes ambulatorios y a intervalos periódicos durante el seguimiento seriado. Hay polémica sobre su confiabilidad para la clasificación, especialmente con respecto al rango de clasificación aparente en campos diferentes.[4] Actualmente, muchos urólogos usan una pistola bióptica guiada por ecografía, que es relativamente indolora. El riesgo de complicaciones con esta técnica es bajo. Se puede usar un procedimiento transperineal guiado por ecografía para aquellos pacientes que pueden tener un riesgo mayor de complicaciones con un procedimiento transrectal.[5] En una serie de 670 hombres sometidos a biopsia con aguja de calibre 18, la tasa de complicación fue de 2% y solamente cuatro pacientes necesitaron hospitalización.[6]

1. Gleason DF, Mellinger GT: Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol 111 (1): 58-64, 1974.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Gleason DF: Histologic grading and clinical staging of prostatic carcinoma. In: Tannenbaum M: Urologic Pathology: The Prostate. Philadelphia, Pa: Lea and Febiger, 1977, pp 171-197. 
   
   
3. Ljung BM, Cherrie R, Kaufman JJ: Fine needle aspiration biopsy of the prostate gland: a study of 103 cases with histological followup. J Urol 135 (5): 955-8, 1986.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Algaba F, Epstein JI, Aldape HC, et al.: Assessment of prostate carcinoma in core needle biopsy--definition of minimal criteria for the diagnosis of cancer in biopsy material. Cancer 78 (2): 376-81, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Webb JA, Shanmuganathan K, McLean A: Complications of ultrasound-guided transperineal prostate biopsy. A prospective study. Br J Urol 72 (5 Pt 2): 775-7, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Desmond PM, Clark J, Thompson IM, et al.: Morbidity with contemporary prostate biopsy. J Urol 150 (5 Pt 1): 1425-6, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   

Información sobre los estadios del cáncer de próstata

La detección de enfermedad metastásica asintomática en el caso del cáncer de próstata se ve afectada enormemente por las pruebas de estadificación realizadas. Actualmente, las exploraciones óseas con radionúclidos son las pruebas disponibles de mayor uso para determinar metástasis en el hueso, que es el sitio más común de diseminación tumoral a distancia. Los procedimientos de imágenes por resonancia magnética (IRM) son más sensibles que la exploración ósea con radionúclidos, pero no es práctica para evaluar todo el sistema esquelético. Algunas pruebas indican que las concentraciones séricas del antígeno prostático específico (APE) pueden predecir los resultados de la exploración ósea con radionúclidos en pacientes recién diagnosticados. En una serie, solo 2 de 852 pacientes (0,23%) con un APE de menos de 20 μg/l recibieron un resultado positivo de la exploración ósea en ausencia de dolor óseo.[1] En otra serie de 265 pacientes de cáncer de próstata, de 23 pacientes con un APE de menos de 4 μg/l ninguno tuvo un resultado positivo de la exploración ósea y 2 de 114 pacientes con un APE de menos de 10 μg/l tuvieron un resultado positivo de la exploración ósea.[2] El pronóstico es más precario en pacientes con compromiso de los ganglios linfáticos pélvicos.

Se puede discutir si se debe someter a todos los pacientes a una disección de ganglios linfáticos pélvicos (PLND) pero, en pacientes sometidos a prostatectomía radical retropúbica, el estado ganglionar se toma como algo habitual. En pacientes sometidos a prostatectomía radical perineal en quienes el valor del APE es de menos de 20 y la suma de Gleason es baja, hay pruebas crecientes que señalan que una PLND es probablemente innecesaria, especialmente para pacientes cuya neoplasia maligna no era palpable pero que se detectó mediante ecografía.[3,4] Una PLND sigue siendo el método más preciso para evaluar metástasis en los ganglios pélvicos y una PLND laparoscópica ha mostrado que evalúa con precisión los ganglios pélvicos y con tanta eficacia como un procedimiento abierto.[5] Se está evaluando la función exacta de la PLND para el diagnóstico y el tratamiento posterior, aunque ya se determinó que el tiempo de hospitalización después de una PLND laparoscópica es más corto que después de un procedimiento abierto. El factor determinante para decidir si cualquier tipo de PLND está indicado es si se puede alterar el tratamiento definitivo. De la misma forma, la biopsia preoperatoria de la vesícula seminal puede ser útil para pacientes con ganglios palpables que se consideran para una prostatectomía radical (a menos que tengan un puntaje de Gleason bajo), ya que el compromiso de la vesícula seminal podría afectar la selección de la terapia primaria y predice metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos.[6]

En pacientes de cáncer de próstata clínicamente localizado (estadio I o estadio II), el grado patológico de Gleason y los valores enzimáticos de fosfatasa ácida prostática en el suero (aun dentro del rango normal) anticipan la probabilidad de invasión capsular, invasión de vesículas seminales o compromiso de los ganglios linfáticos regionales.[3] Un análisis de una serie de 166 pacientes de cáncer de próstata en estadios clínicos I y II sometidos a prostatectomía radical reveló una relación entre el puntaje de Gleason de la biopsia y el riesgo de metástasis ganglionar linfática que se descubre durante una cirugía. Los riesgos de metástasis ganglionares para pacientes agrupados por puntajes de Gleason de la biopsia fueron de 2, 13, y 23% para los puntajes de Gleason de 5, 6 y 8, respectivamente.[7]

Una ecografía transrectal (ETR) puede facilitar el diagnóstico al dirigir la biopsia de aguja; sin embargo, la ecografía depende de la persona que la haga y no evalúa el tamaño de los ganglios linfáticos. Más aún, en un estudio multiinstitucional prospectivo de ETR preoperatoria en hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado que se pensó que eran aptos para una prostatectomía radical, se observó que la ETR no fue mejor que el examen digital del recto para predecir la diseminación extracapsular del tumor o el compromiso de las vesículas seminales.[8] La tomografía computarizada (TC) puede detectar ganglios excesivamente agrandados, pero define mal las características intraprostáticas;[9] por lo tanto, no es confiable para la estadificación de la enfermedad ganglionar pélvica si se compara con la estadificación quirúrgica.[10] Aunque la IRM se usa para detectar una diseminación extracapsular del cáncer de próstata, un valor pronóstico positivo de 70% y una considerable variación entre observadores son problemas que hacen incierto su uso rutinario para la estadificación.[11] Sin embargo, la ecografía y la IRM pueden reducir la subestadificación clínica y así mejorar la selección de pacientes para terapia local. Los datos preliminares de la IRM endorrectal en espiral para obtener imágenes de la próstata dan cuenta de una sensibilidad y especificidad más altas para identificar una enfermedad limitada al órgano y una enfermedad extracapsular.[3,12,13] La IRM es un instrumento inadecuado para evaluar la enfermedad ganglionar.

Hay dos sistemas de uso habitual para la estadificación del cáncer de próstata. El sistema Jewett (estadios de la A hasta la D) se describió en 1975 y se modificó desde entonces.[14] En 1997, el American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la International Union Against Cancer adoptaron un sistema revisado de tumor, ganglios y metástasis (TNM) que emplea las mismas categorías amplias de estadificación T que el sistema Jewett, pero incluye subcategorías en estadio T; por ejemplo, un estadio para describir a pacientes diagnosticados por detección del APE. Este sistema TNM revisado es clínicamente útil y estratifica de manera más precisa a los pacientes recién diagnosticados. El AJCC revisó más a fondo el sistema de clasificación TNM en 2002 y, más reciente todavía, en 2010.[15] Ambos sistemas de estadificación se presentan a continuación y ambos se usan en este documento para abordar las opciones de tratamiento. Se publicó una revisión detallada sobre las polémicas acerca de la estadificación del cáncer de próstata.[16]

El AJCC diseñó un sistema de clasificación TNM para definir el cáncer de próstata.[15]

1. Oesterling JE, Martin SK, Bergstralh EJ, et al.: The use of prostate-specific antigen in staging patients with newly diagnosed prostate cancer. JAMA 269 (1): 57-60, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Huncharek M, Muscat J: Serum prostate-specific antigen as a predictor of radiographic staging studies in newly diagnosed prostate cancer. Cancer Invest 13 (1): 31-5, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Oesterling JE, Brendler CB, Epstein JI, et al.: Correlation of clinical stage, serum prostatic acid phosphatase and preoperative Gleason grade with final pathological stage in 275 patients with clinically localized adenocarcinoma of the prostate. J Urol 138 (1): 92-8, 1987.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Daniels GF Jr, McNeal JE, Stamey TA: Predictive value of contralateral biopsies in unilaterally palpable prostate cancer. J Urol 147 (3 Pt 2): 870-4, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Schuessler WW, Pharand D, Vancaillie TG: Laparoscopic standard pelvic node dissection for carcinoma of the prostate: is it accurate? J Urol 150 (3): 898-901, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Stone NN, Stock RG, Unger P: Indications for seminal vesicle biopsy and laparoscopic pelvic lymph node dissection in men with localized carcinoma of the prostate. J Urol 154 (4): 1392-6, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Fournier GR Jr, Narayan P: Re-evaluation of the need for pelvic lymphadenectomy in low grade prostate cancer. Br J Urol 72 (4): 484-8, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Smith JA Jr, Scardino PT, Resnick MI, et al.: Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective, multi-institutional trial. J Urol 157 (3): 902-6, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Gerber GS, Goldberg R, Chodak GW: Local staging of prostate cancer by tumor volume, prostate-specific antigen, and transrectal ultrasound. Urology 40 (4): 311-6, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Hanks GE, Krall JM, Pilepich MV, et al.: Comparison of pathologic and clinical evaluation of lymph nodes in prostate cancer: implications of RTOG data for patient management and trial design and stratification. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (2): 293-8, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Schiebler ML, Yankaskas BC, Tempany C, et al.: MR imaging in adenocarcinoma of the prostate: interobserver variation and efficacy for determining stage C disease. AJR Am J Roentgenol 158 (3): 559-62; discussion 563-4, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Consensus conference. The management of clinically localized prostate cancer. JAMA 258 (19): 2727-30, 1987.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Schiebler ML, Schnall MD, Pollack HM, et al.: Current role of MR imaging in the staging of adenocarcinoma of the prostate. Radiology 189 (2): 339-52, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Jewett HJ: The present status of radical prostatectomy for stages A and B prostatic cancer. Urol Clin North Am 2 (1): 105-24, 1975.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Prostate. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 457-68. 
    
    
16. Montie JE: Staging of prostate cancer: current TNM classification and future prospects for prognostic factors. Cancer 75 (7 Suppl): 1814-1818, 1995. 
    
    

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

El tratamiento de vanguardia para el cáncer de próstata proporciona una supervivencia prolongada sin enfermedad para muchos pacientes con enfermedad localizada, pero es rara vez curativo para pacientes con tumor local extenso. Aun cuando el cáncer aparece localizado clínicamente en la glándula prostática, una fracción importante de pacientes presentará diseminación tumoral después de recibir terapia local con cirugía o radioterapia. Esto se presenta como resultado de la alta incidencia de subestadificación clínica, incluso con la utilización de técnicas actuales de diagnóstico. Actualmente el tumor metastásico no es curable.

Generalmente, la cirugía se reserva para pacientes con buena salud que eligen una intervención quirúrgica.[1-3] Los tumores de estos pacientes deben estar confinados en la glándula prostática (estadios I y II). La prostatectomía se puede realizar por vía perineal o retropúbica. El enfoque perineal exige una incisión separada para la disección de ganglios linfáticos. La linfadenectomía laparoscópica es técnicamente posible y se logra con mucha menos morbilidad del paciente.[4] En el caso de tumores pequeños, bien diferenciados[5], la incidencia de ganglios pélvicos positivos es de menos de 20% y se puede omitir la disección de ganglios pélvicos. En el caso de tumores más grandes, menos diferenciados, es más importante efectuar la disección de ganglios pélvicos. El valor de la disección de ganglios pélvicos (es decir, cirugía abierta o laparoscópica) no es terapéutico, pero evita a los pacientes con ganglios positivos la morbilidad de la prostatectomía. Por lo habitual, no se realiza una prostatectomía radical si la evaluación de muestras congeladas de ganglios pélvicos revela metástasis; dichos pacientes se deben tomar en cuenta para que ingresen en los estudios o ensayos clínicos en curso o que reciban radioterapia para controlar los síntomas locales. La función de la terapia hormonal preoperatoria (neoadyuvante) no está establecida.[6,7]

Después de prostatectomía radical, la evaluación patológica estratifica el grado del tumor en enfermedad confinada en el órgano, enfermedad confinada en el espécimen y enfermedad con margen positivo. La incidencia de recidiva de la enfermedad aumenta cuando el tumor no está confinado en el espécimen (extracapsular) o los márgenes son positivos.[8-10] No se notificaron desenlaces de pacientes con márgenes quirúrgicos positivos. Los pacientes con enfermedad extraprostática son aptos para participar en ensayos clínicos. Los ensayos como el RTOG-9601 incluyen la evaluación de la administración posoperatoria de radiación, sustancias citotóxicas y tratamiento hormonal con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (HLHL) o antiandrógenos.

La criocirugía es una técnica quirúrgica en evolución que consiste en la destrucción de las células cancerosas de la próstata por medio de congelamiento intermitente del tejido prostático seguido de descongelamiento.[11][Grado de comprobación: 3iiiC]; [12,13][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La criocirugía está menos afianzada que la prostatectomía estándar y sus resultados a largo plazo no están tan bien establecidos como los de la prostatectomía o la radioterapia. Los efectos tóxicos graves incluyen traumatismos en la salida vesical, incontinencia urinaria, impotencia sexual y traumatismos en el recto. La impotencia es común. (Para mayor información sobre la impotencia, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción). La frecuencia de otros efectos secundarios y la probabilidad de control del cáncer después de un seguimiento a 5 años han sido diferentes según el centro que rinda el informe; además, las series son pequeñas en comparación con las de cirugía y radioterapia.[12,13]

Los pacientes aptos para radioterapia definitiva deben tener un diagnóstico patológico confirmado de cáncer que se confina clínicamente en la próstata o los tejidos circundantes (estadios I, II y III). Estos pacientes deberán tener un resultado negativo en la tomografía computarizada, con respecto a metástasis, pero no se necesita una laparotomía ni una disección de ganglios linfáticos para la estadificación. La radioterapia profiláctica dirigida a los ganglios linfáticos pélvicos que no estén clínica o patológicamente comprometidos no parece mejorar la supervivencia general (SG), o la supervivencia específica por cáncer de próstata como se observa por ejemplo en el ensayo RTOG-7706.[14][Grado de comprobación: 1iiA] Además, los pacientes que no son considerados médicamente aptos para prostatectomía radical se pueden tratar con una tasa aceptablemente baja de complicaciones si se presta atención cuidadosa a la técnica de administración.[15] Los resultados a largo plazo con radioterapia dependen del estadio. En una revisión retrospectiva de 999 pacientes tratados con radioterapia de megavoltaje, se observaron tasas de supervivencia por causa específica significativamente diferentes a los 10 años por estadio T: T1 (79%), T2 (66%), T3 (55%) y T4 (22%).[16] Una concentración inicial del antígeno prostático específico (APE) sérico mayor de 15 ng/ml es un indicador de probable fracaso con radioterapia convencional.[17] En varios estudios aleatorizados se demostró una mejora en la exención de recidiva bioquímica (con base en el APE) con dosis más altas de radioterapia (78–79 Gy) en comparación con las dosis convencionales (68–70 Gy).[18-20][Grado de comprobación: 1iiDiii] Las dosis más altas se administraron mediante el uso de técnicas conformales. Ninguno de los estudios demostró un beneficio de supervivencia por causa específica relacionada directamente con las dosis más altas; sin embargo, en un estudio en curso a través del Radiation Therapy Oncology Group se accionará en dirección a la SG.

La braquiterapia intersticial ha sido empleada en varios centros, generalmente para pacientes con tumores T1 y T2. Los pacientes se seleccionan de acuerdo con características favorables, incluso un puntaje de Gleason bajo, concentraciones de APE bajas y tumores en estadio T1 a T2. Se necesita más información y estudios para definir mejor los efectos de la braquiterapia intersticial moderna en el control de las enfermedades y la calidad de vida, y determinar la contribución de una selección favorable de pacientes a los resultados.[21][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Hay interés en el uso de técnicas de radiación novedosas (por ejemplo, radioterapia de intensidad modulada, terapia con haz de protón, cuchilla virtual) para el tratamiento del cáncer de próstata. Aunque en teoría la terapia con protones puede mejorar la proporción terapéutica de radiación prostática, que permitiría un aumento de la dosis dirigida al tumor sin un aumento importante de efectos secundarios, no se han llevado a cabo ensayos no aleatorizados controlados para comparar su eficacia y toxicidad con otras formas de radioterapia.

En pacientes asintomáticos de edad avanzada o con enfermedad concomitante, se podría justificar el uso de una cuidadosa observación sin tratamiento activo inmediato.[22-24] En un estudio con base en población con 15 años de seguimiento (mediana de tiempo de observación = 12,5 años), se observó una excelente supervivencia sin ningún tratamiento en pacientes con tumores bien diferenciados o moderadamente diferenciados clínicamente confinados en la próstata, independientemente de la edad del paciente.[8] Ninguno de estos hombres se descubrieron mediante el examen de detección del APE, ya que este no se encontraba disponible en el momento. A esta cohorte de pacientes se le dio seguimiento durante una mediana de 21 años después del diagnóstico inicial.[25] El riesgo de avance del cáncer de próstata y de muerte por cáncer de próstata se mantuvo durante todo el período de seguimiento. Al finalizar el seguimiento, 91% de la cohorte había muerto: 16% murió por el cáncer de próstata. En un segundo estudio más pequeño con base en población de 94 pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado controlado con una estrategia de conducta expectante, se obtuvieron resultados muy similares entre los 4 y 9 años de seguimiento.[26] En una serie de 50 pacientes seleccionados en estadio C, 48 de los cuales tenían tumores bien diferenciados o moderadamente bien diferenciados, las tasas específicas de supervivencia para el cáncer de próstata a 5 y 9 años fue de 88 y 70%, respectivamente.[9]

En los Estados Unidos, así como en otros entornos donde las pruebas de detección del APE se encuentran generalizadas, los resultados del tratamiento conservador de cáncer de próstata localizado son particularmente favorables. En una base de datos de Medicare basada en la población vinculada a Surveillance, Epidemiology and End Results, se realizó un seguimiento durante una mediana de 8,3 años a 14.516 hombres con cáncer de próstata localizado (cáncer de próstata T1 o T2) diagnosticados entre 1992 y 2002 mientras se sometieron a tratamiento conservador (es decir, sin cirugía o radiación durante por lo menos seis meses).[27] La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 78 años. A los 10 años, las tasas de mortalidad específica por cáncer de próstata correspondientes a los hombres con tumores bien diferenciados, moderadamente diferenciados y pobremente diferenciados fueron de 8,3, 9,1 y 25,6%, respectivamente. Los riesgos correspondientes de morir por otras causas fueron de 59,8, 57,2 y 56,6%.[27][Grados de comprobación: 3iA, 3iB]

Se informó sobre otro estudio de observación con base en la población de hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado diagnosticados en la época de los exámenes de detección mediante el APE, a quienes se les realizó el seguimiento durante una mediana de 8,2 años.[28] Se realizó el seguimiento a una cohorte nacional de Suecia de 6.849 hombres de 70 años de edad o menos con cáncer de próstata T1 o T2, puntajes de Gleason de 7 o menos y concentraciones de APE sérico de menos de 20 ng/ml, después de una estrategia inicial de vigilancia (N = 2.021), prostatectomía radical (N = 3.399) o radioterapia (N = 1.429). El riesgo acumulado de muerte por causa específica de cáncer de próstata a 10 años fue de 3,6% en el grupo de vigilancia inicial y de 2,7% en los grupos de intención curativa (es decir, 2,4% y 3,3% en los grupos de prostatectomía y radioterapia, respectivamente). El riesgo de muerte a 10 años de morir por causas distintas al cáncer de próstata fue de 19,2% en el grupo de vigilancia frente a 10,2% en el grupo de intención curativa, respectivamente, mostrando pruebas de selección de pacientes menos sanos para la vigilancia en promedio.[28][Grados de comprobación: 3iA, 3iB]

Las características tumorales patológicas en 222 hombres de esa cohorte que siguieron la estrategia inicial de vigilancia pero se sometieron a una prostatectomía que fue pospuesta por una mediana de 19,2 meses (percentil 10^o.–90^o., 9.2–45.5 meses) se compararon con aquellos que se sometieron a una prostatectomía inmediata.[29] No hubo diferencia entre los grupos en cuanto a la extensión extraprostática o positividad marginal del tumor. Aunque el puntaje de Gleason en el momento de la prostatectomía radical fue más alto en los grupos de vigilancia que en el grupo de prostatectomía inmediata, esto se presentó a la misma vez que se desarrolló un esfuerzo nacional de capacitación sobre la evaluación de la patología del tumor de próstata que conllevó a una actualización de especímenes tumorales. Por tanto, los investigadores concluyeron que la dilación en la prostatectomía en el grupo de vigilancia mediante observación imprecisa conllevó a la asignación de grados tumorales más altos.

Muchos hombres cuyo cáncer de próstata se descubrió mediante exámenes de detección son aptos idóneos para someterse a vigilancia activa y la terapia definitiva se reserva para cuando hay signos de avance del tumor. En un análisis retrospectivo proveniente de cuatro de los centros del European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), 616 hombres (mediana de edad de 66,3 años) en el grupo de detección representaron entre 27 y 38% de los hombres diagnosticados con cáncer de próstata en el ensayo. Los 616 hombres cumplieron con los siguientes criterios para la vigilancia activa:[30]

• APE ≤ 10 ng/ml.
• Densidad del APE < 0,2 ng/ml.
• Estadio tumoral T1c/T2.
• Puntaje de Gleason ≤ 3 + 3 = 6.
• ≤ 2 biopsias centrales.

Con una mediana de seguimiento de 3,91 años, la tasa de supervivencia específica por cáncer de próstata a los 10 años fue de 100%. A los 7,75 años, 50% de los hombres habían recibido tratamiento activo; sin embargo, 55,8% de estos hombres recibieron tratamiento a pesar de presentar un APE favorable continuo y un APE de doble tiempo. La tasa de SG a 10 años fue de 77%.[30][Grado de comprobación: 3iiB]

Desde el principio de la década de 1980, ha habido un aumento drástico en las tasas de prostatectomía radical en los Estados Unidos en hombres de 65 a 79 años (5,75 veces de 1984 a 1990). Se observa una amplia variación geográfica en estas tasas.[31] Se realizó una revisión estructurada de la literatura de 144 artículos en un intento por comparar las tres estrategias principales de tratamiento siguientes para el cáncer de próstata clínicamente localizado:[32]

• Prostatectomía radical.
• Radioterapia definitiva.
• Conducta expectante.

Los autores concluyeron que una notificación deficiente y factores de selección dentro de las series obstaculizaron la eficacia de una comparación válida de las tres estrategias de tratamiento. En otra revisión de la literatura de una serie de casos de pacientes con enfermedad palpable clínicamente localizada, los autores encontraron que las tasas específicas de supervivencia a 10 años por cáncer de próstata fueron mejores en las series de prostatectomía radical (cerca de 93%), peores en las series de radioterapia (cerca de 75%) e intermedias con tratamiento diferido (cerca de 85%).[33] Puesto que es muy poco probable que la radioterapia empeore la supervivencia específicamente relacionada con la enfermedad, la explicación más probable es que los factores de selección afectan la elección del tratamiento. Tales factores de selección hacen imprecisas las comparaciones de estrategias terapéuticas.[34] En un análisis retrospectivo de los desenlaces en hombres, se demostró una tasa de supervivencia específica por la enfermedad a 10 años de 94% para los tumores con puntaje de Gleason de 2 a 4 y de 75% para los tumores con puntaje de Gleason de entre 5 y 7.[35] Esto es similar a un estudio previo para el que se utilizó la base de datos del Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), con tasas de supervivencia de 93 y 77%, respectivamente.[36]

La prostatectomía radical se comparó con la conducta expectante en hombres con enfermedad en estadio temprano (es decir, estadios clínicos T1b, T1c o T2) en un ensayo aleatorizado llevado a cabo en Suecia en la época anterior a que se llevaran a cabo exámenes de detección realizados en la época anterior al APE.[37-39] Solo alrededor de 5% de los hombres en el ensayo habían sido diagnosticados mediante exámenes de detección para el APE. La mortalidad general acumulada a 15 años para los grupos de estudio de prostatectomía radical y espera cautelosa fue de 46,1 y 52,7%, respectivamente (diferencia absoluta, 6,6%; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,3–14,5; riesgo relativo [RR]_{para la muerte} de 0,75; IC 95%, 0,61–0,92).[38] La incidencia acumulada de muertes por cáncer de próstata a15 años fue de 14,6 contra 20,7% (diferencia absoluta, 6,1%; IC 95%, 0,2–12,0; RR_{para la muerte} por cáncer de próstata, 0,62; IC 95%, 0,44–0,87).[38][Grado de comprobación: 1iiA]

En un análisis posterior de subconjunto, la mejoría en la mortalidad general y específica al cáncer de próstata relacionada con una prostatectomía radical se limitó a hombres menores de 65 años.

El ensayo Prostate Intervention Versus Observation (PIVOT-1) es el único ensayo aleatorizado publicado que se llevó a cabo en la era de la exploración APE, que compara directamente la prostatectomía radical con la espera cautelosa. De noviembre de 1994 a enero de 2002, 731 hombres de 75 años o menos con cáncer de próstata localizado (estadio T1-2, NX, MO, con APE en sangre <50 ng/ml) y una expectativa de vida de al menos 10 años, se asignaron de forma aleatorizada a prostatectomía radical o espera cautelosa.[40] Alrededor de 50% de los hombres presentaban enfermedad impalpable, detectada mediante pruebas. Después de una mediana de seguimiento de 10 años (intervalo de hasta alrededor de 15 años), la mortalidad por todas la causas fue de 47,0 contra 49,9% en los grupos de prostatectomía y espera cautelosa, respectivamente, lo que no constituyó una diferencia estadísticamente significativa (cociente de riesgo instantáneo [CRI], 0,88; IC 95%, 0,71–1,08; P= 0,22). La mortalidad específica por cáncer de próstata fue de 5,8 contra 8,4%, y tampoco fue estadísticamente significativa (CRI, 0,63; IC 95%, 0,36–1,09; P = 0,09].[40][Grados de comprobación: 1iiA, 1iiB]

Los análisis de los subgrupos mostraron una reducción estadísticamente significativa en la mortalidad general en el grupo de hombres con valores iniciales de APE mayores de 10 ng/ml (61 de 126 hombres contra 77 de 125 hombres; CRI, 0,67), pero no hubo diferencia en los hombres con APE de 10 o menos (110 de 238 hombres contra 101 de 241 hombres; CRI, 1,03; P valor de interacción = 0,04). Dado que la prueba de interacción no se ajustó para las comparaciones numerosas entre los subgrupos, se debe interpretar con cautela. No obstante hubo una tendencia que favoreció la prostatectomía, para la mortalidad específica por cáncer de próstata, en hombres con APE mayor a 10, los números fueron muy pequeños (7 de 126 hombres contra 16 de 125 hombres para un APE >10; 14 de 238 hombres contra 15 de 241 hombres), y la interacción con la concentración de APE no fue estadísticamente significativa (P = 0,11). No hubo diferencias estadísticamente significativas con respecto a la eficacia relacionada con la prostatectomía según la edad (<65 contra ≥65 años), puntaje de Gleason, estado de morbilidad asociada de Charlson, raza, o resultado de desempeño.[41]

La crioterapia también se encuentra bajo evaluación para el tratamiento del cáncer de próstata localizado. Las pruebas actuales sobre su eficacia e inocuidad son limitadas en comparación con las terapias locales que generalmente se usan, y la técnica está evolucionando con la intención de reducir la toxicidad local y el daño tisular normal (ver más abajo). La calidad de los datos probatorios sobre su eficacia es baja y, en la actualidad, se limita a series de casos de tamaño relativamente pequeño, seguimiento breve y resultados indirectos de eficacia.[42]

Entre las complicaciones de una prostatectomía radical están la incontinencia urinaria, la estenosis uretral y la impotencia,[43] así como la morbilidad relacionada con la anestesia general y con un procedimiento quirúrgico importante. (Para mayor información sobre la impotencia, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción.) Un análisis de los archivos de Medicare sobre 101.604 prostatectomías radicales llevadas a cabo entre 1991 y 1994 mostró una tasa de mortalidad operatoria a 30 días de 0,5%, una tasa de rehospitalización de 4,5% y una tasa de complicaciones graves de 28,6%; durante el período de estudio, estas tasas disminuyeron en 30, 8 y 12%, respectivamente.[44] La cantidad de prostatectomías realizadas en los hospitales donde se llevaron a cabo menos de estos procedimientos se relacionaron con tasas de mortalidad posoperatorias más altas en los 30 días posteriores, las complicaciones posquirúrgicas más graves, las hospitalizaciones más largas y las tasas de rehospitalización más altas que las llevadas a cabo en aquellos hospitales en donde se realizaron más prostatectomías. Las tasas de mortalidad y morbilidad aumentan con la edad.[31,45] La comorbilidad, sobre todo la enfermedad vascular subyacente, y los antecedentes de derrames cerebrales constituyen una porción del aumento en la mortalidad a 30 días relacionada con la edad. En una cohorte de todos los hombres con cáncer de próstata sometidos a prostatectomía radical en la ciudad de Ontario entre 1990 y 1999, los hombres de 75 años sin comorbilidades tuvieron una mortalidad prevista a 30 días de 0,74%.[45] Las tasas de complicaciones a 30 días también dependieron más de la comorbilidad que de la edad (es decir, cerca de 5 contra 40% para 0 contra 4 o más trastornos comórbidos subyacentes).

En una serie grande de casos de hombres sometidos a la técnica anatómica de prostatectomía radical (preservación de nervios), aproximadamente 6% de los hombres necesitaron usar paños absorbentes para la incontinencia urinaria, pero una proporción adicional desconocida de hombres sufrió de goteo urinario ocasional. Cerca de 40 a 65% de los hombres que eran sexualmente potentes antes de la cirugía retuvieron la potencia adecuada para la penetración vaginal y coito.[46] La preservación de la potencia con esta técnica depende del estadio del tumor y la edad del paciente, pero la operación probablemente induce por lo menos a un déficit parcial en casi todos los pacientes.[46]

Una encuesta nacional de pacientes de Medicare sometidos a prostatectomía radical entre 1988 y 1990 notificó más morbilidad que en la serie de casos.[47] En esa encuesta, más de 30% de los hombres informó necesitar paños absorbentes o presillas para la humedad urinaria y 63% de todos los pacientes informó tener problemas en curso de humedad urinaria. Cerca de 60% de los hombres informaron no tener erecciones desde la cirugía; cerca de 90% de los hombres no tuvieron suficiente erección para el coito durante el mes previo a la encuesta. (Para mayor información sobre la disfunción eréctil, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción.) Cerca de 28% de los pacientes informó haberse sometido a tratamiento de seguimiento para el cáncer con radioterapia o terapia hormonal cuatro años después de su prostatectomía.

En una cohorte longitudinal con base en la población (Prostate Cancer Outcomes Study) de 901 hombres de 55 a 74 años de edad sometidos recientemente a prostatectomía radical por cáncer de próstata, 15,4% de los hombres padecieron incontinencia urinaria frecuente o carencia de control urinario cinco años después de la cirugía y 20,4% de los participantes en el estudio utilizaron paños absorbentes para mantenerse secos.[48] Un 79,3% de los hombres informaron sobre su incapacidad de mantener una erección suficiente para el coito. Las razones de la diferencia en los desenlaces entre las encuestas con base en la población y las series de casos anteriores pueden ser las siguientes:

• Diferencia de edad entre las poblaciones.
• Pericia quirúrgica en los principales centros que notificaron.
• Factores de selección.
• Sesgo de publicación de series favorables.
• Distintos métodos de recopilación de información sobre los pacientes.

En series de casos de 93.459 y 89 hombres sometidos a prostatectomía radical por cirujanos con experiencia, se observaron tasas de impotencia tan altas como las de la encuesta nacional de Medicare cuando se preguntó a los hombres acerca de la potencia sexual, aunque los hombres en la series de casos eran más jóvenes en promedio que los de la encuesta de Medicare.[49-51] En una de las series de casos se utilizó el mismo cuestionario que en la encuesta de Medicare.[49] La tasa de incontinencia urinaria en esa encuesta también fue similar al de la encuesta de Medicare.

En una encuesta transversal de pacientes de cáncer de próstata tratados con prostatectomía radical en un entorno de atención regulada, radioterapia o conducta expectante, se observó una disfunción sexual y urinaria sustancial en el grupo de prostatectomía.[52] Los resultados notificados por los pacientes fueron congruentes con los de la encuesta nacional de Medicare. Además, aunque el poder estadístico fue limitado, las diferencias en la disfunción sexual y urinaria entre hombres sometidos a prostatectomía radical con preservación de nervios o estándar no fueron estadísticamente significativas. (Para mayor información sobre la disfunción sexual y urinaria, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción.) Este asunto, exige más estudio.

Las series de casos de hombres sometidos a prostatectomía radical mostraron una reducción en la longitud del pene (1 a 2 cm en promedio).[53-55] La consecuencia funcional de la reducción de longitud no está bien estudiada, pero es notoria en algunos hombres.

Los estudios retrospectivos de cohortes y las series de casos revelaron una mayor incidencia de hernia inguinal, que oscila entre 7 y 21%, en los hombres sometidos a prostatectomía radical, con tasas que llegan al máximo dentro de los dos años de la cirugía.[56-60] Los estudios de observación indican que las tasas son más altas que en hombres en condiciones comparables sometidos solo a biopsia de la próstata, las resecciones transuretrales y prostatectomía simple abierta por una enfermedad benigna;[56,57] o en hombres con cáncer de próstata sometidos solo a disección de ganglios linfáticos pélvicos o radioterapia.[56,58,59] Aunque las observaciones de mayores tasas de hernia inguinal después de la prostatectomía radical son uniformes, es concebible que los hombres con cáncer de próstata sometidos a un seguimiento cuidadoso de los urólogos podrían tener tasas mayores de detección de hernia como resultado de los exámenes frecuentes o el diagnóstico por imágenes (es decir, sesgo de detección). Los hombres se deben concientizar de esta complicación potencial de la prostatectomía.

La prostatectomía radical también puede causar incontinencia fecal; la incidencia puede variar según el método quirúrgico.[61] En una muestra de una encuesta nacional de 907 hombres sometidos a prostatectomía radical por lo menos un año antes de la encuesta, 32% de los hombres sometidos a prostatectomía radical perineal (preservadora del nervio) y 17% de los hombres sometidos a prostatectomía radical retropúbica notificaron accidentes de incontinencia fecal. Diez por ciento y 4% de los entrevistados informaron sobre cantidades moderadas y grandes de pérdida fecal, respectivamente. Menos de 15% de los hombres con incontinencia fecal habían notificado esto a su médico o proveedor de servicios de salud.

La radioterapia de haz externo (EBRT) definitiva puede causar cistitis aguda, proctitis y, a veces, enteritis.[1,43,51,62-64] Generalmente, estos trastornos son reversibles, pero pueden ser crónicos, y rara vez exigen una intervención quirúrgica. En el corto plazo, la potencia se preserva con radioterapia en la mayoría de los casos, pero puede disminuir con el transcurso del tiempo.[64] En una encuesta transversal de pacientes de cáncer de próstata tratados en un entorno de cuidado controlado con prostatectomía radical, radioterapia o conducta expectante, se observó una disfunción sexual y urinaria importante en el grupo de radioterapia.[52] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción.)

La morbilidad se puede reducir mediante el empleo de técnicas sofisticadas de radioterapia, como el uso de aceleradores lineales, y simulación y planificación del tratamiento cuidadosas.[65] Los efectos secundarios de la radiación conformal tridimensional y las radioterapia convencional con dosis similares (dosis total de 60 a 64 Gy) se compararon en estudios aleatorizados no ciegos.[66][Grado de comprobación: 1iiC] No se observaron diferencias en la morbilidad grave y los efectos secundarios suficientemente graves como para exigir hospitalización fueron poco frecuentes con el uso de ambas técnicas; sin embargo, la incidencia acumulada de prostatitis leve o grave fue más baja en el grupo de tratamiento terapia conformal que en el de grupo de terapia estándar (37 contra a 56%; P = 0,004). Los síntomas urinarios fueron similares en ambos grupos, como también el control local del tumor y las tasas de SG a los 5 años de seguimiento.

La radioterapia se puede administrar después de una disección de ganglio linfático extraperitoneal sin un aumento de las complicaciones si se presta atención cuidadosa a la técnica de radiación. El campo de tratamiento no deberá incluir los ganglios pélvicos resecados. La resección transuretral de la próstata (RTUP) previa aumenta el riesgo de estenosis por encima del observado con la radioterapia sola, pero si la radioterapia se pospone de 4 a 6 semanas después de dicha resección, el riesgo de estenosis se puede reducir al mínimo.[67-69] Aunque la RTUP pretratamiento para aliviar los síntomas de obstrucción se relacionó con diseminación tumoral, el análisis multivariado de casos estadificados por patología indica que esto es el resultado de un peor pronóstico subyacente que el de los casos que exigen una RTUP, más que del procedimiento en sí mismo.[70]

En un estudio con base en población de recipientes de Medicare sometidos a radioterapia como tratamiento primario del cáncer de próstata (similar en diseño a la encuesta de pacientes de Medicare sometidos a prostatectomía radical descrita más arriba),[47] se observaron diferencias apreciables en los perfiles de morbilidad postratamiento entre la cirugía y la radioterapia.[71] Aunque los hombres sometidos a radioterapia eran de edad más avanzada en el momento de la terapia inicial, fue menos probable que notificaran necesitar paños absorbentes o pinzas para controlar la humedad urinaria (7% contra más de 30%). Una proporción mayor de pacientes tratados con radioterapia en comparación con la cirugía informó que habían podido tener una erección suficiente para el coito en el mes anterior a la encuesta (hombres de <70 años, 33% de los sometidos a radioterapia contra 11% de los sometidos a cirugía; hombres de ≥70 años de edad, 27% de los sometidos a radioterapia contra 12% de los sometidos a cirugía ). Sin embargo, fue más probable que los hombres sometidos a radioterapia informaran sobre problemas con el funcionamiento intestinal, especialmente movimientos frecuentes de heces (10 contra 3%). Al igual que en la encuesta de los pacientes quirúrgicos, alrededor de 24% de los pacientes sometidos a radioterapia notificó recibir tratamiento posterior adicional por un cáncer persistente o recidivante, conocido o sospechado, en un plazo de tres años después de la terapia primaria.

En algunos hombres, el citrato de sildenafilo puede ser eficaz para tratar la disfunción sexual después de la administración de radioterapia. En un estudio de diseño transversal aleatorizado controlado con placebo (RTOG-0215) de 60 hombres sometidos a radioterapia para el tratamiento del cáncer de próstata localizado clínicamente y que informaron sobre una disfunción eréctil que empezó después de la radioterapia, 55% notificaron coito satisfactorio después de la administración de sildenafilo en comparación con 18% después de la administración de un placebo (P < 0,001).[72][Grado de comprobación: 1iC]

En un estudio prospectivo de una cohorte comunitaria de hombres entre 55 y 74 años de edad tratados con prostatectomía radical (n = 1156) o EBRT (n = 435), se intentó comparar las complicaciones agudas y crónicas de las dos estrategias de tratamiento después de hacer ajustes en las diferencias iniciales relacionadas con características y estado de salud del paciente.[73] Con respecto a la morbilidad aguda relacionada con el tratamiento, la prostatectomía radical se relacionó con tasas más altas de complicaciones cardiopulmonares (5,5 contra 1,9%) y la necesidad de tratamiento de estenosis urinarias (17,4 contra 7,2%). La radioterapia se relacionó con una prostatitis rectal más aguda (18,7 contra 1,6%). En relación con la morbilidad crónica relacionada con el tratamiento, la prostatectomía radical se relacionó con más incontinencia urinaria (9,6 contra 3,5%) e impotencia (80 contra 62%). La radioterapia se relacionó con una disminución ligeramente mayor del funcionamiento intestinal.

También se sabe que la radiación es carcinogénica.[74,75] La EBRT para el cáncer de próstata se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer tanto de vejiga como de recto. La braquiterapia se relaciona con el cáncer de vejiga.

La impotencia es común en las series de casos notificadas y oscila entre alrededor de 47 a 100%. Otras complicaciones graves incluyen incontinencia, desprendimiento de la uretra, fístula urinaria o estenosis, y obstrucción del cuello de la vejiga.[42]

Varias estrategias hormonales diferentes pueden beneficiar a los hombres en diversos estadios de cáncer de próstata. Estos enfoques incluyen la orquiectomía bilateral, la terapia con estrógenos, los agonistas de la HLHL, los antiandrógenicos, el ketoconazol y la aminoglutetimida.

Entre los beneficios de la orquiectomía bilateral se cuentan la facilidad del procedimiento, el cumplimiento del paciente, su inmediatez para bajar las concentraciones de testosterona y su bajo costo. Sus desventajas son los efectos psicológicos, la pérdida de libido, las crisis vasomotoras y la osteoporosis.[43,76] (Para mayor información sobre la pérdida de libido y la impotencia, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción y sobre Fiebre, sudores y sofocos.)

Los estrógenos en dosis de 3 mg/día de dietilestilbestrol lograrán concentraciones de testosterona a ´grados de castración. Similar a la orquiectomía, los estrógenos pueden causar pérdida de libido e impotencia. La ginecomastia se puede prevenir por medio de dosis bajas de radioterapia dirigida a las mamas. Los estrógenos se usan rara vez en la actualidad debido al riesgo de efectos secundarios graves como los infartos de miocardio, los accidentes cerebrovasculares y las embolias pulmonares.

En un estudio basado en la población realizado dentro del sistema de la Veterans Administration, los agonistas de la HLHL se relacionaron con un mayor riesgo de padecer de diabetes así como de enfermedades cardiovasculares, incluso cardiopatía coronaria, infarto del miocardio, muerte y accidente cerebrovascular súbito. La orquiectomía bilateral también se relacionó con un riesgo elevado de padecer de cardiopatía coronaria e infarto del miocardio.[77-79]

Sin embargo, un análisis sistemático de las pruebas y metaanálisis de ocho estudios o ensayos (4.141 pacientes) de hombres con cáncer de próstata no metastásico quienes se asignaron de forma aleatorizada para recibir agonistas HLHL o no, no encontró diferencia alguna en cuanto a las tasas de muerte cardiovascular (11,0 contra 11,2%; RR para la muerte, 0,93; IC 95%, 0,79–1,10; P = 0,41).[80] La mediana de seguimiento en esos estudios fue de 7,6 a 13,2 años. No se encontró exceso en el riesgo de agonistas de HLHL independientemente de la duración del tratamiento la edad del pacientes (mediana de edad, <70 contra ≥70).

Los agonistas de la HLHL, como la leuprolida, la goserelina y la buserelina, bajarán la testosterona a niveles de castración. Similares a la orquiectomía y a los estrógenos, los agonistas de la HLHL causan la impotencia, crisis vasomotoras y pérdida de libido. Se pueden presentar reacciones transitorias de exacerbación del tumor que se pueden prevenir con antiandrógenos o con estrógenos a corto plazo en dosis baja durante varias semanas. Hay datos probatorios conflictivos con respecto a si los agonistas de la HLHL se relacionan con mayor riesgo de morbilidad cardiovascular o mortalidad.[81]

La flutamida, un antiandrogénico puro, puede causar diarrea, sensibilidad en las mamas y náuseas. Los informes de casos dan cuenta de toxicidad mortal y efectos tóxicos no mortales en el hígado.[82] La bicalutamida puede causar náusea y sensibilidad de las mamas, crisis vasomotoras, pérdida de libido e impotencia.[83] (Para mayor información sobre la diarrea, consultar el sumario sobre Complicaciones gastrointestinales, Náuseas y vómitos y Fiebre, sudores y sofocos; para información sobre pérdida de libido e impotencia, consultar el sumario sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción.) El antiandrógeno esteroide acetato de megestrol suprime en forma incompleta la producción de andrógenos y no se usa generalmente como terapia inicial.

El uso a largo plazo de ketoconazol puede resultar en impotencia, prurito, cambios en las uñas e insuficiencia suprarrenal. (Para mayor información, consultar el sumario sobre Prurito.) La aminoglutetimida por lo general causa sedación y erupciones cutáneas. En una encuesta nacional conducida por Medicare de hombres sometidos a prostatectomía radical por cáncer de próstata, se observó una disminución en todas las siete mediciones sobre la calidad de vida relacionada con la salud (efecto del cáncer y su tratamiento, preocupaciones sobre la imagen corporal, salud mental, salud en general, actividad, preocupaciones concernientes al cáncer y la muerte, y energía) en los que recibieron terapia de agotamiento de andrógenos (médica o quirúrgicamente inducido) frente a aquellos que no la recibieron.[84][Grado de comprobación: 3iC] Se necesitan estudios adicionales para evaluar los efectos de varias terapias hormonales en la calidad de vida.[85]

La terapia de privación de andrógenos también puede causar osteoporosis y fracturas óseas. En una muestra con base en una población de 50.613 pacientes de Medicare de 66 años o más de edad a los que se les dio seguimiento por un mediana de 5,1 años, los hombres tratados con una hormona liberadora de gonadotropina (HLGn) u orquiectomía tuvieron una tasa de fractura ósea de 19,4% comparada con una tasa de 12,6% en los hombres no sometidos a terapia de privación hormonal. El efecto fue similar en los hombres independientemente de que sufrieran o no de enfermedad metastásica ósea.[86] En un estudio pequeño, no ciego y con seguimiento breve, se indica que el pamidronato de bisfosfonato puede prevenir la pérdida ósea en aquellos hombres que reciben un agonista de la HLGn por cáncer de próstata.[87] Cuarenta y siete pacientes de cáncer de próstata local avanzado (41 de ellos evaluables), pero sin metástasis ósea conocida, se asignaron al azar para recibir mensualmente 3 leuprolida de acción retardada, con pamidronato (60 mg intravenoso) o sin este. No se notificaron fracturas óseas en ninguno de los grupos. El uso de criterios de valoración indirectos y la evaluación abierta ciega de los valores de referencia hacen difícil establecer con certeza si el uso de pamidronato prevendría las fracturas.[87][Grado de comprobación: 1iiDiii]

El uso de la terapia de privación de andrógeno también se relacionó con un aumento del riesgo de cáncer colorrectal. Mediante la base de datos SEER de Medicare, los investigadores evaluaron el riesgo de cáncer colorrectal posterior en 107.859 hombres de 67 años o más después de un diagnóstico inicial de cáncer de próstata.[88] Las tasas de cáncer colorrectal por 1.000 personas-años fueron de 6,3 (IC 95%, 5,3–7,5) en hombres sometidos a orquiectomía, 4,4 (IC 95%, 4,0–4,9) en hombres tratados con agonistas de la HLGn y de 3,7 (IC 95%, 3,5–3,9) en hombres sometidos a privación de andrógeno. En los hombres tratados con agonistas de la HLGn, el riesgo aumentó conforme aumentaba la duración del tratamiento (P para la tendencia = 0,01).

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Cáncer de próstata en estadio I

El American Joint Committee on Cancer define el cáncer de próstata en estadio I mediante el sistema de clasificación TNM:[1]:

• T1a–c, N0, M0, antígeno prostático específico (APE) <10, Gleason ≤ 6.
• T2a, N0, M0, APE <10, Gleason ≤ 6.
• T1–2a, N0, M0, APE X, Gleason X.

La frecuencia del cáncer de próstata clínicamente silencioso, no metastásico que se puede encontrar en el momento de la autopsia aumenta enormemente con la edad y puede afectar hasta 50 a 60% de los hombres de 90 años de edad y más. Sin duda, el descubrimiento accidental de estos cánceres ocultos en el momento de la cirugía prostática que se lleva a cabo por otras razones representa una supervivencia similar de hombres con cáncer de próstata en estadio I comparado con la población masculina normal, ajustado por edad. Muchos cánceres en estadio I están bien diferenciados y comprometen la glándula solo de manera focal (T1a, N0, M0); la mayoría no necesita otro tratamiento que un seguimiento cuidadoso.[2]

En un análisis retrospectivo conjunto, 828 hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado se trataron con terapia inicial conservadora seguida de terapia hormonal administrada en el momento del avance sintomático de la enfermedad. Este estudio mostró que los pacientes con tumores de grado I o grado II experimentaron una supervivencia específica para la enfermedad de 87% a 10 años y que su supervivencia general (SG) se acercó aproximadamente a la supervivencia esperada entre hombres de edades similares de la población general.[3]

Para pacientes más jóvenes (50 a 60 años de edad) de los que se espera una supervivencia mayor, se debe considerar el tratamiento.[4] La prostatectomía radical, la radioterapia de haz externo (EBRT) y la implantación intersticial de radioisótopos, y la conducta expectante, aparentemente producen tasas similares de supervivencia en series seleccionadas no controladas. La decisión de tratar se debe tomar en el contexto de la edad del paciente, las enfermedades médicas y sus deseos personales.[4]

La bicalutamida no mostró mejorar la SG de pacientes de cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa Early Prostate Cancer, es un estudio o ensayo internacional grande, aleatorizado y controlado con placebo que comparó la bicalutamida (150 mg orales por día) más atención estándar (prostatectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de la costumbre local), con el tratamiento estándar administrado solamente a aquellos hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0, NX; T3–4, cualquier N; o cualquier T, N+).[5] Menos de 2% de los 8.113 hombres sufrían de enfermedad ganglionar conocida. En el momento de la mediana de seguimiento a los 7,4 años, no hubo diferencia en la SG entre los grupos de bicalutamida y los de placebo (cerca de 76% en ambos grupos [cociente de riesgo instantáneo; [CRI] = 0,99, intervalo de confianza [IC]95%, 0,91–1,09; P = 0,89]).[5][Grado de comprobación: 1iA]

El ensayo Prostate Intervention Versus Observation (PIVOT-1) es el único ensayo aleatorizado publicado que se llevó a cabo en la era de la exploración APE, que compara directamente la prostatectomía radical con la espera cautelosa. De noviembre de 1994 a enero de 2002, 731 hombres de 75 años o menos con cáncer de próstata localizado (estadio T1-2, NX, MO, con APE en sangre <50 ng/ml) y una expectativa de vida de al menos 10 años, se asignaron de forma aleatorizada a prostatectomía radical o espera cautelosa.[6] Alrededor de 50% de los hombres presentaban enfermedad impalpable, detectada mediante pruebas. Después de una mediana de seguimiento de 10 años (intervalo de hasta alrededor de 15 años), la mortalidad por todas la causas fue de 47,0 contra 49,9% en los grupos de prostatectomía y espera cautelosa, respectivamente, lo que no constituyó una diferencia estadísticamente significativa (Cociente de riesgo instantáneo [CRI], 0,88; IC 95%, 0,71–1,08; P= 0,22). La mortalidad específica por cáncer de próstata fue de 5,8 contra 8,4%, y tampoco fue estadísticamente significativa (CRI, 0,63; IC 95%, 0,36–1,09; P = 0,09].[6][Grados de comprobación: 1iiA, 1iiB]

Los análisis de los subgrupos mostraron una reducción estadísticamente significativa en la mortalidad general en el grupo de hombres con valores iniciales de APE mayores de 10 ng/ml (61 de 126 hombres contra 77 de 125 hombres; CRI, 0,67), pero no hubo diferencia en los hombres con APE de 10 o menos (110 de 238 hombres contra 101 de 241 hombres; CRI, 1,03; P valor de interacción = 0,04). Dado que la prueba de interacción no se ajustó para las comparaciones numerosas entre los subgrupos, se debe interpretar con cautela. No obstante hubo una tendencia que favoreció la prostatectomía, para la mortalidad específica por cáncer de próstata, en hombres con APE mayor a 10, los números fueron muy pequeños (7 de 126 hombres contra 16 de125 hombres para un APE >10; 14 de 238 hombres contra 15 de 241 hombres), y la interacción con la concentración de APE no fue estadísticamente significativa (P = 0,11). No hubo diferencias estadísticamente significativas con respecto a la eficacia relacionada con la prostatectomía según la edad (<65 contra ≥65 años), puntaje de Gleason, estado de morbilidad asociada de Charlson, raza, o resultado de desempeño.[7]

Opciones de tratamiento estándar:

1. Observación cuidadosa sin tratamiento adicional inmediato para pacientes seleccionados.[3,4,8-10]

2. Prostatectomía radical, generalmente con linfadenectomía pélvica (con una técnica preservadora del nervio diseñada para preservar la potencia sexual o sin esta).[11-13] Si la extensión del tumor lo permite, la disección anatómica que preserva los nervios necesarios para la erección puede evitar la imponcia posoperatoria en algunos pacientes.[13,14] La prostatectomía radical puede ser difícil después de una resección transuretral de la próstata (RTUP). Se puede considerar radioterapia postoperatoria para los pacientes que se encuentra que tienen penetración capsular o invasión de vesículas seminales por el tumor en el momento de la prostatectomía o que tienen una concentración apreciable del APE más de tres semanas después de la cirugía.[15-20] Debido a que la duración del seguimiento en los estudios disponibles todavía es relativamente corta, el valor de la radioterapia postoperatoria se está por determinar; sin embargo, la radioterapia posoperatoria reduce la recidiva local.[21] Es necesario efectuar una planificación cuidadosa del tratamiento para evitar la morbilidad.[15-20] Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos.

3. EBRT.[22-26] La radioterapia definitiva se debe postergar de 4 a 6 semanas después de la RTUP para reducir la incidencia de estenosis.[27]

4. Implantación intersticial de radioisótopos (es decir yodo I-125, paladio e iridio) realizada mediante una técnica transperineal guiada con ecografía o tomografía computarizada se lleva a cabo EBRT.[28-30][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Una ventaja es que el implante se realiza mediante cirugía ambulatoria. Se notificó que la tasa de preservación de la potencia sexual con los implantes intersticiales varía de 86 a 92%,[28,30] en comparación con una tasa de 10 a 40% con la prostatectomía radical y de 40 a 60% con la EBRT; no obstante, se observa frecuencia de micción, urgencia y, en menor grado, la retención urinaria en la mayoría de los pacientes, pero estos síntomas ceden con el tiempo. En algunos casos también se pueden observar úlceras rectales. En una serie, se observó una tasa actuarial de 10% de complicaciones genitourinarias de grado 2 y un riesgo de 12% de úlceras rectales. Este riesgo disminuyó conforme aumentó la experiencia del operador y la modificación de la técnica de implante.[28] Es necesario realizar un seguimiento a largo plazo de estos pacientes para evaluar la eficacia y los efectos secundarios del tratamiento.

   La implantación retropúbica a pulso con yodo I-125 se relacionó con un aumento del fracaso local y la tasa de complicaciones,[31,32] y actualmente ahora se realiza con poca frecuencia.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:

1. Ecografía enfocada de alta intensidad.[33-36]
2. Participación en otros ensayos clínicos.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I prostate cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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3. Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS, et al.: Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med 330 (4): 242-8, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
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21. Paulson DF, Moul JW, Walther PJ: Radical prostatectomy for clinical stage T1-2N0M0 prostatic adenocarcinoma: long-term results. J Urol 144 (5): 1180-4, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
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35. Ficarra V, Novara G: Editorial comment on: first analysis of the long-term results with transrectal HIFU in patients with localized prostate cancer. Eur Urol 53 (6): 1201-2, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Eastham JA: Editorial comment on: first analysis of the long-term results with transrectal HIFU in patients with localized prostate cancer. Eur Urol 53 (6): 1202-3, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    

Cáncer de próstata en estadio II

El American Joint Committee on Cancer define el cáncer de próstata en estadio II mediante el sistema de clasificación TNM:[1]:

Estadio IIA

• T1a–c, N0, M0, antígeno prostático específico (APE) <20, Gleason 7.
• T1a–c, N0, M0, APE ≥10 <20, Gleason ≤ 6.
• T2a, N0, M0, APE ≥10 <20, Gleason ≤ 6.
• T2a, N0, M0, APE <20, Gleason 7.
• T2b, N0, M0, APE <20, Gleason ≤ 7.
• T2b, N0, M0, APE X, Gleason X.

Estadio IIB

• T2c, N0, M0, cualquier APE, cualquier Gleason.
• T1–2, N0, M0, APE ≥20, cualquier Gleason.
• T1–2, N0, M0, cualquier APE, Gleason ≥8.

La prostatectomía radical, la radioterapia de haz externo (EBRT) y la implantación intersticial de radioisótopos se usan en el tratamiento de cáncer de próstata en estadio II, aparentemente con efectos terapéuticos similares. La prostatectomía radical y la radioterapia parecen producir tasas de supervivencia similares con hasta 10 años de seguimiento. Para pacientes bien seleccionados, la prostatectomía radical puede lograr una supervivencia de 15 años comparable de la misma edad sin cáncer de próstata.[2] Desafortunadamente, se carece de estudios o ensayos aleatorizados comparativos de estos métodos de tratamiento con un seguimiento prolongado. Los pacientes con un cáncer pequeño palpable (T2a, N0, M0) progresan mejor que los pacientes cuya enfermedad afecta ambos lóbulos de la glándula (T2c, N0, M0). Los pacientes en los que se comprueba que no tienen metástasis ganglionar por medio de una linfadenectomía pélvica progresan mejor que los pacientes en quienes no se realiza este procedimiento de estadificación; sin embargo, esto se debe a la selección de pacientes que tienen un pronóstico más favorable. Se deberán tener en cuenta los efectos secundarios de las diversas formas de terapia, incluso impotencia, incontinencia y lesión intestinal para determinar el tipo de tratamiento a emplear. (Para mayor información sobre la impotencia, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción.)

En un análisis conjunto retrospectivo, 828 hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado se trataron con terapia inicial conservadora y, luego, con terapia hormonal administrada en el momento del avance sintomático de la enfermedad. Este estudio mostró que los pacientes con tumores bien o moderadamente bien diferenciados tuvieron una supervivencia específica por la enfermedad de 87% a los 10 años y que su supervivencia general (SG) se aproximó muy de cerca a la supervivencia esperada en hombres de edades similares de la población general.[2] La decisión de administrar tratamiento se debe tomar teniendo en cuenta la edad, las enfermedades relacionadas y los deseos personales del paciente.

La prostatectomía radical se comparó con la conducta expectante en hombres con enfermedad en estadio temprano (es decir, estadios clínicos T1b, T1c o T2) en un ensayo aleatorizado llevado a cabo en Suecia en la época anterior a que se realizaran exámenes de detección del APE.[3-5] Solo alrededor de 5% de los hombres en el ensayo se habían diagnosticado mediante exámenes de detección del APE. La mortalidad general acumulada a 15 años en los grupos de estudio de prostatectomía radical y espera cautelosa fue de 46,1 y 52,7%, respectivamente (diferencia absoluta, 6,6%; intervalo de confianza [IC] 95%, -1,3–14,5; riesgo relativo [RR]_{para la muerte} de 0,75; IC 95%, 0,61–0,92).[5] La incidencia acumulada de las muertes por cáncer de próstata a 15 años fue de 14,6 contra 20,7% (diferencia absoluta, 6,1%; IC 95%, 0,2–12,0; RR_{para la muerte} por cáncer de próstata, 0,62; IC 95%, 0,44–0,87).[5][Grado de comprobación: 1iiA]

En un análisis posterior de subconjunto, la mejoría en la mortalidad general y específica al cáncer de próstata relacionada con una prostatectomía radical se limitó a hombres menores de 65 años.

El ensayo Prostate Intervention Versus Observation (PIVOT-1) es el único ensayo aleatorizado publicado que se llevó a cabo en la era de la exploración APE, que compara directamente la prostatectomía radical con la espera cautelosa. De noviembre de 1994 a enero de 2002, 731 hombres de 75 años o menos con cáncer de próstata localizado (estadio T1-2, NX, MO, con APE en sangre <50 ng/ml) y una expectativa de vida de al menos 10 años, se asignaron de forma aleatorizada a prostatectomía radical o espera cautelosa.[6] Alrededor de 50% de los hombres presentaban enfermedad impalpable, detectada mediante pruebas. Después de una mediana de seguimiento de 10 años (intervalo de hasta alrededor de 15 años), la mortalidad por todas la causas fue de 47,0 contra 49,9% en los grupos de prostatectomía y espera cautelosa, respectivamente, lo que no constituyó una diferencia estadísticamente significativa (Cociente de riesgo instantáneo [CRI], 0,88; IC 95%, 0,71–1,08; P= 0,22). La mortalidad específica por cáncer de próstata fue de 5,8 contra 8,4%, y tampoco fue estadísticamente significativa (CRI, 0,63; IC 95%, 0,36–1,09; P = 0,09].[6][Grados de comprobación: 1iiA, 1iiB]

Los análisis de los subgrupos mostraron una reducción estadísticamente significativa en la mortalidad general en el grupo de hombres con valores iniciales de APE mayores de 10 ng/ml (61 de 126 hombres contra 77 de 125 hombres; CRI, 0,67), pero no hubo diferencia en los hombres con APE de 10 o menos (110 de 238 hombres contra 101 de 241 hombres; CRI, 1,03; P valor de interacción = 0,04). Dado que la prueba de interacción no se ajustó para las comparaciones numerosas entre los subgrupos, se debe interpretar con cautela. No obstante hubo una tendencia que favoreció la prostatectomía, para la mortalidad específica por cáncer de próstata, en hombres con APE mayor a 10, los números fueron muy pequeños (7 de 126 hombres contra 16 de125 hombres para un APE >10; 14 de 238 hombres contra 15 de 241 hombres), y la interacción con la concentración de APE no fue estadísticamente significativa (P = 0,11). No hubo diferencias estadísticamente significativas con respecto a la eficacia relacionada con la prostatectomía según la edad (<65 contra ≥65 años), puntaje de Gleason, estado de morbilidad asociada de Charlson, raza, o resultado de desempeño.[7]

Se llevó a cabo un subestudio sobre la calidad de vida de 326 de los hombres en el estudio aleatorizado.[8] Los hombres completaron cuestionarios en el momento de una mediana de aproximadamente cuatro años después de ingresar al estudio. Las principales diferencias en los síntomas entre los dos grupos estuvieron en la función sexual y la función urinaria. (Para mayor información sobre el desempeño sexual y urinario, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción.) En los grupos de cirugía y de conducta expectante, 80% en comparación con 45% de los hombres que respondieron al cuestionario expresaron que rara vez o nunca tuvieron erecciones suficientes para experimentar el coito. Cuarenta y nueve por ciento de los hombres en el grupo de prostatectomía sufrieron pérdidas urinarias por lo menos una vez por semana, 43% utilizaban regularmente elementos protectores y 14% utilizaba pañales o bolsas urinarias en comparación con 21, 10 y 1%, respectivamente, en el grupo de conducta expectante; no obstante, los hombres en el grupo de conducta expectante presentaron síntomas más obstructivos (por ejemplo, 7% sufría de síntomas graves en el grupo de conducta expectante en comparación con 10% en el grupo de prostatectomía y 42% sufría de síntomas moderados en comparación con 24% de acuerdo con el American Urologic Symptom Index).[8][Grado de comprobación: 1iiC]

En un ensayo aleatorizado previo en el que se comparó la prostatectomía radical en el momento del diagnóstico con la conducta expectante (observación cautelosa con tratamiento según fuera necesario) para cánceres en estadio I y II, no se observó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia;[9] sin embargo, el ensayo con 95 pacientes no fue lo suficientemente grande como para excluir una pequeña, pero médicamente significativa, diferencia en la SG, ni tampoco incluyó información para medir el tiempo hasta el avance de la enfermedad, la supervivencia específica por cáncer o la calidad de vida.

Con frecuencia, se considera que los cambios en las tasas basales de APE son marcadores de avance tumoral. Aun cuando un marcador tumoral o característica se encuentren invariablemente relacionados con un riesgo alto de avance del cáncer de próstata o muerte, este puede ser un factor pronóstico precario y, por lo tanto, de muy limitada utilidad para tomar una decisión terapéutica. Por ejemplo, el APE basal y la tasa de cambio en el APE se relacionaron con una metástasis posterior o muerte por cáncer de próstata en una cohorte de 267 hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado tratados con conducta expectante en el grupo de control de un ensayo aleatorizado en el que se comparó la prostatectomía radical con la conducta expectante.[10,11] De todos modos, la precisión para clasificar a los hombres en grupos cuyos cánceres permanecieron inactivos en contraste con aquellos que avanzaron fue precaria en todos los valores de corte del APE o tasa de cambio en el APE examinados.

La Agency for Health Care Policy and Research (actualmente Agency for Healthcare Research and Quality) analizó la función que desempeña la terapia hormonal adyuvante en los pacientes con enfermedad local avanzada. La mayoría de los pacientes tienen enfermedad más avanzada, pero se incluyó a los pacientes con tumores masivos T2b a T2c en los grupos de estudio que revaluaban la función de la terapia hormonal adyuvante en pacientes con enfermedad local avanzada. Se publicaron los datos probatorios de los ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó la radioterapia con la radioterapia con privación prolongada de andrógenos. En el metaanálisis se encontró una diferencia en la SG a 5 años que favorecía a la radioterapia más privación continua de andrógenos (agonista de la HLHL u orquiectomía) en comparación con la radioterapia sola (CRI = 0,631; IC 95%; 0,479–0,831).[12][Grado de comprobación: 1iiA]

De la misma forma, en un metaanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados en los que se comparó el tratamiento hormonal temprano (adyuvante o no adyuvante) con el diferido (agonista de la HLHL o antiandrógenos) en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado, tratados con prostatectomía, radioterapia o conducta expectante, se observó una mejoría en la mortalidad general (RR = 0,86; IC 95%, 0,82–0,91).[13][Grado de comprobación: 1iiA]

La terapia neoadyuvante con andrógeno a corto plazo administrada antes y durante la radioterapia, mostró beneficio en por lo menos algunos pacientes con cáncer de próstata localizado clínicamente. En un ensayo clínico abierto, aleatorizado que se completó (RTOG-9408) [NCT00002597], 1.979 hombres con cáncer no metastásico con tumores en estadio T1b–c, T2a, o T2b un índice APE de 20 ng/ml o menos se asignaron de manera aleatorizada a recibir radioterapia (66,6 Gy de dosis prostática en 1,8 Gy fracciones diarias) con cuatro meses de terapia de privación androgénica o sin esta (flutamida 250 mg PO tres veces al día más ya sea goserelina mensual 3,6 mg SQ o leuprolida 7,5 mg IM), comenzando dos meses antes de la radioterapia.[14] La mediana de seguimiento fue cerca de nueve años.

La tasa de SG a 10 años fue de 57% en el grupo con radiación sola contra 62% en el grupo de terapia combinada (CRI para la muerte, 1,17; IC 95%, 1,01–1,35; P = 0,03). En un análisis posterior, no hubo interacción estadísticamente significativa entre el efecto del tratamiento y la categoría de riesgo inicial de los pacientes.[14][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, parece haber muy poco beneficio, si es que hay alguno, relacionado con la terapia combinada en la categoría de pacientes de riesgo más bajo (puntaje de Gleason ≤ 6, APE 10 ng/ml, y estadio clínico ≤ T2a). El beneficio de la SG fue más obvio en hombres con tumores de riesgo intermedio (puntaje de Gleason 7, o puntaje de Gleason ≤ 6 y APE >10, o estadio clínico T2b).

La duración de la hormonoterapia adyuvante se probó en un estudio aleatorizado (TROG-9601) [ACTRN12607000237482] con 818 hombres con cáncer localmente avanzado (T2b, T2c, T3, o T4), sin metástasis tratados con radioterapia (66 Gy en fracciones diarias de 2 Gy a la próstata y vesícula seminal pero sin incluir los nódulos regionales).[15] En un diseño abierto, los pacientes se asignaron de forma aleatorizada a radioterapia sola, tres meses de terapia neoadyuvante de privación de andrógeno (TNPA) (goserelina 3,6 mg SQ cada mes más flutamida 250 mg PO tres veces al día) por dos meses antes y durante la radiación, o seis meses de TNPA por cinco meses antes y durante la radiación. Luego de una mediana de seguimiento de 10,6 años, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de radiación sola y el grupo de radiación más tres meses de TNPA. Sin embargo, el grupo de TNPA por seis meses mostró una mortalidad específica al cáncer y una mortalidad en general mejor que la radiación sola; mortalidad a 10 años por cualquier causa 29,2 contra 42,5% (CRI, 0,63; IC 95%, 0,48–0,83; P = 0,0008).[15][Grado de comprobación: 1iiA]

La bicalutamida no mostró mejorar la SG en pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa Early Prostate Cancer (EPC) es un ensayo internacional numeroso, aleatorizado y controlado con placebo en el que se comparó la bicalutamida (150 mg orales por día) más atención estándar (prostatectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con el tratamiento estándar solo en hombres con cáncer de próstata no metastásico, localizado o localmente avanzado (T1–2, N0, NX; T3–4, cualquier N o cualquier T, N+).[16] Menos de 2% de los 8.113 hombres padecían de enfermedad ganglionar conocida. En el momento de una mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en la SG entre los grupos de bicalutamida y los de placebo (cerca de 76% en ambos grupos [CRI = 0,99, IC 95%, 0,91–1,09; P = 0,89]).[16][Grado de comprobación: 1iA]

Los pacientes con enfermedad no metastásica localmente avanzada (T2–T4, N0–N1, M0) están en riesgo de presentar metástasis óseas y se están estudiando los bisfosfonatos como estrategia para reducir este riesgo. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado controlado mediante placebo (MRC-PR04), un régimen de cinco años de clodronato de bisfosfonato de primera generación en dosis orales altas (2.080 mg por día) no tuvo un efecto favorable en el tiempo transcurrido hasta que se presentó una metástasis ósea sintomática ni en la supervivencia.[17][Grado de comprobación: 1iA]

Opciones de tratamiento estándar:

1. Observación minuciosa sin más tratamiento inmediato para pacientes seleccionados.[2,9,18]

2. Prostatectomía radical, con linfadenectomía pélvica o sin esta (con aplicación de técnica preservadora del nervio diseñada para conservar la potencia sexual o sin esta).[19-21] Si la extensión del tumor lo permite, una disección anatómica que preserve los nervios necesarios para la erección puede evitar la impotencia posoperatoria en algunos pacientes.[21] La prostatectomía radical puede ser difícil después de una resección transuretral de la próstata (RTUP). Se puede considerar la radioterapia posoperatoria en aquellos pacientes que se encuentra que tienen penetración capsular o invasión de la vesicular seminal por un tumor en el momento de la prostatectomía o en los que presentan una concentración apreciable de APE más de tres semanas después de la cirugía.[22-28] Debido a que se encuentra que alrededor de 40 a 50% de los hombres con enfermedad clínica confinada en el órgano presentan una diseminación patológica más allá de la cápsula prostática o los márgenes quirúrgicos, se estudió la función de la radioterapia adyuvante después de una prostatectomía.

   En un ensayo aleatorizado con 425 hombres con enfermedad patológica T3, N0, M0, se comparó la EBRT posquirúrgica (60 a 64 Gy dirigidos a la fosa prostática sobre 30–32 fracciones) con la observación.[29] El criterio de valoración principal, la supervivencia sin metástasis, se podría ver afectado por la vigilancia seriada del APE y los exámenes metastásicos resultantes por un aumento del APE. Esto pudo haber sesgado el criterio de valoración primario a favor de la radioterapia, que se relacionó con una tasa más baja de aumento del APE. De todos modos, la supervivencia sin metástasis no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos de estudio (P = 0,06). Luego de una mediana de seguimiento de 10,6 años, la mediana de supervivencia fue de 14,7 años en el grupo de radioterapia contra 13,8 años en el grupo de observación (P = 0,16).[29][Grado de comprobación: 1iiA] Aunque las tasas de supervivencia no fueran estadísticamente diferentes, las tasas de complicaciones fueron sustancialmente más altas en el grupo de radioterapia: las complicaciones generales fueron de 23,8 contra 11,9%, las complicaciones rectales fueron de 3,3 contra 0% y las estenosis uretrales fueron de 17,8 contra 9,5%, respectivamente. Después de una mediana de seguimiento de alrededor de 12,5 años, la SG fue mejor en el grupo de radioterapia; el coeficiente de riesgo instantáneo para la muerte equivalió a 0,72 (IC 95%, 0,55–0,96; P = 0,023). El cálculo de la tasa de supervivencia a 10 años fue de 74 y 66% en los grupos de radioterapia y control, respectivamente. El cálculo de supervivencia a 10 años sin metástasis fue de 73 y 65% (P = 0,016).[28][Grado de comprobación: 1iiA] Es necesaria la planificación minuciosa del tratamiento a fin de evitar la morbilidad.[22-27]

3. Radioterapia de haz externo (EBRT).[30-34] La radioterapia profiláctica dirigida a los ganglios linfáticos de la pelvis que no están clínica o patológicamente comprometidos no parecen mejorar la SG ni la supervivencia específica por cáncer de próstata como se vio, por ejemplo, en el ensayo del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG-7706).[35][Grado de comprobación: 1iiA] A pesar de que el ensayo RTOG-9413 del Radiation Therapy Oncology Group mostró un aumento en la supervivencia sin avance de la enfermedad a los 4 años en pacientes con un riesgo calculado de compromiso de los ganglios linfáticos de 15% que recibieron radioterapia pélvica total en comparación con la radioterapia dirigida solo a la próstata, las tasas de SG y tasas de fracaso del APE no fueron significativamente diferentes.[36,37][Grado de comprobación: 1iiDiii] Se debe postergar la radioterapia definitiva por 4 a 6 semanas después de la RTUP para reducir la incidencia de estenosis.[38] Se debería considerar la terapia hormonal adyuvante para aquellos pacientes con tumores T2b a T2c abultados.[12]

   En un ensayo aleatorizado, se asignó al azar a 875 hombres con cáncer de próstata no metastásico localmente avanzado (tumores T1b—T2 moderada o pobremente diferenciados y tumores T3 de cualquier grado) a recibir por tres meses un agonista de la HLHL más flutamida por tiempo prolongado (250 mg orales tres veces al día), con EBRT o sin esta.[39] Diecinueve por ciento de los hombres tenían tumores en estadio T2 y 78% de los hombres tenían tumores en estadio T3. A los 10 años, tanto la mortalidad general (29,6% contra 39,4%; IC 95% para la diferencia, 0,8%–18,8%) como la mortalidad específica por cáncer de próstata (11,9% contra 23,9%; IC 95% para la diferencia, 4,9%–19,1%) favoreció la combinación de terapia hormonal y radioterapia.[39][Grado de comprobación: 1iiA]

   Si bien la flutamida podrían no considerarse monoterapia hormonal estándar en el entorno T2 o T3, resulta sin embargo interesante ver que la radioterapia proveyó una supervivencia sin enfermedad (SSE) o una ventaja de supervivencia específica por el tumor aun cuando se aplicó esta monoterapia. Este análisis descansa en la asunción de que la flutamida no reduce la esperanza de vida ni la supervivencia específica al cáncer. La radioterapia no fue administrada mediante las normas actuales de dosificación y técnica.

   Otro ensayo comparó la terapia de privación de andrógeno (TPA: un agonista de la LHRH u orquiectomía) para la TPA más radioterapia (RT: 65–69 Gy a la próstata mediante la técnica de caja de 4 campos, como 45 Gy a toda la pelvis, vesículas seminales y nódulos ilíacos externos o internos a menos que se sepa que los ganglios linfáticos fueran histológicamente negativos).[40] Este ensayo NCIC CGT PR.3/MRC UK PR07 asignó de forma aleatorizada a 1.205 pacientes de riesgo alto (APE >40 ng/ml o APE >20 y puntaje de Gleason ≥ 8) T2 (12–13% de los pacientes),T3 (83%), y T4 (4–5%) con enfermedad clínica o patológica N0, M0. Con una mediana de seguimiento de seis años (máximo de 13 años), la SG fue superior en el grupo TPA más el grupo de RT (CRI para la muerte, 0,77; IC 95%, 0,61–0,98; P = 0,03). La SG a siete años fue de 74% para el TPA más grupo de RT contra 66% para el grupo de TPA solo. Aunque la RT presentó los efectos secundarios esperados en lo urinario e intestinal, la calidad de vida fue igual en cada grupo de estudio durante 24 meses y más.[40][Grado de comprobación: 1iiA]

4. La EBRT más terapia de privación de andrógenos .[14,15,39,41-45]

5. La implantación intersticial de radioisótopos (es decir, yodo I-125, paladio e iridio) llevada a cabo mediante técnica transperineal ya sea con ecografía o guiada por tomografía computarizada (TC) en pacientes cuidadosamente seleccionados con tumores T1 o T2a. Los resultados a corto plazo en estos pacientes son similares a aquellos sometidos a prostatectomía radical o EBRT.[46-48][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Una ventaja es que el implante se administra mediante cirugía ambulatoria. Se notificó que la tasa de preservación de la potencia sexual con los implantes intersticiales varía de 86 a 92%,[46,48] en comparación con la tasa de prostatectomía radical de10 a 40% y con la tasa de la EBRT de 40 a 60% sin embargo, se observa en la mayoría de los pacientes frecuencia urinaria, sensación de urgencia y, con menor frecuencia, retención urinaria, pero estos síntomas tienden a ceder con el tiempo. En algunos casos, también se puede observar ulceración rectal. En una serie, se observó una tasa actuarial de 10% a 2 años de complicación genitourinaria y se vio un riesgo de ulceración rectal de 12%. Este riesgo disminuyó conforme con el aumento de la experiencia del operador y la modificación de la técnica de implante.[46] Es necesario dar seguimiento a largo plazo a estos pacientes para poder medir la eficacia y los efectos secundarios del tratamiento.

   Las implantaciones retropúbicas a pulso con yodo I-125 se relacionaron con un aumento del fracaso local y la tasa de complicaciones,[49,50] y actualmente se realiza con poca frecuencia.

6. Está bajo evaluación clínica una EBRT diseñada para disminuir la exposición del tejido normal mediante el uso de métodos tales como la planificación del tratamiento conformal 3D basado en la TC.[51]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:

1. Criocirugía percutánea guiada por ecografía.

   La criocirugía es una técnica quirúrgica que consiste en la destrucción de las células de cáncer en la próstata por medio del congelamiento intermitente del tejido de la próstata con criosondas, seguido de descongelamiento.[52][Grado de comprobación: 3iiiC][53,54][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La criocirugía está menos establecida que la prostatectomía estándar y los resultados a largo plazo no están tan bien establecidos como los de la prostatectomía o la radioterapia. Entre los efectos tóxicos graves se incluye el daño al conducto de salida de la vejiga, incontinencia urinaria, impotencia sexual y lesiones en el recto. (Para mayor información sobre la impotencia, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción.) La frecuencia de otros efectos secundarios y la probabilidad de control del cáncer después de un seguimiento de cinco años han variado entre los centros notificadores y las series son pequeñas en comparación con las de cirugía y la radioterapia.[53,54]

2. Ecografía enfocada de alta intensidad.[55-57]

3. Radioterapia con haz de protón. Se está a la espera de sus resultados.

4. Otros ensayos clínicos, que incluyen ensayos de terapia hormonal neoadyuvante seguida de prostatectomía radical.[58,59]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II prostate cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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56. Ficarra V, Novara G: Editorial comment on: first analysis of the long-term results with transrectal HIFU in patients with localized prostate cancer. Eur Urol 53 (6): 1201-2, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
57. Eastham JA: Editorial comment on: first analysis of the long-term results with transrectal HIFU in patients with localized prostate cancer. Eur Urol 53 (6): 1202-3, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
58. Fair WR, Cookson MS, Stroumbakis N, et al.: Update on neoadjuvant androgen deprivation therapy (ADT) and radical prostatectomy in localized prostate cancer. [Abstract] Proceedings of the American Urological Association 155(Suppl): A-1426, 667A, 1996. 
    
    
59. Soloway MS, Sharifi R, Wajsman Z, et al.: Randomized prospective study: radical prostatectomy alone vs radical prostatectomy preceded by androgen blockade in cT2b prostate cancer - initial results. [Abstract] Proceedings of the American Urological Association 155(Suppl): A-976, 555A, 1996. 
    
    

Cáncer de próstata en estadio III

El American Joint Committee on Cancer define el cáncer de próstata en estadio III mediante el sistema de clasificación TNM:[1]:

• T3a–b, N0, M0, cualquier antígeno prostático específico (APE), cualquier Gleason.

La invasión extraprostática con invasión microscópica del cuello de la vejiga (T4) se incluye en T3a.

Se utiliza radioterapia de haz externo (EBRT), implantación intersticial de radioisótopos y prostatectomía radical.[2] Los resultados de la prostatectomía radical en pacientes en estadio III son sumamente inferiores a los que se obtienen en pacientes con cáncer en estadio II. La implantación intersticial de radioisótopos es técnicamente difícil en tumores grandes. La EBRT con acelerador lineal es el tratamiento más apropiado para la mayoría de los pacientes de cáncer de próstata en estadio III y hay series grandes que respaldan su éxito para lograr el control local de la enfermedad local y la supervivencia sin enfermedad (SSE).[3,4] El pronóstico se ve enormemente afectado cuando se evalúan los ganglios linfáticos regionales y se comprueba que no están comprometidos. Se deben tener en cuenta los síntomas del paciente relacionados con el cáncer, la edad y las enfermedades coexistentes antes de decidir un plan terapéutico. En una serie de 372 pacientes tratados con radioterapia y monitoreados durante 20 años, 47% murió con el tiempo por cáncer de próstata, pero 44% murió de enfermedades intercurrentes sin constancia de cáncer de próstata.[4]

Se debería considerar la terapia hormonal junto con la radioterapia, especialmente para hombres que no padecen comorbilidades subyacentes moderadas o graves.[5,6] En varios estudios se investigó su utilidad para pacientes con enfermedad local avanzada. El Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) realizó un estudio o ensayo prospectivo aleatorizado (RTOG-85-31) con pacientes con enfermedad T3, N0, o con cualquier enfermedad T, N1, M0 sometidos a radioterapia pélvica o prostática y luego los asignó al azar para recibir goserelina adyuvante de inmediato u observarlos y administrarles goserelina en el momento de la recaída. Para los pacientes asignados a recibir goserelina adyuvante, la medicación se inició durante la última semana del ciclo de radioterapia y continuó de manera indefinida o hasta que hubo signos de avance. La tasa actuarial de supervivencia general a 10 años de toda la población de 945 pacientes analizables fue de 49% en el grupo de terapia adyuvante contra 39% para el grupo de observación: P = 0,002. También hubo una mejora en la tasa actuarial de fracaso local a 10 años (23 contra 38%, P < 0,001)[7][Grado de comprobación: 1iiA]

La European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) realizó un ensayo similar. Se asignó al azar a pacientes con enfermedad T1, T2 (grado 3 de la Organización Mundial de la Salud), N0–NX o T3, T4, N0 para recibir radioterapia pélvica o prostática, o la misma radioterapia más goserelina adyuvante (con acetato de ciproterona durante un mes) comenzando con radioterapia y continuando por un período de tres años. Se realizó una mediana de seguimiento de 9,1 años a los 401 pacientes disponibles para el análisis. Los cálculos de Kaplan-Meier de SG a 10 años fueron de 58,1% para el grupo que recibió goserelina adyuvante y de 39,8% para el grupo de radiación sola (P = 0,0004). De la misma manera, la SSE a 10 años (47,7 frente a 22,7%, P <0,0001) y el control local (94,0 frente a 76,5%, P < 0,001) favorecieron al grupo adyuvante.[8,9][Grados de comprobación: 1iiA, 1iiDii] En dos estudios más pequeños de 78 y 91 pacientes cada uno, también se observaron resultados similares.[10,11]

La Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) (actualmente Agency for Healthcare Research and Quality) analizó la función que desempeña la terapia hormonal adyuvante en los pacientes con enfermedad local avanzada. La mayoría de los pacientes padecían de enfermedad más avanzada, pero se incluyó a pacientes con tumores T2b masivos en el grupo de estudio. Se evaluaron las pruebas recopiladas en los ensayos clínicos aleatorizados en los que se compararon la radioterapia con la radioterapia con privación prolongada de andrógenos (con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante [HLHL] u orquiectomía.) En el metaanálisis, se encontró una diferencia en la tasa de SG a 5 años en favor de la radioterapia más privación continua de andrógenos en comparación con la radioterapia sola (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,631; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,479–0,831).[12][Grado de comprobación: 1iiA]

Además, el RTOG realizó un estudio (RTOG-8610) de pacientes con enfermedad local masiva (T2b,T2c, T3 o T4), con compromiso ganglionar por debajo de la cadena ilíaca común o sin este. Se pudo evaluar a 456 hombres y se los asignó al azar para recibir radioterapia sola o radioterapia con ablación de andrógenos, que comenzó ocho semanas antes de la radioterapia y continuó durante 16 semanas.[13] A los 10 años, la SG no exhibió una diferencia estadísticamente significativa; sin embargo, la mortalidad específica por la enfermedad (23 contra 36%) y la SSE (11 contra 3%) favorecieron al grupo que recibió el régimen combinado.[14][Grado de comprobación: 1iiA] En el ensayo solo se evaluó la terapia hormonal a corto plazo, no la terapia hormonal a largo plazo, como en los estudios que analizó la AHCPR. En un análisis del subconjunto de esta prueba y del ensayo RTOG 85-31 con 575 pacientes con enfermedad T3, N0 y M0, se concluyó que las hormonas a largo plazo en comparación con las hormonas a corto plazo resultaron en una mejoría bioquímica de la SSE y la supervivencia por causa específica.[15] Este hallazgo se confirmó con el RTOG-92-02, que notificó que la radioterapia más 28 meses de privación del andrógenos resultó en una mayor supervivencia específica por la enfermedad a 10 años (23 contra 13%; P < 0,0001) pero no en una mayor SG (53,9 contra 51,6%; P = 0,36).[16] Un análisis retrospectivo de subgrupo no planificado, notificó un aumento de la SG con privación androgénica más prolongada (28 meses contra 4 meses) (45 contra 32%; P = 0,0061) en hombres con cánceres de grado alto y puntajes de Gleason de 8 a 10.

De la misma forma, en un metaanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados, en los que se comparó el tratamiento hormonal temprano (adyuvante o no adyuvante) con el diferido (agonista de la HLHL o antiandrógenos) para pacientes de cáncer de próstata local avanzado, tratados con prostatectomía, radioterapia o conducta expectante, se observó una mejora de la mortalidad en general (RR = 0,86; IC 95%, 0,82–0,91).[17][Grado de comprobación: 1iiA]

La duración de la hormonoterapia adyuvante se probó en un estudio aleatorizado (TROG-9601) [ACTRN12607000237482] con 818 hombres con cáncer localmente avanzado (T2b, T2c, T3, o T4), sin metástasis tratados con radioterapia (66 Gy en fracciones diarias de 2 Gy a la próstata y vesícula seminal pero sin incluir los nódulos regionales).[18] En un diseño abierto, los pacientes se asignaron de forma aleatorizada a radioterapia sola, tres meses de terapia neoadyuvante de privación de andrógeno (TNPA) (goserelina 3,6 mg SQ cada mes más flutamida 250 mg PO tres veces al día) por dos meses antes y durante la radiación, o seis meses de TNPA por cinco meses antes y durante la radiación. Luego de una mediana de seguimiento de 10,6 años, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de radiación sola y el grupo de radiación más tres meses de TNPA. Sin embargo, el grupo de TNPA por seis meses mostró una mortalidad específica al cáncer y una mortalidad en general mejor que la radiación sola; mortalidad a 10 años por cualquier causa 29,2 contra 42,5% (CRI, 0,63; IC 95%, 0,48–0,83; P = 0,0008).[18][Grado de comprobación: 1iiA]

La bicalutamida no mostró mejorar la SG de pacientes de cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa Early Prostate Cancer (EPC) es un ensayo internacional grande, aleatorizado y controlado con placebo en el que se comparó la bicalutamida (150 mg orales por día) más atención estándar (prostatectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con el tratamiento estándar solo en hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0, NX; T3–4, cualquier N o cualquier T, N+).[19] Menos de 2% de los 8.113 hombres padecía de enfermedad ganglionar conocida. Con una mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en la SG entre los grupos de bicalutamida y de placebo (cerca del 76% en ambos grupos [CRI = 0,99, IC 95%, 0,91–1,09; P = 0,89]).[19][Grado de comprobación: 1iA]

Para los pacientes que no son aptos para prostatectomía o radioterapia, o quienes no desean someterse a las mismas, se comparó la terapia hormonal inmediata con el tratamiento diferido (es decir, conducta expectante con terapia hormonal en el momento del avance). Los resultados iniciales de un estudio aleatorizado sobre tratamiento inmediato con hormonas (orquiectomía o un análogo de la HLHL) contra la demora del tratamiento en hombres con cáncer de próstata local avanzado o cáncer metastásico asintomático mostraron una mejor SG y supervivencia especifica por cáncer de próstata con el tratamiento inmediato. Esto posteriormente perdió importancia estadística cuando se notificó en forma resumida.[20] La incidencia de fracturas patológicas, compresión de la espina dorsal y obstrucción de la uretra fueron también bajos en el grupo de tratamiento inmediato.[21][Grado de comprobación: 1iiA] En otro ensayo, se asignó al azar a 197 hombres con cáncer de próstata en estadio III o IV para someterse a orquiectomía bilateral en el momento del diagnóstico o en el momento del avance sintomático (o en el momento de nuevas metástasis que se consideraron capaces de causar síntomas). No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la SG durante el período de seguimiento de 12 años.[22][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ensayo EORTC-30891, se asignó al azar a 985 pacientes recién diagnosticados con cáncer de próstata en estadios T0–4, N0–2, M0 y una mediana de edad de 73 años, para someterse a privación de andrógenos de forma inmediata o durante el avance sintomático de la enfermedad.[23] El estudio se diseñó para mostrar la ausencia de inferioridad del tratamiento diferido en comparación con el tratamiento inmediato en relación con la SG. Con una mediana de seguimiento de 7,8 años, aproximadamente 50% de los pacientes en el grupo de terapia diferida habían comenzado con la privación de andrógenos. La mediana de SG del grupo de tratamiento inmediato fue de 7,4 años y de 6,5 años en el grupo de tratamiento diferido, lo cual corresponde a un CRI para la muerte de 1,25 (IC 95%, 1,05–1,48), lo cual fracasó en satisfacer los criterios de ausencia de inferioridad.[23][Grado de comprobación: 1iiA]

También se ha evaluado la monoterapia antiandrogénica en hombres con cáncer de próstata localmente avanzado como una alternativa a la castración. En un estudio aleatorizado de equivalencia con 460 hombres con enfermedad localmente avanzada (T3 y T4), aquellos tratados con castración tuvieron una mediana de SG de 70 meses, mientras que aquellos tratados con bicalutamida (150 mg/día) tuvieron una mediana de SG de 63,5 meses (CRI = 1,05; IC 95%, 0,81–1,36); estos resultados no lograron cumplir con los criterios preespecificados de equivalencia.[24][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con enfermedad no metastásica localmente avanzada (T2–T4, N0–N1, M0) corren riesgo de presentar metástasis óseas y se están estudiando los bisfosfonatos como estrategia para reducir este riesgo. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado controlado mediante placebo (MRC-PR04) con un régimen de cinco años de clodronato de bisfosfonato de primera generación en dosis orales altas (2.080 mg por día) no se obtuvo un efecto favorable ni en el tiempo hasta que se presentó la metástasis ósea sintomática ni en la supervivencia.[25][Grado de comprobación: 1iA]

Opciones de tratamiento estándar:

1. EBRT.[3,4,26-28] Se debe considerar la terapia hormonal (agonista de la HLHL u orquiectomía) además de la EBRT.[5,5,6,9,12,14,16,18,29,30] A pesar de que en el ensayo RTOG-9413 se observó un aumento en la supervivencia sin avance de la enfermedad a los 4 años en pacientes con un cálculo de riesgo de compromiso de los ganglios linfáticos de 15% que recibieron radioterapia pélvica total en comparación con la radioterapia sola dirigida a la próstata, las tasas de SG y de fracaso del APE no fueron significativamente diferentes.[31,32][Grado de comprobación: 1iiDiii] La radioterapia definitiva se debe ser postergar hasta 4 a 6 semanas después de la resección transuretral para reducir la incidencia de estenosis.[33] Está bajo evaluación clínica la planificación del tratamiento con radioterapia diseñada para disminuir la exposición del tejido normal mediante métodos tales como la tomografía computarizada (TC) conformal tridimensional.[34]

   En un ensayo aleatorizado, se asignó al azar a 875 hombres con cáncer de próstata no metastásico localmente avanzado (tumores T1b—T2 moderados o pobremente diferenciados; tumores T3 de cualquier grado) para recibir durante tres meses un agonista de la HLHL más flutamida por tiempo prolongado (250 mg orales tres veces al día), con EBRT o sin esta.[35] Diecinueve por ciento de los hombres tenían tumores en estadio T2 y 78% tenían tumores en estadio T3. A los 10 años, tanto la mortalidad general (29,6% contra 39,4%; IC 95% para la diferencia, 0,8%–18,8%) como la mortalidad específica por cáncer de próstata (11,9% contra 23,9%; IC 95% para la diferencia, 4,9%–19,1%) favorecieron la combinación de terapia hormonal y radioterapia.[35][Grado de comprobación: 1iiA]

   Si bien la flutamida podría no ser considerada como monoterapia hormonal estándar en el entorno T2 o T3, de todos modos resulta interesante ver que la radioterapia proveyó una SSE o una ventaja de supervivencia específica con relación al tumor incluso cuando se administró esta monoterapia. Este análisis descansa en la asunción de que la flutamida no acorta la esperanza de vida ni la supervivencia específica por cáncer. La radioterapia no se administró aplicando las normas actuales de dosificación y técnica.

   Otro ensayo comparó la terapia de privación de andrógeno (TPA: un agonista de la LHRH u orquiectomía) para la TPA más radioterapia (RT: 65–69 Gy a la próstata mediante la técnica de caja de 4 campos, como 45 Gy a toda la pelvis, vesículas seminales y nódulos ilíacos externos o internos a menos que se sepa que los ganglios linfáticos fueran histológicamente negativos).[36] Este ensayo NCIC CGT PR.3/MRC UK PR07 asignó de forma aleatorizada a 1.205 pacientes de riesgo alto (APE >40 ng/ml o APE >20 y puntaje de Gleason ≥ 8) T2 (12–13% de los pacientes),T3 (83%), y T4 (4–5%) con enfermedad clínica o patológica N0, M0. Con una mediana de seguimiento de seis años (máximo de 13 años), la SG fue superior en el grupo TPA más el grupo de RT (CRI para la muerte, 0,77; IC 95%, 0,61–0,98; P = 0,03). La SG a siete años fue de 74% para el TPA más grupo de RT contra 66% para el grupo de TPA solo. Aunque la RT presentó los efectos secundarios esperados en lo urinario e intestinal, la calidad de vida fue igual en cada grupo de estudio durante 24 meses y más.[36][Grado de comprobación: 1iiA]

2. Manipulaciones hormonales (orquiectomía o agonista de la HLHL).[21][Grado de comprobación: 1iiA]

3. Prostatectomía radical, con linfadenectomía pélvica o sin esta (para pacientes altamente seleccionados).[37] Debido a que se observa que aproximadamente 40 a 50% de los hombres con enfermedad clínica limitada al órgano tienen diseminación patológica más allá de la cápsula prostática o los márgenes quirúrgicos, se estudió la función de la radioterapia adyuvante después de la prostatectomía. En un ensayo aleatorizado con 425 hombres con enfermedad patológica T3, N0 o M0, se comparó la EBRT posquirúrgica (60–64 Gy dirigidos a la fosa pélvica en 30–32 fracciones) con la observación.[38,39] Después de una mediana de seguimiento de alrededor de 12,5 años, la SG fue mejor en el grupo de radioterapia; el coeficiente de riesgo instantáneo para la muerte fue de 0,72 (IC 95%, 0,55–0,96; P = 0,023). Las tasas de supervivencia a 10 años fueron de 74 y 66% en los grupos de radioterapia y control, respectivamente. El cálculo de supervivencia sin metástasis a 10 años fue de 73 y 65% (P = 0,016).[39][Grado de comprobación: 1iiA] Las tasas de complicaciones a corto plazo fueron substancialmente más altas en el grupo de radioterapia; las complicaciones generales fueron de 23,8 contra 11,9%, las complicaciones rectales fueron 3,3 contra 0% y las estenosis uretrales fueron de 17,8 contra 9,5%, respectivamente. La función de la terapia hormonal (neoadyuvante) preoperatoria no se estableció.[40,41] También, los cambios morfológicos inducidos por la ablación neoadyuvante de andrógenos pueden incluso complicar la evaluación de los márgenes quirúrgicos y el compromiso capsular.[42]

4. Observación cuidadosa sin tratamiento adicional inmediato.[43,44]

Tratamiento sintomático:

Dado que muchos de los pacientes en estadio III tienen síntomas urinarios, el control de los síntomas es una consideración importante en el tratamiento. A menudo, esto se puede lograr por medio de radioterapia, cirugía radical, resección transuretral de la próstata o manipulación hormonal.

1. Radioterapia.[3,4,26,27] Está bajo evaluación clínica la EBRT diseñada para disminuir la exposición del tejido normal usando métodos tales como la TC con base en 3D para planificar el tratamiento conformal.

2. Manipulaciones hormonales usadas eficazmente como terapia inicial para el cáncer de próstata:
   1. Orquiectomía.
   2. Leuprolida u otros agonistas de la HLHL (goserelina) en preparaciones diarias o de tiempo prolongado. (Estas sustancias se pueden relacionar con la reactivación del tumor.)
   3. Estrógeno (dietilestilbestrol [DES] ya no está disponible en los Estados Unidos).
   4. Antiandrógenos no esteroideo (por ejemplo, flutamida, nilutamida y bicalutamida) o antiandrógenos esteroideo (acetato de ciproterona).

   En un metaanálisis de ensayos aleatorios en los que se compararon varias monoterapias hormonales en hombres con cáncer de próstata en estadios III o IV (predominantemente estadio IV), se llegó a las siguientes conclusiones:[45][Grado de comprobación: 1iiA]

   • La SG a los 2 años de administrar cualquier agonista de la HLHL es similar al tratamiento con orquiectomía o 3 mg diarios de DES (CRI = 1,26; IC 95%, 0,92–1,39).
   • Las tasas de supervivencia a 2 años son similares o peores con antiandrógenos no esteroideos comparados con la orquiectomía (CRI = 1,22; IC 95%, 0,99–1,50).
   • Los abandonos de tratamiento usados como substitutos de efectos secundarios adversos se presentaron con menos frecuencia con los agonistas de la HLHL (0–4%) que con los antiandrógenos no esteroideos (4–10%).

   Cuando se usa como terapia primaria para pacientes de cáncer de próstata en estadio lll o lV, la supresión de andrógenos con terapia hormonal habitualmente se administra de forma continua hasta que la enfermedad avanza. Algunos investigadores propusieron la supresión intermitente de andrógenos como estrategia para obtener la máxima citorreducción tumoral, seguida de un período sin terapia para permitir la repoblación tumoral con células sensibles a las hormonas. En teoría, la estrategia puede proveer una respuesta hormonal del tumor por un tiempo más prolongado. Un modelo animal indicó que la privación intermitente de andrógenos (PIA) podría prolongar la duración de la dependencia a los andrógenos de los tumores sensibles a las hormonas.[46] En una revisión sistemática de los cinco ensayos aleatorizados que se ocuparon del asunto, no se encontraron datos confiables sobre la eficacia relativa de la supresión androgénica intermitente contra la continua para la SG, supervivencia específica por cáncer de próstata, el avance de la enfermedad o la calidad de vida.[47][Grado de comprobación: 1iiA] Los cinco ensayos fueron pequeños y tuvieron un seguimiento corto. En un ensayo aleatorizado posterior, se asignó al azar a 626 hombres con cáncer de próstata clínicamente avanzado (T3–4, M0–M1, APE ≥4) que respondieron a un ciclo de inducción inicial de tres meses de acetato de ciproterona más un análogo de la HLHL a continuar con el régimen o interrumpir el tratamiento hasta que hubiera pruebas de avance de la enfermedad.[48] Después de un seguimiento de 100 meses (mediana de 51 meses), no hubo diferencia en la SG (CRI = 0,99; IC 95%, 0,80–1,23; P = 0,84) para la privación continua de andrógenos (PCA) en comparación con la PIA. La calidad de vida relacionada con las dos estrategias de tratamiento fue similar, pero la PIA se relacionó con tasas más bajas de crisis vasomotoras y ginecomastia. Sería importante replicar estos resultados y hay ensayos en curso, como el SWOG-9346, que abordan el tema con más profundidad.[46][Grado de comprobación: 1iiA]

3. Cirugía paliativa (resección transuretral).

4. Se está usando la implantación intersticial combinada con la EBRT para pacientes seleccionados con enfermedad T3, pero aún se dispone de poca información.[49]

5. Ensayos clínicos en los que se usan formas alternativas de radioterapia. En un ensayo aleatorizado del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), se notificó mejor control local y supervivencia con radioterapia de haz mixto (neutrón/fotón) que con radioterapia estándar de fotón.[50] En un estudio aleatorizado posterior realizado por el mismo grupo, se comparó la radioterapia con neutrón rápido con la radioterapia estándar con fotón. El control local regional se mejoró con el tratamiento de neutrón, pero no se observó diferencia en la SG, aunque el seguimiento en este ensayo fue más corto. Se observaron menos complicaciones con el uso de un colimador de hojas múltiples.[51] La radioterapia con haz de protones también está bajo investigación.[52]

6. Participación en otros ensayos clínicos.

7. La criocirugía percutánea guiada por ecografía está bajo clínica. La criocirugía es una técnica quirúrgica en desarrollo que consiste en la destrucción de las células del cáncer de próstata por medio del congelamiento intermitente del tejido de la próstata seguido por descongelamiento.[53][Grado de comprobación: 3iiiC][54,55][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La criocirugía está menos establecida que la prostatectomía y sus resultados a largo plazo no están tan bien determinados como los de la prostatectomía o la radioterapia. Los efectos tóxicos graves incluyen lesiones en la salida de la vejiga, incontinencia urinaria, impotencia sexual y lesiones en el recto. La técnica de criocirugía está en evolución. La impotencia es común. La frecuencia de otros efectos secundarios y la probabilidad de control del cáncer después de un seguimiento de cinco años variaron entre los centros notificadores y las series son pequeñas en comparación con las de cirugía y radioterapia.[54,55]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III prostate cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Cáncer de próstata en estadio IV

El American Joint Committee on Cancer define el cáncer de próstata en estadio IV mediante el sistema de clasificación TNM:[1]:

• T4, N0, M0, cualquier antígeno prostático específico (APE), cualquier Gleason.
• Cualquier T, N1, M0, cualquier APE, cualquier Gleason.
• Cualquier T, cualquier N, M1, cualquier APE, cualquier Gleason.

La invasión extraprostática con invasión microscópica del cuello de la vejiga el (T4) está incluida en T3a.

La selección del tratamiento depende de la edad del paciente, las enfermedades coexistentes, los síntomas y la presencia de metástasis a distancia (más frecuentemente ósea) o solo con compromiso de ganglio linfático regional. Los síntomas más comunes se originan en el tracto urinario o en las metástasis óseas. La paliación de los síntomas procedentes del tracto urinario por medio de resección transuretral de la próstata (RTUP) o radioterapia, y la paliación de los síntomas de las metástasis óseas con radioterapia o terapia hormonal son una parte importante del manejo del tratamiento de estos pacientes. Los bisfosfonatos están también bajo evaluación clínica para el manejo del tratamiento de las metástasis óseas.[2]

La Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) (actualmente Agency for Healthcare Research and Quality) realizó una revisión sistemática de los datos probatorios disponibles obtenidos en ensayos clínicos aleatorizados realizados en su Technology Evaluation Center —un centro práctico de la Blue Cross and Blue Shield Association con base en el grado de comprobación científica— en los que se comparó la radioterapia con la radioterapia con privación prolongada de andrógenos utilizando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (HLHL) u orquiectomía.[3][Grado de comprobación: 1iiA] Se incluyó a algunos pacientes con tumores T2b masivos en los grupos estudiados. En el metaanálisis, se encontró una diferencia en la tasa de supervivencia general (SG) a 5 años que favorecía la radioterapia más supresión continua de andrógenos usando un antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (HLHL) u orquiectomía frente a la radioterapia sola (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,631; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,479–0,831). Esta reducción de la mortalidad general indica que la privación adyuvante de andrógenos adyuvante se debe iniciar en el momento de la radioterapia y continuar por varios años. Aún se está por determinar la duración óptima de la terapia y la utilidad de la terapia hormonal neoadyuvante.

De la misma forma, en un metaanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados en los que se comparó el tratamiento hormonal temprano (adyuvante o no adyuvante) con el diferido (agonista de la HLHL o antiandrógenos) para pacientes de cáncer de próstata avanzado tratados con prostatectomía, radioterapia o conducta expectante, se observó una mejora de la mortalidad general (RR = 0,86; IC 95%, 0,82–0,91).[4][Grado de comprobación: 1iiA]

La duración de la hormonoterapia adyuvante se probó en un estudio aleatorizado (TROG-9601) [ACTRN12607000237482] con 818 hombres con cáncer localmente avanzado sin metástasis (T2b, T2c, T3, o T4), tratados con radioterapia (66 Gy en fracciones diarias de 2 Gy a la próstata y vesícula seminal pero sin incluir los nódulos regionales).[5] En un diseño abierto, los pacientes se asignaron de forma aleatorizada a radioterapia sola, tres meses de terapia neoadyuvante de privación de andrógeno (TNPA) (goserelina 3,6 mg SQ cada mes más flutamida 250 mg PO tres veces al día) por dos meses antes y durante la radiación, o seis meses de TNPA por cinco meses antes y durante la radiación. Luego de una mediana de seguimiento de 10,6 años, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de radiación sola y el grupo de radiación más tres meses de TNPA. Sin embargo, el grupo de TNPA por seis meses mostró una mortalidad específica al cáncer y una mortalidad en general mejor que la radiación sola; mortalidad a 10 años por cualquier causa 29,2 contra 42,5% (CRI, 0,63; IC 95%, 0,48–0,83; P = 0,0008).[5][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo pequeño aleatorizado con 98 hombres sometidos a prostatectomía radical más linfadenectomía pélvica y que se encontró que tenían metástasis ganglionares (estadio T1–2 N1, M0), se comparó la terapia hormonal inmediata continua con el agonista de la HLHL goserelina u orquiectomía con la terapia diferida hasta que se documentara el avance de la enfermedad.[6][Grado de comprobación: 1iA];[7] Después de una mediana de seguimiento de 11,9 años, tanto la SG como la supervivencia específicamente por cáncer de próstata fueron superiores en el grupo de terapia adyuvante inmediata (P = 0,04 y P = 0,004, respectivamente). Al cabo de 10 años la tasa de supervivencia en el grupo de terapia inmediata fue de alrededor de 80%, contra aproximadamente 60% en el grupo de terapia diferida.[8] En otro ensayo (RTOG-8531) aleatorizado con el doble de pacientes no se observó ninguna diferencia en la SG entre la manipulación hormonal temprana y la tardía.[9]

La bicalutamida no ha mostrado mejorar la SG en pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa Early Prostate Cancer, un ensayo internacional grande, aleatorizado y controlado con placebo, comparó la bicalutamida (150 mg orales por día) más atención estándar (prostatectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con la atención estándar sola para hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0/NX; T3–4, cualquier N; o cualquier T, N+).[10] Menos de 2% de los 8.113 hombres tenían enfermedad ganglionar conocida. En el momento de la mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en la SG entre los grupos de bicalutamida y de placebo (cerca del 76% en ambos grupos [cociente de riesgo instantáneo = 0,99, IC 95%, 0,91–1,09; P = 0,89]).[10][Grado de comprobación: 1iA]

En un ensayo aleatorizado (EORTC-30846), también se comparó la terapia hormonal inmediata con goserelina u orquiectomía con la terapia hormonal diferida para el avance de la enfermedad clínica de hombres con compromiso de los ganglios linfáticos regionales, pero sin metástasis clínica (cualquier T, N+, M0).[11] Ninguno de los 234 hombres se sometió a prostatectomía o radioterapia prostática. Luego de una mediana de seguimiento de 8,7 años, el CRI de SG tanto en el grupo diferido como en el de terapia hormonal fue de 1,23 (IC 95%, 0,88–1,71). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la SG entre los grupos de terapia hormonal diferida y terapia hormonal inmediata, pero el ensayo careció de los elementos necesarios para detectar diferencias pequeñas o modestas.[11][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con enfermedad no metastásica localmente avanzada (T2–T4, N0–N1, M0) están en riesgo de presentar metástasis óseas y se están estudiando los bisfosfonatos a fin de reducir este riesgo. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado controlado con placebo (MRC-PR04) con un régimen de cinco años con clodronato de bisfosfonato de primera generación en dosis orales altas (2.080 mg por día) no se obtuvo un efecto favorable ni en el tiempo trascurrido hasta que se presentó una metástasis ósea sintomática ni en la supervivencia.[12][Grado de comprobación: 1iA]

El tratamiento hormonal es el pilar de la terapia para el cáncer de próstata metastásico a distancia (estadio D2). La cura es poco frecuente, si sucede, pero se logran respuestas subjetivas u objetivas sorprendentes al tratamiento en la mayoría de los pacientes. Los resultados iniciales de un estudio aleatorizado de terapia hormonal inmediata (por ejemplo, orquiectomía o un agonista de la HLHL) comparada con el tratamiento postergado (por ejemplo, conducta expectante con terapia hormonal en el momento del avance) para hombres con cáncer de próstata localmente avanzado o cáncer de próstata metastásico asintomáticos mostraron una mejor SG y supervivencia específica por cáncer de próstata con el tratamiento inmediato. La incidencia de fracturas patológica, compresión de la espina dorsal y obstrucción de la uretra fue también más baja en el grupo de tratamiento inmediato.[13][Grado de comprobación: 1iiA] En otro ensayo, se asignó al azar a 197 hombres con cáncer de próstata en estadios III o IV a someterse a orquiectomía bilateral en el momento del diagnóstico o en el momento del avance sintomático (o al presentarse nuevas metástasis que se consideró que probablemente podrían causar síntomas). No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la SG durante el período de seguimiento de 12 años.[14][Grado de comprobación: 1iiA]

En algunas series, las concentraciones pretratamiento del APE están inversamente correlacionadas con la duración de la enfermedad sin avance en pacientes con cáncer de próstata metastásico que reciben terapia hormonal. Después de instituirse la terapia hormonal, la reducción del APE a concentraciones no apreciables proporciona información sobre la duración del estado sin avance. Sin embargo, no se puede predecir mucho una disminución de APE de menos de 80%.[15] La orquiectomía y los estrógenos producen resultados similares y la selección de un procedimiento u otro depende de la preferencia del paciente y de la morbilidad de los efectos secundarios que se esperan. Los estrógenos se relacionan con la presentación o exacerbación de enfermedad cardiovascular, especialmente cuando se administran en dosis altas. El dietilbestrol (DES) en una dosis de 1 mg/día no se relaciona con complicaciones cardiovasculares tan frecuentes como aquellas que se encuentran con dosis más altas; sin embargo, el uso de DES disminuyó debido a los efectos tóxicos cardiovasculares y el DES ya no está disponible comercialmente en los Estados Unidos. Las consecuencias psicológicas de una orquiectomía son objetables para muchos pacientes y muchos de ellos escogen una terapia alternativa si es eficaz.[16] No hay indicación de que la orquiectomía y los estrógenos combinados sean superiores a cualquiera de los dos tratamientos administrados por sí solos.[17]

Los abordajes en los que se usan agonistas de la HLHL o antiandrógenos para pacientes de cáncer de próstata en estadio IV produjeron tasas de respuesta similares a las de los tratamientos hormonales estándar.[18,19] En un ensayo aleatorio, se encontró que la leuprolida, un análogo de la HLHL (1 mg subcutáneo por día), fue tan eficaz como el DES (3 mg orales por al día) para pacientes con cualquier T, cualquier N o M1, pero causó menos ginecomastia, náuseas y vómitos, y tromboembolismos.[20] En otros estudios aleatorizados, se encontró que la goserelina de acción prolongada , un análogo de la HLHL, fue tan eficaz como la orquiectomía [21-23] o el DES en dosis de 3 mg por día.[19] Una preparación de acción prolongada de leuprolida, que es terapéuticamente equivalente a leuprolida diaria, está disponible en dosis mensuales o trimestrales de acción prolongada. Se observó que la castración es superior a la monoterapia con bicalutamida.[24] En un estudio aleatorizado pequeño, se comparó la administración de 1 mg de DES oral, tres veces por día con 250 mg de flutamida tres veces por día para pacientes con cáncer de próstata metastásico y se observaron tasas de respuesta similares con ambos regímenes, pero una tasa superior de supervivencia con DES. Hubo más toxicidad cardiovascular o tromboembólica con un significado estadístico dudoso relacionada con el tratamiento con DES.[25][Grado de comprobación: 1iA] Se ha probado una variedad de combinaciones de terapia hormonal.

Sobre la base del hecho que las glándulas suprarrenales continúan produciendo andrógenos después de una castración médica o quirúrgica, se realizaron estudios de series de casos en los que se añadió terapia antiandrogénica a la castración. Los resultados promisorios obtenidos en tales series de casos condujeron al uso generalizado de esta estrategia, conocida como bloqueo máximo de andrógenos (BMA) o bloqueo completo de andrógenos. Sin embargo, ensayos clínicos aleatorizados controlados posteriores arrojan ciertas dudas sobre la eficacia de añadir un antiandrógeno a la castración. En un gran ensayo aleatorizado y controlado en el que se comparó el tratamiento de orquiectomía bilateral con el antiandrógeno flutamida o un placebo, no se notificó diferencia en la SG.[26][Grado de comprobación: 1iA] A pesar de que se indicó que el BMA puede mejorar el valor de referencia un tanto subjetivo de la tasa de respuesta, cuando se evalúa de manera prospectiva, la calidad de vida evaluada de manera prospectiva fue peor en el grupo de flutamida que en el grupo de placebo, principalmente porque hubo más diarrea y un desempeño emocional más precario en el grupo de flutamida.[27][Grado de comprobación: 1iC] En un metaanálisis de 27 ensayos aleatorizados con 8.275 pacientes en los que se comparó la cirugía convencional o la castración médica con BMA —castración más uso prolongado de un antiandrógenos como la flutamida, acetato de ciproterona o nilutamida, no se observó una mejora estadística significativa de la supervivencia relacionada con el BMA.[28][Grado de comprobación: 1iA]

Cuando en un análisis subconjunto se examinaron los ensayos de privación de andrógenos contra la privación de andrógenos más nilutamida o flutamida, la tasa de supervivencia absoluta a 5 años fue mejor en el grupo de terapia combinada (2,9% mejor, IC 95%, 0,3–5,5); sin embargo, cuando se examinaron los ensayos de privación de andrógenos en comparación con la privación de andrógenos más acetato de ciproterona, la tendencia absoluta de supervivencia a 5 años fue más precaria para el grupo de terapia combinada (2,8% peor, IC 95%, -7,6 a +2,0).[28]

La AHCPR realizó una revisión sistemática de los datos probatorios disponibles obtenidos en los ensayos clínicos aleatorizados de terapias hormonales simples y bloqueo combinado de andrógenos realizados por su Technology Evaluation Center —un centro práctico con base en el grado de comprobación científica de la Blue Cross and Blue Shield Asociación. En un metaanálisis de ensayos aleatorizados en los que se compararon varias terapias hormonales simples en hombres con cáncer de próstata en estadios III o IV (predominantemente estadio IV), se llegó a las siguientes conclusiones:

1. La SG a los 2 años con el uso de cualquier agonista de la HLHL es similar al tratamiento con orquiectomía o 3 mg diarios de DES (CRI = 1,26; IC 95%, 0,92–1,39),
2. Las tasas de supervivencia a los 2 años son similares o peores con el uso de antiandrógenos no esteroideos comparados con la orquiectomía (CRI = 1,22; IC 95%, 0,99–1,50),
3. Las interrupciones del tratamiento, utilizadas como sustitutos de efectos secundarios adversos, que se presentaron con menos frecuencia con agonistas de la HLHL (0–4%) que con antiandrógenos no esteroideos (4–10%).[29][Grado de comprobación: 1iiA]

El bloqueo combinado de andrógenos no mostró mayor utilidad que la terapia hormonal sola y fue menos tolerado por el paciente. De igual forma, las pruebas se juzgaron insuficientes para determinar si los hombres recién diagnosticados con enfermedad metastásica asintomática se deberían someter inmediatamente a terapia de privación de andrógenos o se debería posponer la terapia hasta que presentaran signos o síntomas clínicos de avance.[3]

Cuando se usa como terapia primaria en pacientes con cáncer de próstata en estadio lll o lV, la privación de andrógeno con terapia hormonal por lo general se administra de forma continua hasta que la enfermedad avanza. Algunos investigadores propusieron la supresión intermitente de andrógeno como estrategia para obtener la máxima citorreducción tumoral, seguida de un período sin terapia para permitir la repoblación tumoral con células sensibles a la hormona. En teoría, la estrategia podría proveer una capacidad de respuesta de la hormona tumoral durante un período más largo de tiempo. Un modelo animal indicó que la privación intermitente de andrógenos (PIA) podría prolongar la duración de la dependencia a los andrógenos de los tumores sensibles a las hormonas.[30] En una revisión sistemática de los cinco ensayos aleatorizados que abordaron este tema, no se encontraron datos confiables sobre la eficacia relativa de la supresión intermitente de andrógenos comparada con la supresión continua de andrógenos en la SG, la supervivencia específica por cáncer de próstata, el avance de la enfermedad o la calidad de vida.[31][Grado de comprobación: 1iiA] De los cinco ensayos, todos fueron pequeños y tuvieron un seguimiento corto. Por lo tanto, la terapia intermitente permanece bajo evaluación. En un ensayo aleatorizado posterior, se asignó al azar a 626 hombres con cáncer de próstata clínicamente avanzado (T3—T4, M0—M1, APE ≥4) ng/ml que respondieron a un ciclo de inducción inicial de tres meses de acetato de ciproterona más un análogo de la HLHL para seguir con el régimen o interrumpir el tratamiento hasta que hubiera pruebas de avance de la enfermedad.[32] Después de un seguimiento de 100 meses (mediana de 51 meses), no hubo diferencia en la SG (CRI = 0,99; IC 95%, 0,80—1,23; P = 0,84) para la privación continua de andrógenos (PCA) comparada con la PIA. La calidad de vida relacionada con las dos estrategias de tratamiento fue similar, pero la PIA se relacionó con tasas más bajas de crisis vasomotoras y ginecomastia. Sería importante replicar de estos resultados y hay ensayos en curso como el SWOG-9346 que abordan el tema en más profundidad.[30][Grado de comprobación: 1iiA]

Una gran proporción de hombres presentan crisis vasomotoras después de una orquiectomía bilateral o después de un tratamiento con agonistas de la HLHL. Estas crisis vasomotoras pueden durante por años.[33] Se notificaron diversos grados de éxito en el manejo de estos síntomas con DES, clonidina, acetato de ciproterona o acetato de medroxiprogesterona.

Además de la hormonoterapia, se probó el tratamiento adyuvante con bisfosfonatos.[34] En el ensayo MRC-PR05, se asignó al azar a 311 hombres con metástasis óseas que habían comenzado a responder a la terapia hormonal estándar a recibir clodronato de sodio oral (2.800 mg por día) o un placebo de aspecto idéntico durante un máximo de tres años. En el momento de una mediana de seguimiento de 11,5 años, la SG fue mejor en el grupo de clodronato: el CRI para la muerte fue de 0,77 (IC 95%, 0,60–0,98; P = 0,032). Las tasas de supervivencia a 5 y 10 años fueron de 30 y 17% en el grupo de clodronato, en comparación con 21 y 9% en el grupo de placebo.[34][Grado de comprobación: 1iA] En un estudio paralelo (MRC-PR04) de hombres con enfermedad localmente avanzada, pero no metastásica, no se observó un beneficio relacionado con el clodronato. Están en curso ensayos sobre el efecto de los bisfosfonatos sobre la SG; por ejemplo, los ensayos CALGB-90202 y CALGB-70604.

Después del avance tumoral con una forma de manipulación hormonal, es poco común observar una respuesta tumoral objetiva a cualquier otra forma de manipulación.[35] Sin embargo, algunos estudios indican que la interrupción de flutamida (con administración de aminoglutetimida o sin esta) se relaciona con una declinación de los valores del APE y que puede ser necesario vigilar esta respuesta antes de iniciar una terapia nueva.[36-38] La administración de prednisona en dosis bajas puede aliviar los síntomas en alrededor de 33% de los casos.[39] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Cáncer de próstata recidivante.)

Opciones de tratamiento:

1. Manipulaciones hormonales que se emplean eficazmente como terapia inicial para el cáncer de próstata:[40]
   1. Orquiectomía sola o con un bloqueador de andrógenos como, por ejemplo, se observó en el ensayo SWOG-8894.
   2. Agonistas de la HLHL tales como leuprolida en preparaciones diarias o de acción prolongada. (Estos fármacos pueden estar relacionados con la exacerbación del tumor cuando se usan solos; por lo tanto, se debe considerar el uso simultáneo de antiandrógenos en presencia de dolor del hígado, obstrucción uretral o compresión inminente de la médula espinal.)[18,20,21,41][Grado de comprobación: 1iiA]
   3. Leuprolida más flutamida.[42] Sin embargo, no se observó claramente en un metaanálisis que la adición de un antiandrógeno a la leuprolida mejore la supervivencia.[28]
   4. Estrógenos (DES, clorotrianiseno, etinilestradiol, estrógenos conjugados USP y difosfato de DES). (El DES ya no está disponible comercialmente en los Estados Unidos.)

2. Radioterapia de haz externo (EBRT) para intentar la curación (pacientes en estadio M0 altamente seleccionados).[43,44] Se debe postergar la radioterapia definitiva por 4 a 6 semanas después de la RTUP para reducir la incidencia de estenosis.[45]

   Se debe considerar la terapia hormonal además de la EBRT.[3,5]

3. Radioterapia paliativa. Se observó que una sola fracción de 8 Gy tiene beneficios similares para aliviar el dolor óseo y mejorar la calidad de vida que la fracciones múltiples (3 Gy × 10), como quedó de manifiesto en el ensayo RTOG-9714.[46,47][Grado de comprobación: 1iiC] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor.)

4. Cirugía paliativa (RTUP).

5. Observación cuidadosa sin más tratamiento inmediato (para pacientes seleccionados).[48]

6. Está en evaluación clínica la prostatectomía radical con orquiectomía inmediata.[49] En una revisión retrospectiva no controlada de una serie grande de pacientes con cualquier enfermedad T, N1–3, M0 tratados en la Mayo Clinic con prostatectomía radical y orquiectomía simultáneas, se observó una prolongación de los intervalos hasta el avance local y a distancia de la enfermedad. Sin embargo, no se demostró un aumento significativo de la supervivencia.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV prostate cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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34. Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK, et al.: Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol 10 (9): 872-6, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Small EJ, Vogelzang NJ: Second-line hormonal therapy for advanced prostate cancer: a shifting paradigm. J Clin Oncol 15 (1): 382-8, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Scher HI, Kelly WK: Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 11 (8): 1566-72, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Sartor O, Cooper M, Weinberger M, et al.: Surprising activity of flutamide withdrawal, when combined with aminoglutethimide, in treatment of "hormone-refractory" prostate cancer. J Natl Cancer Inst 86 (3): 222-7, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Small EJ, Srinivas S: The antiandrogen withdrawal syndrome. Experience in a large cohort of unselected patients with advanced prostate cancer. Cancer 76 (8): 1428-34, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Tannock I, Gospodarowicz M, Meakin W, et al.: Treatment of metastatic prostatic cancer with low-dose prednisone: evaluation of pain and quality of life as pragmatic indices of response. J Clin Oncol 7 (5): 590-7, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Scott WW, Menon M, Walsh PC: Hormonal therapy of prostatic cancer. Cancer 45 (7 Suppl): 1929-36, 1980.  [PUBMED Abstract]
    
    
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44. Ploysongsang S, Aron BS, Shehata WM, et al.: Comparison of whole pelvis versus small-field radiation therapy for carcinoma of prostate. Urology 27 (1): 10-6, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
45. Seymore CH, el-Mahdi AM, Schellhammer PF: The effect of prior transurethral resection of the prostate on post radiation urethral strictures and bladder neck contractures. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12 (9): 1597-600, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
46. Kaasa S, Brenne E, Lund JA, et al.: Prospective randomised multicenter trial on single fraction radiotherapy (8 Gy x 1) versus multiple fractions (3 Gy x 10) in the treatment of painful bone metastases. Radiother Oncol 79 (3): 278-84, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
47. Chow E, Harris K, Fan G, et al.: Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. J Clin Oncol 25 (11): 1423-36, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
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49. Zincke H: Extended experience with surgical treatment of stage D1 adenocarcinoma of prostate. Significant influences of immediate adjuvant hormonal treatment (orchiectomy) on outcome. Urology 33 (5 Suppl): 27-36, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    

Cáncer de próstata recidivante

En el caso del cáncer de próstata, la selección de tratamiento adicional depende de muchos factores, incluso el tratamiento previo, el sitio de recidiva, las enfermedades coexistentes y las consideraciones individuales de cada paciente. Se puede administrar radioterapia definitiva a pacientes que fracasan solo localmente después de la prostatectomía.[1-4] Un paciente ocasional se puede salvar con prostatectomía después de una recidiva local después de la radioterapia definitiva.[5] Sin embargo, solamente aproximadamente 10% de los pacientes tratados con radioterapia sufrirán solamente de una recaída local. Para estos pacientes, es a menudo posible el control prolongado de la enfermedad con terapia hormonal con una mediana de supervivencia específico por cáncer de 6 años después del fracaso local.[6] La ablación crioquirúrgica de la recidiva después de la radioterapia frecuentemente se relaciona con una tasa alta de complicaciones. Está técnica todavía está bajo evaluación clínica.[7]

La mayoría de los pacientes con recaída que inicialmente recibieron terapia locorregional con cirugía o radioterapia fracasarán con enfermedad diseminada y se tratan con terapia hormonal. El manejo de estos pacientes con enfermedad en estadio IV se discute en la sección anterior.

Las metástasis óseas dolorosas pueden ser un problema importante para los pacientes de cáncer de próstata. Se estudiaron muchas estrategias de alivio, como medicación para el dolor, radioterapia, corticosteroides, radionúclidos dirigidos a los huesos, nitrato de galio, bisfosfonatos, y denosumab (un anticuerpo monoclonal que inhibe la función osteoclasta).[8-12]] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor.)

Un ensayo controlado con placebo, aleatorizado (NCT00321620) que comparó denosumab con ácido zoledrónico para la prevención de episodios óseos (es decir, fracturas patológicas, compresión en la columna vertebral o la necesidad de radiación o cirugía ósea paliativa) en hombres con cáncer de próstata resistente a la hormonoterapia, con por lo menos una metástasis ósea mostró que el denosumab fue más eficaz que el ácido zoledrónico; mediana de tiempo hasta el primer estudio de un episodio de tipo óseo 20,7 contra 17,1 meses (CRI, 0,82; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,71–0,95).[12] Se informó de efectos secundarios adversos en 63% de los pacientes bajo denosumab contra 60% en los pacientes bajo ácido zoledrónico. La incidencia acumulada de osteonecrosis de la mandíbula fue baja en ambos grupos de estudio: 2% en el grupo bajo denosumab contra 1% en el grupo bajo ácido zoledrónico. Se presentó toxicidad en Grado 3 a 4. No hubo diferencia en cuanto a supervivencia. La incidencia de hipocalcemia fue mayor en el grupo bajo denosumab: 13 contra 6%.

La radioterapia de haz externo (EBRT) puede resultar muy útil para aliviar el dolor. Una sola fracción de 8 Gy demostró ofrecer beneficios similares para aliviar el dolor óseo y mejorar la calidad de vida que la fracciones múltiples (3 Gy × 10), como se vio por ejemplo en el ensayo RTOG-9714.[13,14][Grado de comprobación: 1iiC También, el uso de radioisótopos, tales como el cloruro de estroncio Sr 89, mostró ser eficaz como tratamiento paliativo de algunos pacientes con metástasis osteoblásticas. Se notificó que, cuando se administra como fármaco único, el cloruro de estroncio Sr89, redujo el dolor óseo en 80% de los pacientes tratados,[15] y es similar a las respuestas obtenidas con radioterapia local o dirigida a la mitad del cuerpo.[16]

En un ensayo multicéntrico aleatorizado se comparó una dosis intravenosa única de cloruro de estroncio Sr 89 (150 MBq: 4 mCi) con la EBRT paliativa para hombres con metástasis ósea dolorosa del cáncer de próstata y, a pesar de que el tratamiento hormonal, se observaron tasas similares de respuesta subjetiva al dolor: 34,7 contra 33,3%, respectivamente. La supervivencia general (SG) fue mejor en el grupo de EBRT que en el grupo de cloruro de estroncio Sr 89 (P = 0,046; mediana de supervivencia 11,0 contra 7,2 meses). No se observaron diferencias estadísticas significativas con respecto al tiempo hasta el avance subjetivo o la supervivencia sin avance de la enfermedad.[17][Grado de comprobación: 1iiA] Cuando se adjuntó a la EBRT, se observó que el cloruro de estroncio SR 89 hizo más lenta el avance de la enfermedad y redujo la necesidad de analgésicos, en comparación con la EBRT sola.[18]

En un ensayo aleatorizado, se observó una mejora en el control del dolor entre pacientes con resistencia hormonal tratados con mitoxantrona más prednisona en comparación con aquellos tratados con prednisona sola.[19] No hubo diferencias estadísticamente significativas en la SG o en la calidad de vida medida de forma global entre los dos tratamientos.

En los ensayos aleatorizados de hombres con cáncer de próstata resistentes al tratamiento con hormonas, los regímenes de docetaxel administrados cada tres semanas produjeron una mejor SG (entre 21 y 33 meses) que la mitoxantrona.[20,21][Grado de comprobación: 1iiA]

1. En un ensayo aleatorizado de pacientes de cáncer de próstata resistente al tratamiento con hormonas, se comparó el docetaxel (75 mg/m² cada tres semanas) y el docetaxel (30 mg semanales por 5 de cada 6 semanas) con la mitoxantrona (12 mg/m² cada tres semanas).[20] Todos los pacientes recibieron prednisona oral (5 mg dos veces por día). Los pacientes en los grupos de docetaxel también recibieron pretratamiento con dexametasona en dosis alta por cada administración de docetaxel (8 mg a las 12 horas, 3 horas y 1 hora antes del régimen de tres semanas, y 8 mg una hora antes del régimen de 5 de cada 6 semanas). La SG a los 3 años fue significativamente mejor estadísticamente en el grupo que recibió docetaxel tres veces por semana (18,6%) que en el grupo de mitoxantrona (13,5%, cociente de riesgo instantáneo [CRI] para la mortalidad = 0,79; IC 95%, 0,67–0,93). Sin embargo, la tasa de SG para el régimen docetaxel por 5 de cada 6 semanas fue de 16,8%, lo cual no fue significativamente mejor desde el punto de vista estadístico que la mitoxantrona. La calidad de vida también fue superior en el grupo de docetaxel cuando se comparó con la del grupo de mitoxantrona (P = 0,009).[22][Grados de comprobación: 1iiA; 1iiC]

2. En otro ensayo aleatorizado de pacientes con cáncer de próstata resistente al tratamiento con hormonas, un régimen de tres semanas de estramustina (280 mg orales tres veces por día entre el día 1 y 5, junto con warfarina diaria y 325 mg de Aspirina para prevenir una trombosis vascular), y docetaxel (60 mg/m² intravenosos el día 2, precedidos por dexametasona [tres veces 20 mg empezando la noche anterior]) se comparó con mitoxantrona intravenosa (12 mg/m² cada tres semanas) junto con prednisona (5 mg diarios).[21] Después de una mediana de seguimiento de 32 meses, la mediana de SG fue 17,5 meses en el grupo de estramustina/docetaxel en comparación con 15,6 meses en el grupo de mitoxantrona (P = 0,02; CRI para la muerte = 0,80; IC 95%, 0,67–0,97).[21][Grado de comprobación: 1iiA] La calidad de vida en términos globales y la paliación del dolor fueron similares en ambos grupos. [23][Grado de comprobación: 1iiC]

En pacientes resistentes a las hormonas cuya enfermedad avanza durante el tratamiento con docetaxel o después de este, en un ensayo aleatorizado (NCT00417079) se observó que el cabazitaxel mejora la supervivencia en comparación con la mitoxantrona.[24] En el ensayo, se trató a 755 hombres con esas características con prednisona oral diaria (10 mg) y se los asignó al azar para recibir cabazitaxel (25 mg/M² I.V.) o mitoxantrona (12 mg/M² I.V.) cada tres semanas. La mediana de SG en los grupos de estudio de cabazitaxel y mitoxantrona fue de 15,1 y 12,7 meses, respectivamente (CRI para la muerte = 0,70; IC 95%, 0,59–0,83; P < 0,0001).[24][Grado de comprobación: 1iiA]

Otros regímenes quimioterapéuticos que notificaron mejorías subjetivas de los síntomas y reducción de las concentraciones de APE son los siguientes:[25][Grado de comprobación: 3iiiDiii];[26]

• Paclitaxel.
• Estramustina/etopósido.
• Estramustina/vinblastina.
• Estramustina/paclitaxel.

Un estudio indica que los pacientes con tumores que exhiben diferenciación neuroendocrina responden más a la quimioterapia.[27]

Se observó que sipuleucel-T, un tipo de inmunoterapia celular activa, aumenta la SG de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente al tratamiento con hormonas. Sipuleucel-T está compuesto por células mononucleares autógenas de sangre periférica que se expusieron ex vivo a una proteína recombinante de fusión (PA2024) compuesta de fosfatasa ácida prostática fusionada a un factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (FECgm).

1. En el ensayo más grande (el ensayo Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment: IMPACT [NCT00065442] ), se asignó al azar a 512 pacientes con enfermedad metastásica resistente al tratamiento en una proporción 2:1 a recibir sipuleucel-T (341 pacientes) o un placebo (171 pacientes) intravenosos durante una infusión de 60 minutos cada dos semanas, tres veces en total.[28] Se excluyo del estudio a los pacientes con metástasis viscerales, fracturas óseas patológicas o un estado funcional peor de 0–1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). En el momento del avance documentado de la enfermedad, los pacientes que recibieron placebo podían recibir, a criterio del médico, infusiones manufacturadas con las mismas especificaciones del sipuleucel-T, pero usando células que se habían criopreservado en el momento en que se preparó el placebo (recibieron esas infusiones 63,7% de los pacientes a quienes se les administró el placebo). El tiempo hasta el avance de la enfermedad y el tiempo hasta la presentación del dolor relacionado con la enfermedad fueron los criterios de valoración principales, pero el criterio principal de valoración se cambió antes de desenmascarar el estudio en base a las diferencias en la supervivencia en dos ensayos anteriores de diseño similar (descritos más abajo).

   Después de una mediana de seguimiento de 34,1 meses, la mortalidad general fue de 61,6% en el grupo de sipuleucel-T frente a 70,8% en el grupo de placebo (CRI_{para la muerte} = 0,78; IC 95%, 0,61–0,98; P = 0,03).[28][Grado de comprobación: 1iA] Sin embargo, la mejoría de la supervivencia no se acompañó con efectos antitumorales mensurables. No hubo diferencia entre los grupos del estudio en la tasa de avance de la enfermedad. En 2011 se calculó que el precio del sipuleucel-T es de $93.000 por un ciclo de un mes de tratamiento. Esto se traduce en un costo calculado de $276.000 por año de vida salvado.[29]

2. Los mismos investigadores llevaron a cabo previamente dos ensayos más pequeños (NCT00005947 ) de diseño casi idéntico al del ensayo IMPACT.[30,31] Los resultados combinados de los dos ensayos más pequeños, conducidos con un total de 225 asignados al azar en una proporción a 2:1 de sipuleucel-T o placebo fueron similares al del ensayo IMPACT. El CRI_{para la muerte} fue de 0,67 (IC 95%, 0,49–0,91), pero las tasas del tiempo hasta el avance no fueron significativamente diferentes desde el punto de vista estadístico.

Como se indicara más arriba, en los estudios se observó que la quimioterapia con docetaxel o cabazitaxel, y la inmunoterapia con sipuleucel-T puede prolongar la SG de los pacientes de cáncer de próstata metastásico resistente al tratamiento. De todos modos, también se observó que una terapia hormonal mejora la supervivencia incluso en hombres cuya enfermedad avanzó después de otras formas de terapia hormonal así como de quimioterapia. La abiraterona inhibe la biosíntesis de andrógenos al bloquear el citocromo P450 c17 (CYP17). Se asignó al azar a hombres con cáncer de próstata metastásico que experimentaron un avance bioquímico o clínico de la enfermedad con docetaxel (n = 1195) a recibir, en una proporción de 2:1, acetato de abiraterona (1000 mg) (n = 797) o un placebo (n = 398) en forma oral una vez por día (COU-AA-301 [NCT00638690]).[32] Ambos grupos recibieron prednisona (5 mg) oral dos veces por día. Después de una mediana de seguimiento de 12,8 meses, el ensayo se interrumpió cuando un análisis interino mostro una ventaja de SG para el grupo de abiraterona. La mediana de SG fue de 14,8 meses en el grupo de abiraterona frente a 10,9 meses en el grupo de placebo (CRI_{para la muerte} = 0,65; IC 95%, 0,54–0,77; P < ),001).[32][Grado de comprobación: 1iA] La abiraterona tiene efectos mineralcorticoides, que producen un aumento de la incidencia de retención de líquidos y edema, hipocaliemia e hipertensión.

La enzalutamida, un inhibidor de las señales de los receptores de andrógeno, no mostró aumentar la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata progresivo quienes antes recibieron terapia de deprivación androgénica junto con docetaxel. En un ensayo doble ciego, controlado por placebo, se asignaron 1.129 hombres en una proporción de 2:1 a recibir enzalutamida (160 mg orales al día) o placebo.[33] Después de una mediana de seguimiento de 14,4 meses, el estudio se detuvo en el análisis provisional de planificación simple, porque se encontró una mejoría en la SG, criterio de valoración primario, en el grupo de estudio de enzalutamida: mediana de SG, 18,4 meses (IC 95%, 17,3 a no alcanzado todavía) contra 13,6 meses (IC 95%, 11,3–15,8); CRI _{para la muerte} de 0,63 (IC 95%, 0,53–0,75; P < 0,001). Además, la calidad de vida, que se midió mediante el cuestionario FACT-P, fue superior en el grupo de enzalutamida. [33][Grados de comprobación: 1iA, 1iC] Se informó de convulsiones en 5 de 800 hombres en el grupo de estudio de enzalutamida, en comparación con ninguno en el grupo de placebo; sin embargo, la relación con la enzalutamida no es clara. De estas convulsiones, dos pacientes presentaron metástasis cerebral, un paciente recibió lidocaína intravenosa de forma reciente y una no se presenció.

Aun entre los pacientes de cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas, se encuentra alguna heterogeneidad con respecto al pronóstico y la sensibilidad hormonal que retienen. Para tales pacientes que tienen enfermedad ósea sintomática, varios factores se relacionan con un deterioro del pronóstico: nivel funcional deficiente, fosfatasa alcalina elevada, creatinina sérica anormal y respuesta previa de poca duración (<1 año) a la terapia hormonal.[34] No se observó que la concentración absoluta del APE tenga importancia pronóstica al iniciar el tratamiento en pacientes con recidiva o resistentes a las hormonas.[35] Algunos pacientes cuya enfermedad avanzó con bloqueo androgénico combinado pueden responder a una variedad de terapias hormonales de segunda línea. Entre 14 y 60% de los pacientes tratados con aminoglutetimida, hidrocortisona, retiro de flutamida, progesterona, ketoconazol y combinaciones de estas terapias produjeron respuestas del APE, y entre 0 y 25% también tuvieron respuestas clínicas cuando se evaluaron. La duración de estas respuestas del APE se ubicaron en el rango de 2 a 4 meses.[36] Las tasas de supervivencia son similares ya sea que el ketoconazol más hidrocortisona se inicien a la vez que la interrupción antiandrogénica (por ejemplo, flutamida, bicalutamida o nilutamida) o cuando el APE se elevó después de un ensayo inicial de interrupción antiandrogénica, como se observó por ejemplo en el ensayo CLB-9583.[37][Grado de comprobación: 1iiA] Los datos sobre si los cambios en el APE mientras se administra quimioterapia predicen la supervivencia son conflictivos.[35,38]

Los pacientes tratados con agonistas de la hormona luteinizante o con estrógenos como terapia primarias generalmente se mantienen con concentraciones de castración de testosterona. En un estudio del Eastern Cooperative Oncology Group, se observó una supervivencia superior cuando se mantuvo a los pacientes bajo privación primaria de andrógenos.[39] Sin embargo, otro estudio del Southwest Oncology Group no reveló una ventaja con el bloqueo continuo de andrógenos.[40]

La administración de prednisona en dosis bajas puede aliviar los síntomas en algunos pacientes tratados.[41] En una comparación aleatorizada de prednisona (5 mg cuatro veces por día) con flutamida (250 mg tres veces por día) en pacientes con avance de la enfermedad después de una terapia ablativa de andrógenos (castración o agonistas de hormona liberadora de hormona luteinizante [HLHL]), la prednisona y la flutamida produjeron supervivencia, respuesta sintomática, respuesta del APE y tiempo transcurrido hasta el avance de la enfermedad similares;[42] sin embargo, hubo diferencias estadísticamente significativas en el dolor, las náuseas y vómitos, y la diarrea entre los pacientes que recibieron prednisona. (Consultar los sumarios del PDQ sobre Dolor y Náuseas y vómitos; para información sobre la diarrea consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales.) Los ensayos clínicos en curso continúan explorando el valor de la quimioterapia para estos pacientes.[19,25-27,43-46]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent prostate cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. Trock BJ, Han M, Freedland SJ, et al.: Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 299 (23): 2760-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Ray GR, Bagshaw MA, Freiha F: External beam radiation salvage for residual or recurrent local tumor following radical prostatectomy. J Urol 132 (5): 926-30, 1984.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Carter GE, Lieskovsky G, Skinner DG, et al.: Results of local and/or systemic adjuvant therapy in the management of pathological stage C or D1 prostate cancer following radical prostatectomy. J Urol 142 (5): 1266-70; discussion 1270-1, 1989.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Freeman JA, Lieskovsky G, Cook DW, et al.: Radical retropubic prostatectomy and postoperative adjuvant radiation for pathological stage C (PcN0) prostate cancer from 1976 to 1989: intermediate findings. J Urol 149 (5): 1029-34, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Moul JW, Paulson DF: The role of radical surgery in the management of radiation recurrent and large volume prostate cancer. Cancer 68 (6): 1265-71, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
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Modificaciones a este sumario (04/26/2013)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de próstata. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

• discutirse en una reunión,
• citarse incluyendo el texto, o
• sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Cáncer de próstata son:

• Timothy Gilligan, MD (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)
• Barnett S. Kramer, MD (National Institutes of Health)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Cáncer de próstata. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/prostata/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.