Cáncer de páncreas en estadio IV

Ensayos clínicos en curso

La baja tasa de respuesta objetiva y la falta de beneficio de supervivencia con la quimioterapia actual señalan los ensayos clínicos como el tratamiento apropiado para todos los pacientes recién diagnosticados. En ocasiones, los síntomas de algunos pacientes se alivian cuando se tratan con quimioterapia con medicamentos antiguos bien probados como el fluorouracilo (FU-5). La gemcitabina mostró actividad en los pacientes de cáncer de páncreas y es una sustancia paliativa útil.[1,2][Grado de comprobación: 1iiA] [3] En un ensayo de fase III en el que se comparó la gemcitabina con FU-5 como terapia de primera línea para pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico, se notificó una mejora significativa de la supervivencia de los pacientes tratados con gemcitabina (la supervivencia a 1 año fue 18% con gemcitabina y de 2% con FU-5, P = 0,003).[2][Grado de comprobación: 1iiA] El National Cancer Institute of Canada llevó a cabo un ensayo de fase III (CAN-NCIC-PA3 [NCT00026338]) en el que se comparó la gemcitabina sola con la combinación de gemcitabina y erlotinib (100 mg/día) en pacientes con carcinoma de páncreas metastásico avanzado. Estos indicaron que la adición de erlotinib prolongó modestamente la supervivencia cuando se lo combinó con gemcitabina sola (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,81; intervalo de confianza [IC] 95%, P = 0,038) [4] Las tasas correspondientes de mediana de supervivencia y supervivencia a 1 año para pacientes que recibieron erlotinib o placebo fueron de 6,2 meses y 5,9 meses, y de 23 y 17%, respectivamente.[4][Grado de comprobación: 1iiA]

Muchos estudios en fase lll evaluaron un régimen combinado ya sea con platino análogo (cisplatino u oxaliplatino) o fluoropirimidina contra la gemcitabina como fármaco único.[5,6] Ninguno de estos ensayos en fase lll mostró una ventaja estadísticamente significativa que favorezca el uso de la quimioterapia combinada como tratamiento de primera línea del cáncer pancreático metastásico.

Un ensayo multicéntrico en estadio ll-lll incluyó a 342 pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico con un puntaje del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1.[7] Los pacientes se asignaron de forma aleatorizada para recibir FOLFIRINOX (oxaliplatino [85 mg/m²], irinotecán [180 mg/m²], leucovorina [400 mg/m²], y fluorouracilo [400 mg/m²] administrado como bolo y seguido de 2400 mg/m² administrado durante 46-horas de infusión continua, cada 2 semanas) o gemcitabina (1000 mg/m² semanalmente durante 7 de 8 semanas y luego semanalmente durante 3 de 4 semanas). La mediana de SG fue de 11,1 meses en el grupo de FOLFIRINOX en comparación con 6,8 meses en el grupo de gemcitabina (CRI de defunción = 0,57; IC 95%, 0,45–0,73; P < 0,001).[7][Grado de comprobación: 1iiA] La mediana de supervivencia sin progreso fue de 6,4 meses en el grupo de FOLFIRINOX y 3,3 meses en el grupo de gemcitabina (CRI de evolución de la enfermedad = 0,47; IC 95%, 0,37–0,59; P < 0,001). La tasa de respuesta objetiva fue de 31.6% en el grupo de FOLFIRINOX contra 9,4% en el grupo de gemcitabina (P < 0,001). FOLFIRINOX fue más tóxico que la gemcitabina; 5,4% de los pacientes en este grupo presentaron neutropenia febril. Al cabo de 6 meses, 31% de los pacientes en el grupo de FOLFIRINOX presentó una degradación definitiva en la calidad de vida contra 66% en el grupo de gemcitabina (CRI = 0,47; IC 95%, 0,30–0,70; P < 0,001). Por tanto, FOLFIRINOX se considera la opción de tratamiento estándar para pacientes de cáncer pancreático avanzado.

La quimioterapia de segunda línea podría ser beneficiosa luego que la enfermedad evolucione estando en un régimen con base en la gemcitabina. Los investigadores del CONKO-003 asignaron a los pacientes de forma aleatorizada a quimioterapia de segunda línea ya sea a un régimen de FU-5, leucovorina y oxaliplatino (régimen OFF) o el mejor tratamiento de apoyo (MTA).[8,9] El régimen de OFF consistió de ácido folínico (200 mg/m²) seguido de 5-FU (2 g/m² [24 horas] en los días 1, 8, 15 y 22) y oxaliplatino (85 mg/m² en los días 8 y 22). Luego de un descanso de tres semanas, el siguiente ciclo comenzó en el día 43. El ensayo se suspendió temprano debido a falta de quórum, y solo 46 pacientes fueron asignados de manera aleatorizada ya sea el régimen OFF o MCA. La mediana de supervivencia con el tratamiento de segunda línea fue 4,82 meses (IC 95%, 4,29–5,35) para el tratamiento con el régimen OFF y 2,30 meses (IC 95%; 1,76–2,83) con la MCA sola (CRI = 0,45; IC 95%, 0,24–0,83).[9][Grado de comprobación: 3iA] La mediana de SG fue de 9,09 meses para la secuencia de gemcitabina/FU-5, leucovorina y oxaliplatino o GEM-OFF y 7,90 meses para gemcitabina/mejor cuidado de apoyo o GEM-MCA. La suspensión temprana del estudio y el número reducido de pacientes hicieron de los valores P algo erróneos. Por tanto, la quimioterapia de segunda línea con el régimen OFF se podría relacionar con una mejoría en la supervivencia.

Opciones de tratamiento estándar:

1. Quimioterapia con gemcitabina, gemcitabina y erlotinib o FOLFIRINOX.[1,10-18]

2. Procedimientos para aliviar el dolor (por ejemplo, bloqueo celíaco o intrapleural) y atención médica de apoyo.[19]

3. Anastomosis quirúrgica biliar, colocación percutánea radiológica de un implante biliar o colocación endoscópica de implantes biliares como medidas paliativas.[20-22]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

• Participación en ensayos clínicos que evalúen sustancias anticancerosas nuevas solas o combinadas con quimioterapia.[10-15,17,23-28]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV pancreatic cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. Rothenberg ML, Moore MJ, Cripps MC, et al.: A phase II trial of gemcitabine in patients with 5-FU-refractory pancreas cancer. Ann Oncol 7 (4): 347-53, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al.: Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 15 (6): 2403-13, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Storniolo AM, Enas NH, Brown CA, et al.: An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine: results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma. Cancer 85 (6): 1261-8, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al.: Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 25 (15): 1960-6, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Poplin E, Feng Y, Berlin J, et al.: Phase III, randomized study of gemcitabine and oxaliplatin versus gemcitabine (fixed-dose rate infusion) compared with gemcitabine (30-minute infusion) in patients with pancreatic carcinoma E6201: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 27 (23): 3778-85, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Colucci G, Labianca R, Di Costanzo F, et al.: Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin compared with single-agent gemcitabine as first-line treatment of patients with advanced pancreatic cancer: the GIP-1 study. J Clin Oncol 28 (10): 1645-51, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al.: FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 364 (19): 1817-25, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Pelzer U, Kubica K, Stieler J, et al.: A randomized trial in patients with gemcitabine refractory pancreatic cancer. Final results of the CONKO 003 study. [Abstract] J Clin Oncol 26 (Suppl 15): A-4508, 2008. 
   
   
9. Pelzer U, Schwaner I, Stieler J, et al.: Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer: a phase III-study from the German CONKO-study group. Eur J Cancer 47 (11): 1676-81, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. MacDonald JS, Widerlite L, Schein PS: Biology, diagnosis, and chemotherapeutic management of pancreatic malignancy. Adv Pharmacol Chemother 14: 107-42, 1977.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Bukowski RM, Balcerzak SP, O'Bryan RM, et al.: Randomized trial of 5-fluorouracil and mitomycin C with or without streptozotocin for advanced pancreatic cancer. A Southwest Oncology Group study. Cancer 52 (9): 1577-82, 1983.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. DeCaprio JA, Mayer RJ, Gonin R, et al.: Fluorouracil and high-dose leucovorin in previously untreated patients with advanced adenocarcinoma of the pancreas: results of a phase II trial. J Clin Oncol 9 (12): 2128-33, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Kelsen D, Hudis C, Niedzwiecki D, et al.: A phase III comparison trial of streptozotocin, mitomycin, and 5-fluorouracil with cisplatin, cytosine arabinoside, and caffeine in patients with advanced pancreatic carcinoma. Cancer 68 (5): 965-9, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. O'Connell MJ: Current status of chemotherapy for advanced pancreatic and gastric cancer. J Clin Oncol 3 (7): 1032-9, 1985.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Crown J, Casper ES, Botet J, et al.: Lack of efficacy of high-dose leucovorin and fluorouracil in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 9 (9): 1682-6, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Carmichael J, Fink U, Russell RC, et al.: Phase II study of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 73 (1): 101-5, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Haller DG: Chemotherapy for advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56 (4 Suppl): 16-23, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Kulke MH, Blaszkowsky LS, Ryan DP, et al.: Capecitabine plus erlotinib in gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 25 (30): 4787-92, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Polati E, Finco G, Gottin L, et al.: Prospective randomized double-blind trial of neurolytic coeliac plexus block in patients with pancreatic cancer. Br J Surg 85 (2): 199-201, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. van den Bosch RP, van der Schelling GP, Klinkenbijl JH, et al.: Guidelines for the application of surgery and endoprostheses in the palliation of obstructive jaundice in advanced cancer of the pancreas. Ann Surg 219 (1): 18-24, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Sohn TA, Lillemoe KD, Cameron JL, et al.: Surgical palliation of unresectable periampullary adenocarcinoma in the 1990s. J Am Coll Surg 188 (6): 658-66; discussion 666-9, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Baron TH: Expandable metal stents for the treatment of cancerous obstruction of the gastrointestinal tract. N Engl J Med 344 (22): 1681-7, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Rougier P, Adenis A, Ducreux M, et al.: A phase II study: docetaxel as first-line chemotherapy for advanced pancreatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 36 (8): 1016-25, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Bramhall SR, Rosemurgy A, Brown PD, et al.: Marimastat as first-line therapy for patients with unresectable pancreatic cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 19 (15): 3447-55, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Stathopoulos GP, Mavroudis D, Tsavaris N, et al.: Treatment of pancreatic cancer with a combination of docetaxel, gemcitabine and granulocyte colony-stimulating factor: a phase II study of the Greek Cooperative Group for Pancreatic Cancer. Ann Oncol 12 (1): 101-3, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Feliu J, López Alvarez MP, Jaraiz MA, et al.: Phase II trial of gemcitabine and UFT modulated by leucovorin in patients with advanced pancreatic carcinoma. The ONCOPAZ Cooperative Group. Cancer 89 (8): 1706-13, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Rocha Lima CM, Savarese D, Bruckner H, et al.: Irinotecan plus gemcitabine induces both radiographic and CA 19-9 tumor marker responses in patients with previously untreated advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 20 (5): 1182-91, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Smith D, Gallagher N: A phase II/III study comparing intravenous ZD9331 with gemcitabine in patients with pancreatic cancer. Eur J Cancer 39 (10): 1377-83, 2003.  [PUBMED Abstract]