Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

Opciones de tratamiento estándar
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso

 [Nota: Para mayor información, consultar la sección sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento en este sumario.]

En América del Norte, el Children’s Oncology Group (COG) investigó un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, que asignó a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o alto, dependiendo de la edad, el estadio según el International Neuroblastoma Staging System (INSS) y la biología tumoral (como la amplificación del gen de MYCN, el sistema International Neuroblastoma Pathology Classification [INPC], y ploidía del ADN) (COG-P9641 y COG-A3961). (Los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto se definen en el Cuadro 1 de la sección Información sobre los estadios de este sumario.)

Para los niños con neuroblastoma de riesgo alto, la supervivencia a largo plazo con los tratamientos actuales es cerca de 30%. Los niños con neuroblastoma de riesgo alto tratado intensivamente pueden padecer de recaídas tardías, algunos más de cinco años después de haber terminado el tratamiento.[1,2] Se efectuó un estudio aleatorizado para comparar el tratamiento de dosis alta con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno purgado con tres ciclos de quimioterapia de consolidación intensiva. La supervivencia sin enfermedad (SSE) a 3 años fue significativamente mejor en el grupo que recibió TCMH (34%) en comparación con el grupo al que se administró quimioterapia de consolidación (18%).[3] La superioridad de la quimioterapia ablativa sobre el tratamiento de mantenimiento, se confirmó en otro estudio.[4] Además, los pacientes en este estudio se asignaron subsiguientemente en forma aleatorizada para interrumpir el tratamiento o recibir ácido 13–retinoico cis durante seis meses.[3] Los pacientes que recibieron ácido 13–retinoico cis tuvieron una mejor SSE a los 3 años, en comparación con los pacientes que no recibieron tratamiento de mantenimiento. Esto ocurrió en todos los subgrupos de pacientes. La SSC y la supervivencia general (SG) a 5 años en los pacientes tratados tanto con TCMH y ácido retinoico son de 50 y 59%, respectivamente. La SG a 10 años permanece por encima de 50%.[5] Sin embargo, estos pacientes fueron seleccionados por haber completado un TCMH sin presentar enfermedad evolutiva. De acuerdo con estos resultados, los estudios clínicos se han fundamentado en el TCMH y ácido 13–retinoico cis en el caso de pacientes de riesgo alto.[3] Comparado con el uso del ácido retinoico solo, en pacientes con neuroblastoma de riesgo alto en remisión después de un trasplante de células madre (TCM), la adición del anticuerpo quimérico anti-GD2 ch14.18 combinado con el factor granulocítico estimulante de las colonias de macrófagos, mostró mejoría en la SSC (COG-ANBL0032 y COG-ANBL0931).[6]

No se ha mostrado claramente el posible beneficio de métodos quirúrgicos intensivos en pacientes de riesgo alto con enfermedad metastásica para lograr la resección completa del tumor, bien sea en el momento del diagnóstico o después de la quimioterapia. Varios estudios han informado que la resección completa del tumor primario en el momento del diagnóstico mejora la supervivencia; sin embargo, el resultado en estos pacientes puede depender más de la biología del tumor, la cual puede determinar por sí misma la resecabilidad, que de la extensión de la resección quirúrgica.[7-11] Se recomienda el uso de la radioterapia para consolidar el control local luego del resecado quirúrgico.[12]; [13][Grado de comprobación: 3iiA]

La evaluación del riesgo de neuroblastoma de estadio bajo amplificado con MYCN suele ser polémica por lo raro de su presentación. Un estudio con 87 pacientes en estadio 1 y 2 de acuerdo al INSS procedentes de varios grupos de ensayos clínicos, mostraron que la edad, el estadio y el tratamiento inicial no tuvieron efecto alguno en el desenlace. La SSC y la SG fueron de 53 y 72%, respectivamente. La supervivencia fue superior en pacientes cuyos tumores fueron hiperdiploides en vez de diploides (SSC 82 ± 20% frente a 37 ± 21%; SG 94 ± 11% frente a 54 ± 15%).[14] En un estudio europeo, la SSC y la SG en general entre lactantes con enfermedad en estadio 4 y 4S y amplificación MYCN fue de solamente 30% entre 2 y 5 años después del tratamiento.[15]

Los pacientes clasificados como de riesgo alto deben tratarse con un régimen intensivo de quimioterapia combinada, que consiste en dosis muy altas de medicamentos, por lo general denominados de inducción. Los fármacos por lo general incluyen ifosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, doxorrubicina, etopósido y topotecán. El COG ha concluido un estudio piloto de inducción donde demuestra la factibilidad de sustituir dos ciclos de topotecán y ciclofosfamida por dos ciclos de vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina.[16] Después de obtener respuesta a la quimioterapia, se debe intentar la resección del tumor primario, seguida por quimioterapia mielosupresora y rescate de células madre (es decir, el trasplante de médula ósea o de células madre periféricas en sangre). El hecho de si deben purgarse o no las células madre de las células de neuroblastoma, ha sido estudiado de manera aleatorizada. No hubo ventaja en la purgación.[17] Dos o más ciclos consecutivos de quimioterapia mielosupresora y rescate de células madre administrados en forma de tándem, fue sometido a estudio y su factibilidad quedó establecida.[7,18] Esta está ahora bajo evaluación clínica en el COG. Se debe administrar radiación al sitio del tumor primario independientemente de si se obtuvo una escisión completa. No se ha determinado aún la dosis óptima de radioterapia. La radiación de los sitios con metástasis se determina caso por caso, aunque la metástasis del cráneo justifica una evaluación y tratamiento más intensivo. Después de la recuperación, se administra ácido 13–retinoico cis en forma oral durante seis meses. Tanto el tratamiento mielosupresor como el ácido retinoico después de la quimioterapia mejoran los resultados en pacientes clasificados como de riesgo alto.[3,5] En los pacientes de riesgo alto en remisión seguido de un TCMH, en comparación con el ácido retinoico solo, el anticuerpo anti-GD2 híbrido ch14,18 combinado con el factor estimulante de colonia de granulocitos macrófagos e interleucina 2 y administrado en conjunto con el ácido retinoico mejora la SSC.[6]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar portal de Internet del NCI.

• COG-ANBL09P1 (Terapia de inducción que incluye ¹³¹I -MIBG y quimioterapia en el tratamiento de pacientes de neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticados sometidos a TCM, radioterapia y terapia de mantenimiento con isotretinoína): en este estudio piloto con participación limitada para niños con neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticados se evalúa la tolerabilidad y factibilidad de un régimen de inducción que contiene cinco ciclos de quimioterapia multifarmacológica y un bloque de ¹³¹I -MIBG /irinotecán/vincristina, seguidos de un régimen de consolidación con busulfano/melfalán con rescate de células madre autógenas y radioterapia de haz externo.

• COG-ANBL0032 (Isotretinoína con el anticuerpo monoclonal interleucina-2 y sargramostim o sin estos luego de un TCM para el tratamiento de pacientes de neuroblastoma): el COG está estudiando, de manera no aleatorizada, el uso del tratamiento con anticuerpo monoclonal con el factor estimulante de colonia de granulocitos macrófagos e interleucina 2 y combinado con el ácido retinoico-cis después de la quimioterapia.[6,19,20]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. Cotterill SJ, Pearson AD, Pritchard J, et al.: Late relapse and prognosis for neuroblastoma patients surviving 5 years or more: a report from the European Neuroblastoma Study Group "Survey". Med Pediatr Oncol 36 (1): 235-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Mertens AC, Yasui Y, Neglia JP, et al.: Late mortality experience in five-year survivors of childhood and adolescent cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 19 (13): 3163-72, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Berthold F, Boos J, Burdach S, et al.: Myeloablative megatherapy with autologous stem-cell rescue versus oral maintenance chemotherapy as consolidation treatment in patients with high-risk neuroblastoma: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 6 (9): 649-58, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC, et al.: Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children's oncology group study. J Clin Oncol 27 (7): 1007-13, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, et al.: Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med 363 (14): 1324-34, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. George RE, Li S, Medeiros-Nancarrow C, et al.: High-risk neuroblastoma treated with tandem autologous peripheral-blood stem cell-supported transplantation: long-term survival update. J Clin Oncol 24 (18): 2891-6, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. DeCou JM, Bowman LC, Rao BN, et al.: Infants with metastatic neuroblastoma have improved survival with resection of the primary tumor. J Pediatr Surg 30 (7): 937-40; discussion 940-1, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Adkins ES, Sawin R, Gerbing RB, et al.: Efficacy of complete resection for high-risk neuroblastoma: a Children's Cancer Group study. J Pediatr Surg 39 (6): 931-6, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Castel V, Tovar JA, Costa E, et al.: The role of surgery in stage IV neuroblastoma. J Pediatr Surg 37 (11): 1574-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. La Quaglia MP, Kushner BH, Su W, et al.: The impact of gross total resection on local control and survival in high-risk neuroblastoma. J Pediatr Surg 39 (3): 412-7; discussion 412-7, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Haas-Kogan DA, Swift PS, Selch M, et al.: Impact of radiotherapy for high-risk neuroblastoma: a Children's Cancer Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56 (1): 28-39, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Gatcombe HG, Marcus RB Jr, Katzenstein HM, et al.: Excellent local control from radiation therapy for high-risk neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 74 (5): 1549-54, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Bagatell R, Beck-Popovic M, London WB, et al.: Significance of MYCN amplification in international neuroblastoma staging system stage 1 and 2 neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group database. J Clin Oncol 27 (3): 365-70, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Canete A, Gerrard M, Rubie H, et al.: Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment: the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience. J Clin Oncol 27 (7): 1014-9, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Park JR, Stewart CF, London WB, et al.: A topotecan-containing induction regimen for treatment of high risk neuroblastoma. [Abstract] J Clin Oncol 24 (Suppl 18): A-9013, 505s, 2006. 
    
    
17. Kreissman SG, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: A randomized phase III trial of myeloablative autologous peripheral blood stem cell (PBSC) transplant (ASCT) for high-risk neuroblastoma (HR-NB) employing immunomagnetic purged (P) versus unpurged (UP) PBSC: A Children's Oncology Group study. [Abstract] J Clin Oncol 26 (Suppl 15): A-10011, 2008. Also available online. Last accessed March 22, 2013. 
    
    
18. Kletzel M, Katzenstein HM, Haut PR, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with triple-tandem high-dose therapy and stem-cell rescue: results of the Chicago Pilot II Study. J Clin Oncol 20 (9): 2284-92, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Cheung NK, Kushner BH, Cheung IY, et al.: Anti-G(D2) antibody treatment of minimal residual stage 4 neuroblastoma diagnosed at more than 1 year of age. J Clin Oncol 16 (9): 3053-60, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Simon T, Hero B, Faldum A, et al.: Consolidation treatment with chimeric anti-GD2-antibody ch14.18 in children older than 1 year with metastatic neuroblastoma. J Clin Oncol 22 (17): 3549-57, 2004.  [PUBMED Abstract]