Linfoma de Hodgkin desfavorable temprano

Ensayos clínicos en curso

Combinaciones de fármacos descritas en esta sección:

• ABVD: doxorrubicina más bleomicina más vinblastina más dacarbazina (1 curso = 1 mes de tratamiento).
• AV: doxorrubicina más vinblastina.
• BEACOPP: bleomicina más etopósido más doxorrubicina más ciclofosfamida más vincristina más procarbazina más prednisona.
• COPP/ABVD: ciclofosfamida más vincristina más procarbazina más prednisona/doxorrubicina más bleomicina más vinblastina más dacarbazina.
• MOPP-ABV: clormetina más vincristina más procarbazina más prednisona más doxorrubicina más bleomicina más vincristina.

Los pacientes se clasifican con linfoma de Hodgkin (LH) desfavorable temprano si presentan estadio clínico I o estadio II de la enfermedad, y uno o más de los siguientes factores de riesgo:

• Síntomas B (fiebre ≥38 °C, sudoración nocturna copiosa, pérdida de peso ≥10% en seis meses).
• Enfermedad extraganglionar.
• Enfermedad macrocítica (≥10 cm o >33% del diámetro pectoral en rayos X del pecho).
• Tres sitios o más de compromiso ganglionar.
• Tasa de sedimentación ≥ 50 mm/h.

Los pacientes con LH desfavorable temprana mostraron tasas de recidiva de más de 30% en un plazo de cinco años solo con radioterapia, lo que demandó una evaluación de la quimioterapia más radioterapia con compromiso de campo (IF-XRT) frente a la quimioterapia sola.[1] La mortalidad tardía a causa de tumores sólidos, sobre todo en los pulmones, mamas, vías intestinales, tejido conjuntivo y de enfermedad cardiovascular hace de la radioterapia una opción poco atractiva a menos que los beneficios terapéuticos excedan las complicaciones a largo plazo.[2-6]

Un ensayo aleatorizado del National Cancer Institute of Canadá con 276 pacientes con LH desfavorable temprana, comparó ABVD de 4 a 6 cursos con ABVD por dos cursos más (EF-XRT); con una mediana de seguimiento de 11,3 años, la falta de evolución favoreció a la terapia de modalidad combinada (86 contra 94%, P = 0,006), pero la supervivencia general fue mejor para la ABVD sola (92 contra 81%; P = 0,04) sin diferencia en cuanto a la SG.[7][Grado de comprobación: 1iiA] La tendencia hacia una supervivencia más precaria en el grupo de modalidad combinada se atribuyó a un exceso de malignidad secundaria y muertes cardiovasculares. En este ensayo, la radiación de campo amplio usó dosis más altas y exposiciones de radiación al cuerpo significativamente más prolongadas a los sitios corporales que los que se emplean en la práctica actual.

Un estudio aleatorizado del Southwest Oncology Group con pacientes clínicamente estadificados (sin laparotomía) comparó la radiación linfoide subtotal con 3 meses de AV seguida de radioterapia linfoide subtotal; el grupo de modalidad combinada mostró una supervivencia superior sin fracaso del tratamiento de (94 contra 81%; P < 0,001) pero no la SG a 3,3 años de la mediana de seguimiento.[8][Grado de comprobación: 1iiDiii]

En un estudio aleatorizado del Milan Cancer Institute con pacientes con Linfoma de Hodgkin en estadio clínico inicial, a los que se administró ya sea cuatro meses de ABVD seguido de IF-XRT o EF-XRT, mostró similitud en cuanto a SG y ausencia de evolución en ambos grupos, a diez años de la mediana de seguimiento, pero el estudio tuvo una fuerza estadística inadecuada para determinar la ausencia de inferioridad de IF-XRT contra la EF-XRT.[9][Grado de comprobación: 1iiDii] De manera análoga, en un estudio aleatorizado alemán del Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG) de más de 1.000 pacientes con LH desfavorable inicial, cuatro meses de CGPF más ABVD seguido de IF-XRT frente a EF-XRT, mostró una SG equivalente y una ausencia de fracaso del tratamiento (AFT) con una mediana de seguimiento a cinco años.[10][Grado de comprobación: 1iiA] Otro estudio aleatorizado de 996 pacientes con LH desfavorable inicial, tampoco reveló diferencia en cuanto a la SG y la supervivencia sin complicaciones a diez años al comparar 4 a 6 cursos de MOPP-ABV más IF-XRT frente a la misma quimioterapia más radioterapia ganglionar subtotal.[11][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ensayo HDII, el GHSG asignó de forma aleatorizada 1.395 pacientes con LH desfavorable en etapa inicial a uno de los siguientes grupos:

• Cuatro cursos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
• Cuatro cursos de ABVD más 20 Gy de IF-XRT.
• Cuatro cursos de BEACOPP más 30 Gy de IF-XRT.
• Cuatro cursos de BEACOPP más 20 Gy de IF-XRT.

Con una mediana de seguimiento de 6,8 años no se observó diferencia alguna en cuanto a SG (93–96%) en los cuatro grupos.[12,13][Grado de comprobación: 1iiA] En el grupo de estudio con 30 Gy de IF-XRT, no hubo diferencia en AFT entre BEACOPP y ABVD (P = 0,65), pero se observó una diferencia significativa a favor de BEACOPP y ABVD cuando se usó 20 Gy de IF-XRT (P = 0,02).[13][Grado de comprobación: 1iiD]

En un ensayo aleatorizado conducido por la European Organization for Research and Treatment of Cancer and Groupe d'Etudes de Lymphomes de L'Adulte en el que participaron 808 pacientes con LH desfavorable temprano, se compararon los siguientes regímenes:

• Cuatro cursos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
• Seis cursos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
• Cuatro cursos de BEACOPP más 30 Gy de IF-XRT.

Con una mediana de seguimiento de 64 meses, un informe preliminar resumido indica que no se observaron diferencias en cuanto a supervivencia sin complicaciones (89–92%; P = 0,38) o SG (91–96%; P = 0,98).[14][Grado de comprobación: 1iiA]

En resumen, estos ensayos aleatorizados apoyan el uso de ABVD por cuatro cursos con 20 Gy a 30 Gy IF-XRT. ¿Puede omitirse la radioterapia para disminuir la morbilidad y la mortalidad tardía de tumores sólidos secundarios, y de la enfermedad cardiovascular?[15] El estudio NCIC es el único ensayo que aborda esta pregunta en pacientes con LH desfavorable inicial; aunque 4 a 6 cursos de ABVD solamente ha mejorado la SG en comparación con el uso de modalidad combinada, el uso de EF-XRT en el grupo de modalidad combinada, resulta excesivo según los estándares en curso y los efectos tardíos pueden aumentar con estos campos más amplios.[7] Además, la quimioterapia sola fue 8% peor en cuanto a la ausencia de evolución en comparación con el enfoque de modalidad combinada. ¿Cómo podemos balancear una mejoría en cuanto a la ausencia de evolución utilizando radioterapia con quimioterapia contra morbilidad y mortalidad tardía a causa de los efectos tardíos?[15,16] Se necesitarán estudios aleatorizados con IF-XRT, pero en la actualidad no hay tales estudios en curso.[15] Un metaanálisis del Cochrane con 1.245 pacientes en cinco ensayos clínicos aleatorizados, indicaron una mejoría en cuanto a la supervivencia para la modalidad de tratamiento combinado contra la quimioterapia sola (CRI, 0,40; IC 95%, 0,27–0,61), pero el seguimiento a largo plazo, el cual podría ser el responsable de la toxicidad tardía y muerte a causa del tratamiento, no se presentará en la mayoría de estos ensayos.[17]

Los pacientes con enfermedad macrocítica (≥10 cm) o compromiso mediastínico masivo fueron excluidos de la mayoría de los ensayos mencionados anteriormente. Con base en las comparaciones tradicionales con la quimioterapia o la radioterapia sola, estos pacientes actualmente reciben tratamiento de modalidad combinada.[18,19][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Opciones de tratamiento:

• Cuatro a seis de ABVD.[7,15]
• Cuatro cursos de ABVD más IF-XRT (20 Gy–30 Gy).

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I adult Hodgkin lymphoma y stage II adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. Tubiana M, Henry-Amar M, Carde P, et al.: Toward comprehensive management tailored to prognostic factors of patients with clinical stages I and II in Hodgkin's disease. The EORTC Lymphoma Group controlled clinical trials: 1964-1987. Blood 73 (1): 47-56, 1989.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Dores GM, Metayer C, Curtis RE, et al.: Second malignant neoplasms among long-term survivors of Hodgkin's disease: a population-based evaluation over 25 years. J Clin Oncol 20 (16): 3484-94, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Reinders JG, Heijmen BJ, Olofsen-van Acht MJ, et al.: Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin's disease in long-term follow-up. Radiother Oncol 51 (1): 35-42, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Longo DL: Radiation therapy in Hodgkin disease: why risk a Pyrrhic victory? J Natl Cancer Inst 97 (19): 1394-5, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, et al.: Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study. J Natl Cancer Inst 99 (3): 206-14, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Engert A, Franklin J, Eich HT, et al.: Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin's lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 25 (23): 3495-502, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 366 (5): 399-408, 2012.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Press OW, LeBlanc M, Lichter AS, et al.: Phase III randomized intergroup trial of subtotal lymphoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and subtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA Hodgkin's disease. J Clin Oncol 19 (22): 4238-44, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al.: ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: long-term results. J Clin Oncol 22 (14): 2835-41, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Engert A, Schiller P, Josting A, et al.: Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin's lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 21 (19): 3601-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al.: Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin's disease. N Engl J Med 357 (19): 1916-27, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Diehl V, Brillant C, Engert A, et al.: Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG: intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkin's lymphoma. [Abstract] Blood 106 (11): A-816, 2005. 
    
    
13. Eich HT, Diehl V, Görgen H, et al.: Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 28 (27): 4199-206, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Noordijk EM, Thomas J, Fermé C, et al.: First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9-F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkin's lymphoma (HL) . [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-6505, 561s, 2005. 
    
    
15. Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, et al.: Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin's lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol 28 (9): 1611-5, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Bar Ad V, Paltiel O, Glatstein E: Radiotherapy for early-stage Hodgkin's lymphoma: a 21st century perspective and review of multiple randomized clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 72 (5): 1472-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Herbst C, Rehan FA, Skoetz N, et al.: Chemotherapy alone versus chemotherapy plus radiotherapy for early stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev (2): CD007110, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al.: Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin's disease. J Clin Oncol 15 (11): 3338-46, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Horning SJ, Hoppe RT, Breslin S, et al.: Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin's disease: mature results of a prospective clinical trial. J Clin Oncol 20 (3): 630-7, 2002.  [PUBMED Abstract]