Opciones de tratamiento para el meduloblastoma infantil recién diagnosticado

Riesgo promedio
        Opciones de tratamiento estándar
        Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Riesgo alto
        Opciones de tratamiento estándar
        Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Niños de 3 años de edad y menores
        Opciones de tratamiento estándar
        Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso

Los niños con meduloblastoma se estratifican en subconjuntos de riesgo promedio y de riesgo alto. Debido a las preocupaciones sobre las secuelas neurocognitivas a largo plazo de la radioterapia a la totalidad del cerebro cuando este está en desarrollo, la radioterapia en niños más pequeños se ha pospuesto o eliminado. Los niños menores de 3 años y, algunas veces, hasta de 5 años no reciben el mismo tratamiento que el de los pacientes de más edad.

En todos los subgrupos de pacientes, la cirugía es el medio inicial de tratamiento y la meta, es la resección máxima del tumor. Los métodos de tratamiento postquirúrgicos han variado, en cierto grado sobre la base de la estratificación de riesgo y la edad del paciente.

El tratamiento postquirúrgico tradicional para los pacientes con meduloblastoma de riesgo promedio ha sido de 54 Gy a 55 Gy en la fosa posterior y de 36Gy hacia todo el tubo neural (es decir, todo el cerebro y la columna vertebral).[1-4] Con solo radioterapia, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años oscila entre 50 y 65% en aquellos sin diseminación de la enfermedad.[2,3] Si bien en el caso del meduloblastoma el refuerzo estándar se dirige hacia la fosa posterior, los datos de los patrones de falla indican que la radioterapia dirigida a la base del tumor en vez de a toda la fosa posterior sería igualmente eficaz y posiblemente relacionada con menor toxicidad.[5,6] Se desconoce la dosis mínima de radiación craneoespinal necesaria para controlar la enfermedad. Los intentos para reducir la dosis de radioterapia craneoespinal de 23,4 Gy sin quimioterapia han dado lugar a una mayor incidencia de recaída leptomeníngea aislada.[4]

La quimioterapia es ahora un componente estándar del tratamiento del meduloblastoma infantil de riesgo promedio; se ha usado con éxito en una variedad de regímenes quimioterapéuticos, incluyendo la combinación de cisplatino, lomustina y vincristina.[1,2,7] La terapia con radiación y quimioterapia administradas durante y después de la radioterapia ha mostrado unas tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) de 70 a 85%.[1-3]; [8][Grado de comprobación: 2A] Una dosis de radiación inferior a 23,4 Gy dirigida al tubo neural y acoplada con quimioterapia mostró resultar en un control de la enfermedad de hasta un 85% de los pacientes y puede disminuir la gravedad a largo plazo de las secuelas neurocognitivas.[7,9-11]

Los supervivientes a largo plazo que eran prepúberes en el momento del diagnóstico corren un riesgo alto de retraso de crecimiento debido tanto a insuficiencia hipotalámica como a los efectos de la radiación sobre el crecimiento espinal. Dosis más bajas de radioterapia craneoespinal pueden disminuir la incidencia de disfunción hipotalámica, pero esto todavía no se ha probado. La terapia de sustitución de la hormona de crecimiento no ha mostrado aumentar la probabilidad de recaída de la enfermedad.[12]

A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI

• COG-ACNS0331 (Comparison of Radiation Therapy Regimens in Combination With Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed Standard-Risk Medulloblastoma): este ensayo de fase III del Children´s Oncology Group (COG) asigna en forma aleatorizada a niños con edades comprendidas entre los 3 y los 8 años para recibir 18 o 24 Gy de radiación craneoespinal y asigna de forma aleatorizada niños con edades entre 3 y 21 años para recibir ya sea la radioterapia conformal dirigida al sito del tumor o radioterapia dirigida a la fosa posterior. Los pacientes con meduloblastoma anaplásico no son aptos. En este estudio, los niños reciben semanalmente vincristina durante radioterapia y lomustina, vincristina, cisplatino, etopósido y ciclofosfamida después de la radioterapia por un período de aproximadamente un año.

En los pacientes de riesgo alto, numerosos estudios han mostrado que el tratamiento de modalidad múltiple mejora la duración del control de la enfermedad y la supervivencia general sin enfermedad (SSE).[13,14] En contraste al tratamiento de riesgo estándar, la dosis de radiación craneoespinal es generalmente de 36 Gy. Los estudios muestran que, en aproximadamente 50 a 60% de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, se puede controlar la enfermedad a largo plazo.[1,13-16] Los medicamentos que han resultado ser útiles para los niños con enfermedad de riesgo promedio son los mismos que se han usado ampliamente para los niños con enfermedades de riesgo alto e incluyen cisplatino, lomustina, ciclofosfamida, etopósido y vincristina.

A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI

• COG-ACNS0332 (Chemotherapy and Radiation Therapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed, Previously Untreated, High-Risk Medulloblastoma or Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor): este ensayo de fase III del COG para niños mayores de 3 años evalúa la eficacia de añadir carboplatino a la radioterapia con vincristina, seguida de un tratamiento con quimioterapia de mantenimiento con quimioterapia adyuvante convencional e isotretinoína.

El tratamiento de niños menores de 3 años con meduloblastoma recién diagnosticado continúa evolucionando. Debido a las preocupaciones sobre los posibles efectos de eliminación producidos durante la radiación craneoespinal en un sistema nervioso inmaduro, los enfoques terapéuticos han intentado demorar y, en algunos casos evitar, el uso de la radioterapia craneoespinal. Los resultados son variables y las comparaciones a través de los estudios ha sido difíciles debido a las diferencias en los regímenes farmacológicos que se usan y a la utilización en algunos estudios, pero no todos, de radioterapia craneoespinal y refuerzo local al final de la quimioterapia o cuando los niños alcanzan los 3 años de edad.

Las tasas de SSE a 5 años de los niños pequeños con meduloblastoma han oscilado entre 30 y 70%; la mayoría de los sobrevivientes a largo plazo tratados exitosamente con quimioterapia sola, presentaron tumores no diseminados totalmente resecados.[17-19] La resecabilidad quirúrgica se relaciona con la histología vista en pacientes de meduloblastoma desmoplásico o meduloblastoma con extensa nodularidad (MBEN) tienen una tasa más alta de resección completa que los pacientes de meduloblastoma clásico.[20,21]

En varios estudios se observó que el hallazgo histológico de desmoplasia, visto en pacientes de meduloblastoma desmoplásico o MDEN, connota un pronóstico significativamente mejor que el de los pacientes de meduloblastoma anaplásico clásico o de células grandes.[20-24]; [25][Grado de comprobación: 2A] Por ejemplo, la desmoplasia fue un factor pronóstico independiente de tasas de SSC favorables en el ensayo multicéntrico alemán HIT 2000 en el que 19 pacientes de meduloblastoma desmoplásico o MBEN tuvieron tasas de SSC de 90% ± 7% a 5 años y tasas de SG de 100% ± 0% a 5 años, con todos los pacientes tratados con quimioterapia sola (incluso metotrexato intraventricular) antes de la evolución.[21] En contraste, las tasas de SSC y SG para los niños con meduloblastoma clásico que participaron en el ensayo HIT 2000 fueron significativamente más bajas (SSC, 30% ± 11%; SG, 68% ± 10%).[21] En el ensayo clínico del COG CCG-9921 también se observó un desenlace favorable en los niños con meduloblastoma desmoplásico (incluso MBEN), con una SSC de 77% ± 9% y una SG de 85% ± 8% para el grupo desmoplásico comparado con una SSC de 17% ± 5% y SG de 29% ± 6% para el grupo de pacientes del grupo no desmoplásico (P < 0,0001 para ambas comparaciones de SSC y SG).[17] En este estudio, los pacientes con tumores desmoplásicos no recibieron radiación antes de la evolución. El United Kingdom Children's Cancer Study Group y la International Society of Paediatric Oncology utilizaron una quimioterapia menos intensiva y no observaron una diferencia en el desenlace para los niños pequeños con meduloblastoma desmoplásico comparados con aquellos con meduloblastoma no desmoplásico (ambos grupos con una SSC de aproximadamente 40%); ello indica la posible importancia de la quimioterapia intensiva para un desenlace favorable en los niños pequeños con tumores desmoplásicos.[26]

Las terapias para niños pequeños con meduloblastoma han incluido el uso de enfoques quimioterapéuticos multifarmacológicos, que incluyen medicamentos tales como ciclofosfamida, etopósido, cisplatino y vincristina con la administración de metotrexato intravenoso de dosis alta al mismo tiempo, o sin esta, o metotrexato intratecal o mafosfamida, o metotrexato intraventricular.[17-19,21,27-29]; [26][Grado de comprobación: 2A] Los resultados de los ensayos en los que se usó regímenes de quimioterapia de dosis altas, depresores de la médula ósea apoyados con rescate de células madre autógeno o rescate de células madre periféricas también demostraron que un subgrupo de pacientes de meduloblastoma menores de 3 años en el momento del diagnóstico se pueden tratar con quimioterapia sola.[30,31][Grado de comprobación: 2A]

Los pacientes con tumores desmoplásicos con nodularidad extensa se deberán evaluar cuidadosamente por estigmas o síndrome de Gorlin. En un informe, se observó que la MBEN se relacionaba con el síndrome de Gorlin en 5 de 12 casos.[24] El síndrome de Gorlin es un trastorno autosómico dominante, también conocido como síndrome de carcinoma nevoide de células basales, en el que los afectados están predispuestos a la aparición de carcinomas de células basales en etapas posteriores de la vida, en especial, en el portal de radiación después de la radioterapia. El síndrome se puede diagnosticar en la niñez por los rasgos característicos dermatológicos y esqueléticos como queratoquistes en la mandíbula, costillas bífidas o fundidas, macrocefalia y calcificaciones de las falces.[24]

A diferencia de esos niños con meduloblastoma desmoplásico o MBEN tratados con los regímenes actuales de quimioterapia intensiva, los niños con otros subtipos histológicos evolucionan más precariamente con tasas de SSC de menos de 40% a pesar de la administración de quimioterapia intensiva suplementada con metotrexato (intravenoso, intratecal e intraventricular) y el uso de regímenes terapéuticos de dosis altas apoyados con rescate de células madre.[17,21] El desenlace es particularmente precario cuando estos pacientes tienen la enfermedad diseminada y no hay consenso sobre cuándo o cuánta radioterapia se debe administrar y a qué edad se debe instituir la radioterapia para los pacientes con enfermedad diseminada.[17-19]

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI.

• COG-ACNS0334: este ensayo del COG está abierto para niños menores de 3 años o menos con riesgo alto en el momento del diagnóstico, que se definen como aquellos pacientes con tumores diseminados o parcialmente resecados. Este estudio evalúa la quimioterapia como la administrada en el estudio COG-99703, ya completado por el COG, en el que se utilizó quimioterapia multifármaco seguida de quimioterapia con base en dosis más altas de tiotepa, ablación de médula ósea, quimioterapia y rescate de células madre periféricas. Agrupa aleatoriamente a los pacientes para recibir tratamiento con dosis altas de metotrexato intravenoso o sin este. También son aptos los pacientes con tumores neuroectodérmicos corticales primitivos o pineoblastomas.

• PBTC-026 (NCT00867178): el ensayo del Pediatric Brain Tumor Consortium está investigando la adición del vorinostat e isotretinoína fundamento de la quimioterapia de inducción del COG-99703 y como terapia de mantenimiento luego de la finalización de la consolidación de este régimen quimioterapéutico de altas dosis.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood medulloblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. Packer RJ, Sutton LN, Elterman R, et al.: Outcome for children with medulloblastoma treated with radiation and cisplatin, CCNU, and vincristine chemotherapy. J Neurosurg 81 (5): 690-8, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Bailey CC, Gnekow A, Wellek S, et al.: Prospective randomised trial of chemotherapy given before radiotherapy in childhood medulloblastoma. International Society of Paediatric Oncology (SIOP) and the (German) Society of Paediatric Oncology (GPO): SIOP II. Med Pediatr Oncol 25 (3): 166-78, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Kortmann RD, Kühl J, Timmermann B, et al.: Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood: results of the German prospective randomized trial HIT '91. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (2): 269-79, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Thomas PR, Deutsch M, Kepner JL, et al.: Low-stage medulloblastoma: final analysis of trial comparing standard-dose with reduced-dose neuraxis irradiation. J Clin Oncol 18 (16): 3004-11, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Fukunaga-Johnson N, Sandler HM, Marsh R, et al.: The use of 3D conformal radiotherapy (3D CRT) to spare the cochlea in patients with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 41 (1): 77-82, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Huang E, Teh BS, Strother DR, et al.: Intensity-modulated radiation therapy for pediatric medulloblastoma: early report on the reduction of ototoxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52 (3): 599-605, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS, et al.: Treatment of children with medulloblastomas with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: A Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 17 (7): 2127-36, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Carrie C, Grill J, Figarella-Branger D, et al.: Online quality control, hyperfractionated radiotherapy alone and reduced boost volume for standard risk medulloblastoma: long-term results of MSFOP 98. J Clin Oncol 27 (11): 1879-83, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Oyharcabal-Bourden V, Kalifa C, Gentet JC, et al.: Standard-risk medulloblastoma treated by adjuvant chemotherapy followed by reduced-dose craniospinal radiation therapy: a French Society of Pediatric Oncology Study. J Clin Oncol 23 (21): 4726-34, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Merchant TE, Kun LE, Krasin MJ, et al.: Multi-institution prospective trial of reduced-dose craniospinal irradiation (23.4 Gy) followed by conformal posterior fossa (36 Gy) and primary site irradiation (55.8 Gy) and dose-intensive chemotherapy for average-risk medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70 (3): 782-7, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Packer RJ, Gajjar A, Vezina G, et al.: Phase III study of craniospinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy for newly diagnosed average-risk medulloblastoma. J Clin Oncol 24 (25): 4202-8, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Packer RJ, Boyett JM, Janss AJ, et al.: Growth hormone replacement therapy in children with medulloblastoma: use and effect on tumor control. J Clin Oncol 19 (2): 480-7, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Gajjar A, Chintagumpala M, Ashley D, et al.: Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial. Lancet Oncol 7 (10): 813-20, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Verlooy J, Mosseri V, Bracard S, et al.: Treatment of high risk medulloblastomas in children above the age of 3 years: a SFOP study. Eur J Cancer 42 (17): 3004-14, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Gandola L, Massimino M, Cefalo G, et al.: Hyperfractionated accelerated radiotherapy in the Milan strategy for metastatic medulloblastoma. J Clin Oncol 27 (4): 566-71, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Evans AE, Jenkin RD, Sposto R, et al.: The treatment of medulloblastoma. Results of a prospective randomized trial of radiation therapy with and without CCNU, vincristine, and prednisone. J Neurosurg 72 (4): 572-82, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Geyer JR, Sposto R, Jennings M, et al.: Multiagent chemotherapy and deferred radiotherapy in infants with malignant brain tumors: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 23 (30): 7621-31, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Grill J, Sainte-Rose C, Jouvet A, et al.: Treatment of medulloblastoma with postoperative chemotherapy alone: an SFOP prospective trial in young children. Lancet Oncol 6 (8): 573-80, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Rutkowski S, Bode U, Deinlein F, et al.: Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone. N Engl J Med 352 (10): 978-86, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Rutkowski S, von Hoff K, Emser A, et al.: Survival and prognostic factors of early childhood medulloblastoma: an international meta-analysis. J Clin Oncol 28 (33): 4961-8, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. von Bueren AO, von Hoff K, Pietsch T, et al.: Treatment of young children with localized medulloblastoma by chemotherapy alone: results of the prospective, multicenter trial HIT 2000 confirming the prognostic impact of histology. Neuro Oncol 13 (6): 669-79, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Leary SE, Zhou T, Holmes E, et al.: Histology predicts a favorable outcome in young children with desmoplastic medulloblastoma: a report from the children's oncology group. Cancer 117 (14): 3262-7, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Giangaspero F, Perilongo G, Fondelli MP, et al.: Medulloblastoma with extensive nodularity: a variant with favorable prognosis. J Neurosurg 91 (6): 971-7, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Garrè ML, Cama A, Bagnasco F, et al.: Medulloblastoma variants: age-dependent occurrence and relation to Gorlin syndrome--a new clinical perspective. Clin Cancer Res 15 (7): 2463-71, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Rutkowski S, Gerber NU, von Hoff K, et al.: Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy and deferred radiotherapy. Neuro Oncol 11 (2): 201-10, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Grundy RG, Wilne SH, Robinson KJ, et al.: Primary postoperative chemotherapy without radiotherapy for treatment of brain tumours other than ependymoma in children under 3 years: results of the first UKCCSG/SIOP CNS 9204 trial. Eur J Cancer 46 (1): 120-33, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP, et al.: Postoperative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors. N Engl J Med 328 (24): 1725-31, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Ater JL, van Eys J, Woo SY, et al.: MOPP chemotherapy without irradiation as primary postsurgical therapy for brain tumors in infants and young children. J Neurooncol 32 (3): 243-52, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Blaney SM, Boyett J, Friedman H, et al.: Phase I clinical trial of mafosfamide in infants and children aged 3 years or younger with newly diagnosed embryonal tumors: a Pediatric Brain Tumor Consortium study (PBTC-001). J Clin Oncol 23 (3): 525-31, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Chi SN, Gardner SL, Levy AS, et al.: Feasibility and response to induction chemotherapy intensified with high-dose methotrexate for young children with newly diagnosed high-risk disseminated medulloblastoma. J Clin Oncol 22 (24): 4881-7, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Dhall G, Grodman H, Ji L, et al.: Outcome of children less than three years old at diagnosis with non-metastatic medulloblastoma treated with chemotherapy on the "Head Start" I and II protocols. Pediatr Blood Cancer 50 (6): 1169-75, 2008.  [PUBMED Abstract]