Terapia dirigida al SNC para la LLA infantil

Quimioterapia intratecal
Quimioterapia sistémica que penetra el SNC
Radiación craneal
Terapia del SNC para pacientes de riesgo estándar
Terapia del SNC para pacientes de riesgo alto
Toxicidad del tratamiento al SNC
        Toxicidades agudas o subagudas
        Toxicidades tardías
Tratamiento presintomático del CNS bajo evaluación clínica
Terapia del SNC para pacientes con compromiso del SNC (enfermedad SNC3) en el momento del diagnóstico

El tratamiento exitoso de los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) exige el control de la enfermedad sistémica (por ejemplo, médula ósea, hígado y bazo, ganglios linfáticos), así como la prevención o el tratamiento de la enfermedad extramedular, en particular en el sistema nervioso central (SNC).

Aproximadamente 3% de pacientes tienen compromiso detectable del SNC según los criterios convencionales en el momento del diagnóstico (espécimen de líquido cefalorraquídeo [LCR] con RGB ≥5 /μl con linfoblastos o parálisis de los nervios craneales). Sin embargo, a menos que el tratamiento específico se dirija al SNC, la mayoría de los niños presentarán con el tiempo leucemia manifiesta en el SNC Por consiguiente, todos los niños con LLA deben recibir quimioterapia combinada sistémica junto con alguna forma de profilaxis del SNC.

Tradicionalmente, las tasas de supervivencia de los niños con LLA no mejoraron hasta que se estableció el tratamiento dirigido al SNC. La administración temprana de una terapia adecuada para el SNC es crucial para eliminar la enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico y para prevenir la recaída del SNC en todos los pacientes. Las opciones de tratamiento estándar para el tratamiento dirigido al SNC son las siguientes:

1. Quimioterapia intratecal.

2. Quimioterapia sistémica que penetra el SNC.

3. Radiación craneal.

El tipo de terapia para el SNC que se usa se basa en el riesgo de recaída del paciente en el SNC, de modo que los pacientes con riesgo más alto reciben tratamientos más intensivos. Según los datos, los siguientes grupos de pacientes tienen un aumento del riesgo de recaída en el SNC:

• Los pacientes con blastocitos en el LCR, pero con RGB de menos de 5/µL (SNC2), presentan un aumento del riesgo de recaída del SNC,[1] aunque este riesgo parece anularse casi por completo si reciben quimioterapia intratecal más intensiva, es especial durante la fase de inducción.[2]

• Los pacientes que experimentan una punción lumbar traumática que muestra blastocitos en el momento de diagnóstico tienen un aumento del riesgo de recaída en el SNC y estos pacientes reciben tratamiento más intensivo dirigido al SNC en algunos protocolos de tratamiento.[2,3]

Los regímenes de tratamiento dirigido al SNC para la LLA infantil recién diagnosticada se presentan en el Cuadro 2.

Una meta importante de los ensayos clínicos de LLA en curso es proporcionar una terapia eficaz para el SNC al mismo tiempo que se minimiza la neurotoxicidad y otros efectos tardíos.

Todos los regímenes terapéuticos para la LLA infantil incluyen quimioterapia intratecal. Habitualmente, la quimioterapia intratecal se inicia al comienzo de la inducción, se intensifica durante la consolidación (4 a 8 dosis de terapia intratecal administradas cada 2 a 3 semanas) y, en ciertos protocolos, se continúa administrando durante toda la fase de mantenimiento.

Normalmente, la quimioterapia intratecal consta de una de las siguientes sustancias:[4]

1. Metotrexato solo.

2. Metotrexato con citarabina e hidrocortisona.

A diferencia de la citarabina intratecal, el metotrexato intratecal tiene un efecto sistémico marcado que puede contribuir a la prevención de la recaída medular.[5]

Además de el tratamiento administrado directamente en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo, las sustancias administradas de modo sistémico también son un componente importante de la profilaxis eficaz del SNC. Los siguientes medicamentos que se administran de forma sistémica proporcionan cierto grado de profilaxis del SNC:

• Dexametasona.

• L-asparaginasa.

• Dosis alta de metotrexato con rescate de leucovorina

Datos probatorios (quimioterapia sistémica que penetra el SNC):

1. En un estudio aleatorizado del Children's Cancer Group (CCG) de pacientes de riesgo estándar que recibieron las mismas dosis y el mismo plan de administración del metotrexato intratecal sin radiación craneal, la dexametasona oral se relacionó con una disminución de 50% de la tasa de recaída del SNC en comparación con la prednisona oral.[6]

2. En un ensayo de LLA de riesgo estándar (COG-1991), una dosis más baja de metotrexato intravenoso sin rescate redujo marcadamente la tasa de recaída en el SNC en comparación con el metotrexato oral administrado durante cada una de las fases de mantenimiento interino.[7]

3. En un ensayo aleatorizado conducido por el Pediatric Oncology Group, los pacientes de LLA de células T que recibieron dosis altas de metotrexato experimentaron una recaída en el SNC mucho más baja que quienes no recibieron dosis altas de metotrexato.[8]

La proporción de pacientes que recibe radiación craneal disminuyó de manera significativa con el transcurso del tiempo. En la actualidad, el tratamiento de la mayoría de los niños con LLA recién diagnosticada no incluye radiación craneal. Muchos grupos administran radiación craneal solo a aquellos pacientes que se consideran que tienen el riesgo más alto de recaída posterior en el SNC, tales como aquellos con leucemia del SNC documentada en el momento del diagnóstico (según se definió anteriormente) (RGB >5/μl con blastocitos; SNC3) o el fenotipo de linfocitos T con un RGB alto en la presentación.[9] En los pacientes que aún reciben radiación craneal, la dosis se redujo de manera significativa.

En los ensayos en curso se busca determinar si se puede eliminar la radiación del tratamiento de todos los niños con LLA sin comprometer la supervivencia o llevar al aumento de la tasa de toxicidades de las terapias iniciales y de rescate.[10,11]

La quimioterapia intratecal, sin radiación craneal, administrada en el marco de una quimioterapia sistémica apropiada resulta en tasas de recaída en el SNC de menos de 5% en los niños con LLA de riesgo estándar.[10-15]

El uso de la radiación craneal no parece ser un componente necesario del tratamiento dirigido al SNC para estos pacientes.[16,17]

Datos probatorios (quimioterapia intratecal triple contra metotrexato intratecal):

1. En el estudio CCG-1952 para pacientes de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), se comparó la eficacia y toxicidad relativas de la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, prednisona y citarabina) con el metotrexato como sustancia intratecal única en pacientes no irradiados.[18]
   1. No hubo una diferencia significativa de toxicidades en el SNC o fuera del mismo.

   2. La quimioterapia intratecal triple se relacionó con una tasa de recaída inferior aislada del SNC (3,4 ± 1,0% en comparación con 5,9 ± 1,2% con el metotrexato intratecal; P = 0,004)
      • Este efecto fue notable en especial en pacientes con estado SNC2 en el momento del diagnóstico (linfoblastos observados en la citospina del LCR, pero con un RGB<5/campo de alta potencia [hpf] en el LCR); la tasa de recaída aislada en el SNC fue de 7,7 ± 5,3% para los pacientes con SNC2 que recibieron quimioterapia intratecal triple en comparación con 23,0 ± 9,5% para los que recibieron metotrexato intratecal solo (P = 0,04).

      • Hubo más recaídas de la médula ósea en el grupo que recibió terapia intratecal triple, lo que condujo a una supervivencia general (SG) más precaria (90,3 ± 1,5%) en comparación con el grupo que recibió metotrexato intratecal (94,4 ± 1,1%; P = 0,01).

      • Cuando el análisis se restringió a los pacientes de LLA de células B precursoras y respuesta temprana rápida (médula ósea M1 el día 14), no hubo ninguna diferencia entre el tratamiento intratecal simple o triple en cuanto a las tasas de recaída en el SNC, la SG o la supervivencia sin complicaciones (SSC).

      .

   3. En un estudio de seguimiento sobre el funcionamiento neurocognitivo en ambos grupos, no hubo diferencias clínicamente significativas.[19][Grado de comprobación: 1iiC]

Resulta polémico determinar cuáles pacientes de riesgo alto se deben tratar con radiación craneal. Según el protocolo, hasta 20% de los niños con LLA reciben radiación craneal como parte de su terapia dirigida al SNC, aunque no se presenten con compromiso del SNC en el momento del diagnóstico. Entre los pacientes que reciben radiación craneal, en muchos regímenes de tratamiento se incluye los siguientes:[9]

• Pacientes con fenotipo de células T y RGB inicial alto.

• Pacientes de LLA de células B precursoras de riesgo alto (por ejemplo, que presentan recuentos de leucocitos demasiado altos o anomalías citogenéticas adversas).

Tanto la proporción de pacientes que reciben radiación como la dosis de la radiación administrada, disminuyeron durante las dos últimas décadas.

Datos probatorios (radiación craneal):

1. En un ensayo realizado entre 1990 y 1995, el grupo Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) demostró que una dosis reducida de radiación profiláctica (12 en vez de 18 Gy) proporcionaba una profilaxis eficaz del SNC para los pacientes de riesgo alto.[20]

2. En el ensayo de seguimiento conducido por el BFM entre 1995 y 2000 (BFM-95), se administró radiación craneal a aproximadamente 20% de los pacientes (en comparación con 70% en el ensayo anterior), incluso a pacientes con fenotipo de células T, respuesta temprana lenta (según mediciones de recuento de blastocitos en la sangre periférica después de una profase esteroidea de una semana) o anomalías citogenéticas adversas.[15]
   • Mientras que la tasa de recaídas aisladas del SNC fue más alta en los pacientes de riesgo más alto no irradiados en comparación con cohortes históricas (irradiadas), su tasa general de SSC no fue marcadamente diferente.[15]

3. Varios grupos, incluso el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) y la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), publicaron resultados de ensayos en los que se omitió la radiación craneal en todos los pacientes, incluso en los subconjuntos de riesgo alto.[10,11,21] En la mayoría de estos ensayos se incluyeron por lo menos cuatro dosis altas de metotrexato durante la consolidación posinducción y un aumento en la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En los estudios de SJCRH y DCOG también se incluyeron pulsos frecuentes de vincristina/dexametasona durante los primeros 1 a 2 años de tratamiento,[10,11] mientras que en los ensayos de la EORTC se incluyó una dosis adicional alta de metotrexato y múltiples dosis altas de citarabina, durante las fases de tratamiento de posinducción para pacientes con SNC3.[21]
   • La incidencia acumulada de recaída aislada en el SNC a los 5 años en esos ensayos estuvo entre 2 y 4%, aunque algunos subconjuntos de pacientes tuvieron una tasa de recaída en el SNC mucho más alta. En el estudio del SJCRH, las características clínicas relacionadas con un riesgo significativamente más alto de recaída aislada en el SNC incluyeron el fenotipo de células T, la traslocación t(1;19) o la presencia de blastocitos en el LCR en el momento del diagnóstico.[10]

   • La SSC general en el estudio de SJCRH fue de 85,6% y de 81% en el estudio de DCOG, ambos en línea con los resultados obtenidos en ensayos clínicos contemporáneos en los que algunos pacientes recibieron radiación profiláctica, pero fue más baja en el ensayo de la EORTC (SSC a 8 años, 69,6%).[21]

   • Cabe destacar que, en el estudio del SJCRH, 33 de los 498 pacientes (6,6%) en primera remisión con características de riesgo alto (incluso 26 con enfermedad residual mínima alta, 6 con LLA positiva para el cromosoma Filadelfia y 1 con casi haploidía) recibieron un trasplante de células madre (TCM) alogénico, que incluyó irradiación total del cuerpo.[10]

Los efectos tóxicos del tratamiento dirigido al SNC para la LLA infantil se pueden dividir en los siguientes dos grupos amplios:

1. Toxicidades agudas o subagudas (por ejemplo, convulsiones, accidentes cerebrovasculares, síndrome de somnolencia y parálisis ascendente).

2. Toxicidades tardías (por ejemplo, meningiomas y otras segundas neoplasias; leucoencefalopatía y una variedad de trastornos neurocognitivos, conductuales y neuroendocrinos).[22-24]

El efecto secundario más agudo más común relacionado con la quimioterapia intratecal sola son las convulsiones. Hasta 5% de los pacientes de LLA no irradiados tratados con dosis frecuentes de quimioterapia intratecal tendrá al menos una crisis convulsiva durante el tratamiento.[10] Las tasas más altas de convulsiones se observaron con regímenes de consolidación que incluyeron múltiples dosis altas de metotrexato, además de la quimioterapia intratecal.[25]

Los pacientes de LLA que sufren de convulsiones durante el curso del tratamiento y que reciben terapia anticonvulsiva no deben recibir fenobarbital o fenitoína como tratamiento anticonvulsivo, porque estos medicamentos pueden aumentar la eliminación de algunos medicamentos quimioterapéuticos y perjudicar el desenlace del tratamiento.[26] La gabapentina o el ácido valproico son anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de inducción enzimática.[26]

En general, los pacientes que reciben quimioterapia intratecal sin radiación craneal parecen sufrir secuelas neurocognitivas menos graves que los pacientes irradiados y los déficits que presentan son deterioros relativamente moderados en un número limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[27-30] Esta disminución moderada se ve principalmente en los niños pequeños y las niñas.[31]

En una comparación de desenlaces neurocognitivos entre pacientes tratados con metotrexato versus terapia intratecal triple no se observó ninguna diferencia clínicamente importante.[19][Grado de comprobación: 3iiiC]

Es objeto de polémica determinar si los pacientes que reciben dexametasona tienen un riesgo más alto de trastornos neurocognitivos.[32] Las pruebas neurocognitivas a largo plazo de 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que recibieron dexametasona o prednisona durante el tratamiento no demostró diferencias profundas de funcionamiento cognitivo sobre la base de una asignación al azar de corticosteroides.[33]

Los efectos nocivos a largo plazo de la radiación craneal, en particular en dosis mayores de 18 Gy, fueron reconocidos durante años. Los niños que reciben estas dosis más altas de radiación craneal tienen un riesgo significativo de secuelas neurocognitivas y neuroendocrinas.[34-38]

Los siguientes grupos se relacionaron con la manifestación de secuelas neurocognitivas y neuroendocrinas después de la radiación craneal:

• Los niños pequeños (es decir, menores de 4 años) tienen un aumento del riesgo de deterioro neurocognitivo y otras secuelas después de la radiación craneal.[39-41]]

• Las niñas pueden tener un riesgo más alto que los varones de padecer secuelas neuropsicológicas y neuroendocrinas inducidas por la radiación.[40-42]

• En los ensayos clínicos realizados en los años setenta y ochenta, los sobrevivientes a largo plazo tratados con 18 Gy de radiación parecen haber sufrir secuelas neurocognitivas menos graves que los que recibieron dosis más altas de radiación (24 a 28 Gy).[43]

Datos probatorios (toxicidad de la radiación craneal):

1. En un ensayo aleatorizado, la radiación hiperfraccionada (en dosis de 18 Gy) no redujo los efectos neurológicos tardíos en comparación con la radiación fraccionada convencional; la función cognitiva en ambos grupos no se deterioró de forma pronunciada.[44]; [27][Grado de comprobación: 1iiC]

2. En los ensayos clínicos actuales, muchos de los pacientes que reciben radiación craneal profiláctica o presintomática se tratan con una dosis aún más baja (12 Gy). Se necesita un seguimiento más largo para determinar si 12 Gy se relacionará con una incidencia más baja de secuelas neurológicas

La radiación craneal también se relacionó con un aumento del riesgo de segundas neoplasias, muchas de las cuales son benignas o de bajo potencial maligno, como los meningiomas.[24,45,46] Si bien se observó leucoencefalopatía en niños con LLA después de la radiación craneal, parece ser más común con dosis más altas que las que se administran en la actualidad.[47] En general, no se debe administrar metotrexato sistémico en dosis más altas que 1 g/m² después de la radiación craneal por el aumento del riesgo de secuelas neurológicas, incluso leucoencefalopatía.

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica incluyen las siguientes:

1. COG-AALL0434 (NCT00408005) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or T-cell Lymphoblastic Lymphoma): en el protocolo COG-AALL0434 del Children’s Oncology Group (COG) para pacientes de LLA de células T, los pacientes con células T de riesgo bajo (aquellos con características de riesgo estándar según el NCI y una respuesta rápida a la terapia de inducción) se tratan sin radiación craneal; los pacientes de LLA de células T de riesgo intermedio reciben 12 Gy (en lugar de 18 Gy). Los pacientes de células T de riesgo alto continúan recibiendo 18 Gy de radiación craneal. Todos los pacientes se asignan al azar para recibir dosis altas de metotrexato (5 g/m² durante 24 horas) con rescate de leucovorina o dosis incrementales de metotrexato sin rescate de leucovorina durante la fase inicial de mantenimiento interino del tratamiento.

2. COG-AALL1131 (Total Therapy Study XVI for Newly Diagnosed Patients With ALL): en el protocolo COG-AALL1131 para pacientes de LLA de células B precursoras de riesgo alto se incluye una comparación aleatorizada de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal, con el objetivo de determinar si la quimioterapia intratecal triple reduce las tasas de recaída en el SNC y mejora la SSC general. Solo los pacientes con estado SNC3 en el momento del diagnóstico recibirán radiación craneal (18 Gy). Los pacientes con fracaso de la inducción o hipodiploidía baja son elegibles para un TCM alogénico en la primera remisión.

3. SJCRH Total XVI (TOTXVI) (Total Therapy Study XVI para pacientes recién diagnosticado con LLA): Los pacientes reciben tanto quimioterapia intratecal como metotrexato en dosis altas sin radioterapia. Ciertos pacientes con características de riesgo alto, incluso aquellos con traslocaciones t(1;19), reciben terapia intratecal intensificada.

El tratamiento de los pacientes de LLA con enfermedad del SNC clínicamente manifiesta (RGB >5/hpf con blastocitos en la citospina; SNC3) en el momento del diagnóstico incluye generalmente quimioterapia intratecal y radiación craneal (dosis habitual de 18 Gy).[15,17] Ya no se usa la radiación espinal.

Datos probatorios (radiación craneal):

1. En el estudio Total XV de SJCRH (TOTXV), los pacientes con estado SNC3 (N = 9) se trataron sin radiación craneal (SSC observada a los 5 años: 43 ± 23%).[10] En ese estudio, la leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (definida como estado SNC3 o punción lumbar traumática con blastocitos) fue un factor pronóstico independiente de una SSC inferior.

2. En el ensayo DCOG 9, la SSC a 5 años de pacientes con SNC3 (N = 21) tratados sin radiación craneal fue de 67 ± 10%.[11]

3. SJCRH y la EORTC publicaron resultados de ensayos en los que se omitió la radiación craneal para todos los pacientes, incluso subconjuntos de riesgo alto.[10,21] Estos ensayos incluyeron por lo menos cuatro dosis altas de metotrexato durante la consolidación posinducción y un aumento de la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En el estudio del SJCRH, también se incluyeron pulsos frecuentes de vincristina/dexametasona durante los primeros 1 a 2 años de tratamiento,[10], mientras que, en los ensayos de la EORTC, se incluyó otra dosis alta de metotrexato y dosis altas múltiples de citarabina durante las fases del tratamiento posinducción para pacientes con SNC3 (LCR con RGB ≥5/µl y citospina positiva para blastocitos).[21]
   • La SSC a largo plazo para pacientes con SNC3 en estos ensayos osciló entre 43% (SJCRH) y 68% (EORTC).

Se necesitarán estudios más amplios para dilucidar plenamente la inocuidad de omitir la radiación craneal para los pacientes con SNC3.

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