Asignación del tratamiento según el riesgo

Introducción al tratamiento según el riesgo
Factores pronósticos que afectan el tratamiento según el riesgo
        Características del paciente que afectan el pronóstico
        Características de las células leucémicas que afectan el pronóstico
        Respuesta al tratamiento inicial que afecta al pronóstico
Grupos pronósticos (de riesgo)
        Grupos de riesgo del Children’s Cancer Group y el Pediatric Oncology Group
        Grupos de riesgo del Children’s Oncology Group (COG)
        Grupos de riesgo de Berlín-Frankfurt-Münster (BFM)
        Grupos pronósticos (de riesgo) bajo evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) por lo general se tratan según grupos de riesgo definidos tanto por características clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento necesario para obtener un desenlace favorable varía de manera sustancial entre los subgrupos de niños con LLA. En estos niños, se utiliza la asignación de tratamiento sobre la base del grado de riesgo para que los pacientes con características clínicas y biológicas favorables con probabilidades de tener un desenlace muy bueno con un tratamiento modesto, se puedan librar de un tratamiento más intensivo y tóxico; al mismo tiempo, se puede proporcionar un tratamiento más radical y potencialmente más tóxico a los pacientes que tienen probabilidades más bajas de supervivencia a largo plazo.[1-3]

Ciertos grupos de estudio de la LLA, como el Children's Oncology Group (COG), usan un régimen de inducción más o menos intensivo que se basa en un subgrupo de factores previos al tratamiento, mientras que otros grupos administran un régimen de inducción similar a todos los pacientes. Los factores que utiliza el COG para determinar la intensidad de la inducción incluyen el inmunofenotipo y la clasificación del grupo de riesgo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). La clasificación del grupo de riesgo según el NCI estratifica el riesgo según la edad y el recuento de glóbulos blancos (RGB):[1]

• Riesgo estándar: RGB inferior a 50.000/μl y edad de 1 año hasta menos de 10 años.

• Riesgo alto: RGB de 50.000/μl o superior y edad de 10 años o más.

Todos los grupos de estudio modifican la intensidad de el tratamiento de posinducción sobre la base de una variedad de factores pronósticos, como el grupo de riesgo del NCI, el inmunofenotipo, las determinaciones de respuestas precoces y la citogenética.[1]

La asignación de tratamiento según el grado de riesgo exige que se disponga de factores pronósticos confiables para predecir el resultado. Para los niños con LLA, hay una cantidad de factores que demostraron tener valor pronóstico; algunos de ellos se describen a continuación.[4] Los factores descritos se agrupan en las tres categorías siguientes:

• Características del paciente que afectan el pronóstico.

• Características de las células leucémicas que afectan el pronóstico.

• Respuesta al tratamiento inicial que afecta el pronóstico.

Como en cualquier exposición de factores pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables dependen a menudo del tratamiento y es necesario un análisis multifactorial para determinar qué factores operan independientemente como variables pronósticas.[5,6] Dado que los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en este pueden disminuir o abolir la importancia de cualquiera de estos presuntos factores pronósticos.

A continuación se trata un subconjunto de factores pronósticos y clínicos que se utilizan para la estratificación inicial de los niños con LLA para la asignación del tratamiento. (Para descripciones breves de los grupos pronósticos que se aplican actualmente en los ensayos clínicos en curso en los Estados Unidos, consultar la sección de este sumario sobre Grupos pronósticos (riesgo) bajo evaluación clínica).

(Para mayor información sobre factores pronósticos importantes en el momento de la recidiva, consultar la sección Factores pronósticos de la LLA infantil recidivante de este sumario).

Las características del paciente que afectan el pronóstico son las siguientes:

1. Edad en el momento del diagnóstico.

2. RGB en el momento del diagnóstico.

3. Compromiso del sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico.

4. Compromiso testicular.

5. Síndrome de Down (trisomía 21).

6. Sexo.

7. Raza.

La edad en el momento del diagnóstico tiene una sólida importancia pronóstica que refleja las diferentes características biológicas subyacentes de la LLA en los distintos grupos de edad.[7]

1. Lactantes (menores de 1 año)

   Los lactantes con LLA tienen un riesgo particularmente alto de fracaso terapéutico. El fracaso terapéutico es más común en los siguientes grupos:[8-11]

   • Lactantes menores de 6 meses (con un pronóstico incluso más precario para quienes tienen de 60 a 90 días de vida),

   • Lactantes con RGB extremadamente altos, o

   • Lactantes con respuesta precaria a la profase de prednisona.

   Aproximadamente 80% de los lactantes con LLA tienen reordenamiento del gen MLL.[10,12,13] La tasa de traslocaciones del gen MLL es sumamente alta en lactantes menores de 6 meses; de 6 meses a 1 año, la incidencia de traslocaciones en el MLL disminuye, pero se mantiene más altas de lo que se observa en niños mayores.[10,14] Los lactantes negros con LLA tienen una probabilidad marcadamente menor de tener traslocaciones en el gen MLL que los lactantes blancos.[14] Los lactantes con leucemia y traslocaciones en el gen MLL tienen por lo general RGB muy altos y un aumento de la incidencia de compromiso del sistema nervioso central (SNC). La supervivencia general (SG) es precaria, en particular para lactantes menores de 6 meses.[10,11]

   Los blastocitos de los lactantes con traslocaciones en el MLL son, por lo general, negativos para CD10 y expresan índices altos de FLT3.[10,11,13,15] Por el contrario, los lactantes cuyas células leucémicas exhiben una configuración de la línea germinal del gen MLL presentan con frecuencia un inmunofenotipo de células B precursoras positivo para CD10. Estos lactantes tienen un desenlace significativamente mejor que los lactantes con LLA caracterizada por traslocaciones en el MLL.[10,11,13]

   El análisis del perfil de expresión génica en lactantes con LLA con reordenamiento del gen MLL reveló diferencias marcadas entre pacientes menores de 90 días de vida, en comparación con lactantes mayores. Los lactantes más pequeños tuvieron desenlaces sumamente desfavorables, lo que indica comportamientos biológicos y clínicos distintivos para la LLA con traslocación en el MLL, en comparación con lactantes de mayor edad.[16]

2. Niños pequeños (1 a <10 años)

   Los niños pequeños (1 a <10 años de edad) tienen una mejor supervivencia sin enfermedad (SSE) que los niños mayores, los adolescentes y los lactantes.[1,7,17] La mejoría del pronóstico en los niños de corta edad se explica en parte por la presentación más frecuente de características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos, incluso hiperdiploidía con 51 o más cromosomas o trisomías cromosómicas favorables, o la traslocación ETV6-RUNX1 (t(12;21), también conocida como TEL-AML1).[7,18]

3. Adolescentes y adultos jóvenes (≥10 años)

   En términos generales, el desenlace para pacientes de 10 años o más es inferior el de los pacientes de 1 año de vida a menos de 10 años. Sin embargo, el desenlace para los niños mayores, en particular los adolescentes, mejoró de forma significativa con el transcurso del tiempo.[19-21] En múltiples estudios retrospectivos se indicó que los adolescentes de 16 a 21 años tienen un desenlace mejor cuando se los trata con protocolos pediátricos en vez de protocolos de adultos.[22-24] (Para mayor información sobre adolescentes con LLA, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de LLA).

En general, se usa un RGB de 50.000/μl como valor operativo de corte entre un pronóstico mejor y un pronóstico más precario,[1] aunque la relación entre RGB y pronóstico es más una función continua que un paso funcional. Los pacientes de LLA de células B precursoras y RGB altos en el momento del diagnóstico tienen un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento en comparación con los pacientes con RGB iniciales bajos.

La mediana del RGB en el momento del diagnóstico es mucho más alta para la LLA de células T (>50.000/µL) que para la LLA de células B precursoras (<10.000/µL) y no hay un efecto uniforme del RGB en el momento del diagnóstico en el pronóstico de la LLA de células T.[6,25-31] Un factor que podría explicar la falta de efecto pronóstico del RGB en el momento del diagnóstico puede ser el desenlace muy precario observado para la LLA de células T con el fenotipo inicial de células T precursores, dado que los pacientes con este subtipo parecen tener un RGB más bajo en el momento del diagnóstico (mediana <50.000/µl) en comparación con otros pacientes de LLA de células T.[32]

La presencia o ausencia de leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico tiene importancia para el pronóstico. Los pacientes con punción lumbar no traumática para el diagnóstico se pueden ubicar en una de las tres categorías siguientes de acuerdo con el RGB/µl y la presencia o ausencia de blastocitos en la citospina:

• SNC1: líquido cefalorraquídeo (LCR) negativo para la presencia de blastocitos en la citospina, independientemente del RGB.

• SNC2: LCR con un RGB inferior a 5/µl y citospina positiva para blastocitos.

• SNC3 (enfermedad en el SNC): LCR con RGB de 5/µl o más y citospina positiva para blastocitos.

Los niños que presentan enfermedad en el SNC (SNC3) en el momento del diagnóstico tienen un riesgo más alto de fracaso del tratamiento (tanto dentro del SNC como sistémicamente) que los pacientes clasificados con SNC1 o SNC2.[33] La importancia pronóstica adversa relacionada con el estado SNC2, si lo hubiera, se puede superar mediante la aplicación de terapia intratecal más intensiva, en especial durante la fase de inducción.[33,34]; [35][Grado de comprobación: 2A]

Una punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µl) que incluya blastocitos en el momento del diagnóstico parece relacionarse con un aumento del riesgo de recaída en el SNC e indica un desenlace general más precario.[33,36] Para determinar si un paciente con punción lumbar traumática (con blastocitos) se deberá tratar como SNC3, el COG utiliza un algoritmo que relaciona el RGB y el recuento de glóbulos rojos en el líquido cefalorraquídeo y la sangre periférica.[37]

El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta en aproximadamente 2% de los varones, en general con LLA de células T.

En los ensayos de LLA iniciales, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico era un factor pronóstico adverso. Sin embargo, con el tratamiento inicial más intensivo, no parece que el compromiso testicular en el momento del diagnóstico tenga importancia pronóstica.[38,39] Por ejemplo, en el estudio de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC, [EORTC-58881]) no se notificó una importancia pronóstica adversa del compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico.[39]

El papel de la radioterapia en el compromiso testicular no está claro. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), se indica que se puede lograr un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[38] El COG también adoptó esta estrategia para los niños varones con compromiso testicular que se resuelve totalmente al finalizar el tratamiento de inducción. El COG considera que los pacientes con compromiso testicular tienen mayor riesgo, independientemente de la presentación de otras características, pero la mayoría de los otros grupos de ensayos clínicos grandes en los Estados Unidos y Europa, no consideran la enfermedad testicular como una característica de riesgo alto

El desenlace para los niños con síndrome de Down y LLA se notificó en general como algo inferior a los desenlaces observados en los niños sin síndrome de Down.[40-43]

La supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) más bajas de los niños con síndrome de Down parecen relacionarse con tasas más altas de mortalidad a raíz del tratamiento y con la ausencia de características biológicas favorables.[40-44] Los pacientes de síndrome de Down y LLA tienen una incidencia significativamente más baja de anomalías citogenéticas favorables, tales como ETV6-RUNX1 o trisomías de los cromosomas 4 y 10.[44]

En un informe del COG, entre los pacientes de LLA de células B precursoras sin traslocaciones en el MLL, BCR-ABL1, ETV6-RUNX1 o trisomías de los cromosomas 4 y 10, la SSC y la SG fueron similares en los niños con síndrome de Down o sin este.[44]

En algunos estudios, el pronóstico de las niñas con LLA es ligeramente mejor que el de los niños con LLA.[45-47] Una de las razones del mejor pronóstico para las niñas es la presentación de recaídas testiculares en los niños, pero los niños también parecen tener un riesgo mayor de recaída en la médula ósea y el SNC debido a factores que todavía no se entienden bien.[45-47] No obstante, en ensayos clínicos con tasas altas de SSC a los cinco años (>80%), los resultados en los niños se están acercando al resultado en la niñas.[34,48]

Las tasas de supervivencia de niños negros e hispanos con LLA fueron ligeramente algo más bajas que las tasas de niños blancos con LLA.[49,50] Esta diferencia puede depender del tratamiento. En un informe del SJCRH no se encontró diferencia en los desenlaces por grupos étnicos.[51]

A los niños asiáticos con LLA les va un poco mejor que a los niños blancos.[50] La razón por la que los niños blancos y asiáticos tienen un mejor desenlace que los niños negros e hispanos, se puede explicar de manera parcial por los diferentes espectros de subtipos de LLA. Por ejemplo, los negros tienen una incidencia más alta de LLA de células T y tasas más bajas de subtipos genéticos favorables de LLA. Sin embargo, estas diferencias no explican en su totalidad las diferencias étnicas que se observan en los desenlaces.[50]

Las características de las células leucémicas que afectan el pronóstico son las siguientes:

1. Morfología.

2. Inmunofenotipo.

3. Citogenética.

En el pasado, los linfoblastos de la LLA se clasificaban según los criterios del French-American-British (FAB) como de morfología L1, morfología L2 o morfología L3.[52] Sin embargo, debido a la falta de una importancia pronóstica independiente y a la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, este ya no se usa.

La mayoría de los casos de LLA que exhiben morfología L3 expresan inmunoglobulina (Ig) de superficie y tienen una traslocación en el gen C-MYC idéntico al visto en el linfoma de Burkitt (es decir, t(8;14)). Los pacientes con esta forma específica y poco frecuente de leucemia (células B maduras o leucemia de Burkitt) se deberán tratar de acuerdo con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica las LLA como:[53]

• Leucemia linfoblástica de células B, o

• Leucemia linfoblástica de células T.

Tanto la leucemia linfoblástica B como la T pueden coexpresar antígenos mieloides. Estos casos se deben diferenciar de la leucemia de linaje ambiguo.

1. LLA de células B precursoras (leucemia linfoblástica B de la OMS)

   Antes de 2008, la OMS clasificaba la leucemia linfoblástica de células B como leucemia linfoblástica de células B precursoras; esta terminología todavía se usa con frecuencia en la literatura médica sobre la LLA infantil para distinguirla de la LLA de células B maduras, que ahora se llama leucemia de Burkitt y exige un tratamiento distinto del administrado para la LLA de células B precursoras. En todo este sumario, se seguirá usando la terminología antigua.

   La LLA de células B precursoras, definida por la expresión citoplásmica CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos relacionados con las células B, representa de 80 a 85% de los casos de la LLA infantil. Aproximadamente 90% de la LLA de células B precursoras expresan el antígeno de superficie CD10 (antes conocido como antígeno LLA común [cALLa]). La ausencia de CD10 se relaciona con traslocaciones en el MLL, en particular t(4;11), y un desenlace precario.[10,54] No resulta claro si la negatividad para CD10 tiene alguna importancia pronóstica independiente en ausencia de un reordenamiento del gen MLL.[55]

   Los tres subtipos principales de LLA de células B precursoras son los siguientes:

   • LLA de células B precursoras común (positivo para CD10 y sin Ig de superficie o citoplasmática)

     Aproximadamente tres cuartos de los pacientes de LLA de células B precursoras tienen el inmunofenotipo común de células B precursoras y gozan del mejor pronóstico Los pacientes con características citogenéticas favorables casi siempre exhiben un inmunofenotipo común de células B precursoras.

   • LLA Pro-B (negativa para CD10 y sin Ig de superficie o citoplasmática)

     Aproximadamente 5% de los pacientes tienen el inmunofenotipo Pro-B. Pro-B es el inmunofenotipo más común que se observa en lactantes y se relaciona a menudo con una traslocación t(4;11).

   • LLA pre-B (presencia de Ig citoplasmática)

     Las células leucémicas de los pacientes de LLA pre-B contienen Ig citoplasmática y 25% de los pacientes de LLA pre-B presentan la traslocación t(1;19) con fusión TCF3-PBX1 (que también se conoce como E2A-PBX1) (ver más abajo).[56,57]

     Aproximadamente 3% de los pacientes presentan LLA pre-B transicional con expresión de IG de superficie de cadena pesada sin expresión de cadena liviana, compromiso del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo responden bien al tratamiento de la LLA de células B precursoras.[58]

     Aproximadamente 2% de los pacientes presentan leucemia de células B madura (expresión de Ig de superficie, en general con morfología FAB L3 y una traslocación que compromete al gen C-MYC), que también se llama leucemia de Burkitt. El tratamiento para la LLA de células B maduras se basa en el tratamiento del linfoma no Hodgkin y es completamente diferente al de la LLA de células B precursoras. Los casos poco frecuentes de leucemia de células B maduras que carecen de Ig de superficie, pero tienen morfología L3 con traslocaciones del gen C-MYC se deben tratar también como leucemia de células B maduras.[58] (Para mayor información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

2. LLA de células T

   La LLA de células T se define por la expresión de antígenos relacionados con los linfocitos T (CD3 citoplásmico, con CD7 más CD2 o CD5) en los blastocitos leucémicos. La LLA de células T se relaciona con frecuencia con una constelación de características clínicas entre las que se incluyen las siguientes:[17,25,48]

   • Sexo masculino.

   • Edad avanzada.

   • Leucocitosis.

   • Masa mediastínica.

   Con una terapia intensiva apropiada, los niños con LLA de células T tienen un desenlace similar al de los niños con LLA de linaje B.[17,25,48]

   Hay pocos factores pronósticos aceptados habitualmente para los pacientes de LLA de células T. Los datos sobre la importancia pronóstica de la presencia de leucocitos en la LLA de células T son conflictivos.[6] La presencia o ausencia de una masa mediastínica en el momento del diagnóstico no tiene importancia pronóstica. En los pacientes con una masa mediastínica, la tasa de regresión de la masa carece de importancia pronóstica.[59]

   Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidía) son poco frecuentes en la LLA de células T.[60,61]

   Se identificaron múltiples traslocaciones cromosómicas en la LLA de células T, con muchas codificaciones génicas para los factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1/HOX11 y TLX3/HOX11L2) fusionándose con uno de los locus de receptores celulares T, que resulta en una expresión aberrante de estos factores de transcripción en las células leucémicas.[60,62-66] Con frecuencia, estas traslocaciones no son evidentes al examinar el cariotipo estándar, pero se identifican mediante técnicas de detección más sensibles, como la hibridización por fluorescencia in situ (HFIS) o la reacción en cadena de la polimerasa (RCP).[60] La expresión alta de TLX1/HOX11 que resulta de las traslocaciones que afectan este gen se presenta en 5 a 10% de los casos pediátricos de LLA de células T y se relacionan con un desenlace más favorable, tanto en adultos como en niños con LLA de células T.[62-64,66] La sobreexpresión del TLX3/HOX11L2 que resulta de la traslocación t(5;14)(q35;q32) se presenta en aproximadamente 20% de los casos pediátricos de LLA de células T y parece relacionarse con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento,[64] aunque no en todos los estudios.

   Las mutaciones del gen NOTCH1 se presentan en aproximadamente 50% de los casos de LLA de células T, pero su importancia pronóstica no se ha establecido.[67-72]

   Se notó una fusión NUP214–ABL1 en 4 a 6% de los adultos con LLA de células T. Por lo habitual, la fusión no se puede detectar mediante estudios citogenéticos estándar. Los inhibidores de la tirosina cinasa pueden ofrecer un beneficio terapéutico para este tipo de LLA de células T.[73-75]

   Se identificó un subconjunto diferenciado de LLA de células T infantil, denominada LLA de células T precursoras tempranas, mediante la identificación del perfil de expresión génica, citometría de flujo y análisis de una variedad de polimorfismos de un solo nucleótido.[32] Este subconjunto, identificado en 13% de los casos de LLA de células T, se caracteriza por un inmunofenotipo distintivo (negatividad para CD1a y CD8, con expresión débil de CD5 y coexpresión de células madre o marcadores mieloides). Una caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras tempranas mostró que esta entidad es muy heterogénea en el nivel molecular, sin ningún gen único afectado por mutación o alteración del número de copias en más de un tercio de los casos. En comparación con otros casos de LLA-T, el grupo de células T precursoras tempranas exhibió frecuencias mucho más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de citocina y la señalización de RAS, desarrollo hematopoyético y modificación de la histona. El perfil de transcripción de la LLA de células T precursoras tempranas muestra semejanzas con el de las células madre hematopoyéticas normales y las células madre mieloides de la leucemia.[76] En un análisis retrospectivo, se indicó que este subconjunto podría tener un pronóstico más precario que otros casos de LLA de células T.[32]

   En los estudios se determinó que la ausencia de una eliminación bialélica del locus TRCγ (ABGD), que se detecta mediante hibridación genómica comparativa y RCP-ADN cuantitativa, se relacionó con el fracaso temprano del tratamiento en pacientes de LLA de células T.[77,78] ABGD es característica de células tímicas precursoras tempranas y muchos de los pacientes con LLA de células T con ABGD tienen un inmunofenotipo congruente con el diagnóstico del fenotipo precursor de células T tempranas.

3. Expresión del antígeno mieloide

   Hasta un tercio de los casos de LLA infantil tienen células leucémicas que expresan antígenos de superficie de linaje mieloide. La expresión del antígenos de superficie de linaje mieloide parece estar vinculada con subgrupos específicos de LLA, en particular con aquellos con traslocaciones en el MLL y aquellos con reordenamientos del gen ETV6-RUNX1.[79,80] No hay un pronóstico independiente adverso importante para la expresión del antígeno mieloide de superficie.[79,80]

   Leucemia de linaje ambiguo

   Menos de 5% de los casos de leucemia aguda infantil tienen linaje ambiguo, que expresa características tanto de linaje mieloide como linfoide.[81-83] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide porque el linaje predominante no se puede determinar mediante estudios inmunofenotípicos o histoquímicos. La definición de leucemia de linaje ambiguo varía entre los estudios, aunque la mayoría de los investigadores utilizan ahora los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la OMS.[84-86] En la clasificación de la OMS, se exige la presencia de mieloperoxidasa para establecer un linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación de EGIL.

   Las leucemias de fenotipo mixto comprenden los dos grupos siguientes:[81]

   • Leucemias bilineales en las que hay dos poblaciones diferenciadas de células, por lo general una linfoide y otra mieloide.

   • Leucemias bifenotípicas en las que las células blásticas individuales muestran características tanto de linaje linfoide como mieloide. Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[81] Los pacientes con leucemias bifenotípicas de células B mieloides que carecen de la fusión ETV6-RUNX1 tienen una tasa más baja de remisión completa y una SSC mucho más precaria que la de los pacientes de LLA de células B precursoras. Algunos estudios indican que los pacientes de leucemia bifenotípica pueden prosperar mejor con un régimen de tratamiento linfoide que con uno mieloide,[82,83,87] aunque el tratamiento óptimo para los pacientes aún no está claro.

Hay una cantidad de anomalías cromosómicas recurrentes que mostraron tener importancia pronóstica, en especial en el caso de la LLA de células B precursoras. Algunas anomalías cromosómicas, como la hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6-RUNX1 se relacionan con desenlaces más favorables, mientras que otras, incluso el cromosoma Filadelfia (t(9;22)), los reordenamientos del gen MLL (cromosoma 11q23) y la amplificación intracromosómica del gen AML1 (iAMP21), se relacionan con un pronóstico más precario.[88]

Entre las anomalías cromosómicas con importancia pronóstica en la LLA infantil se encuentran las siguientes:

1. Número de cromosomas
   • Hiperdiploidía alta

     La hiperdiploidía alta, que se define como aquella con 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de ADN mayor de 1,16, se presenta en 20 a 25% de los casos de LLA de células B precursoras, pero con muy poca frecuencia en los casos de LLA de células T.[89] La hiperploidía se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (índice ADN) o mediante un examen del cariotipo. La HFIS de interfase puede detectar una hiperdiploidía oculta en casos con un cariotipo normal o en los que falló el análisis citogenético estándar. La hiperdiploidía alta se presenta por lo general en casos con factores pronósticos clínicamente favorables (pacientes de 1 a <10 años con RGB bajo) y es en sí misma un factor pronóstico independiente favorable.[89,90] Las células leucémicas hiperdiploides son particularmente susceptibles de experimentar apoptosis y acumular concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[91] lo que puede explicar los resultados favorables observados generalmente en estos casos.

     Si bien el desenlace general para pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se observó que los siguientes factores modifican su importancia para el pronóstico:[92]

     • Edad.

     • Sexo.

     • RGB.

     • Trisomías específicas.

     Se observó que las trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable, como lo demostraron tanto los análisis de la LLA de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) realizados tanto por el Pediatric Oncology Group (POG) como por el Children's Cancer Group (CCG).[93] Los datos del POG indican que los pacientes de riesgo estándar según el NCI con trisomías de 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[94]

     Las traslocaciones cromosómicas se pueden ver con hiperdiploidía alta y, en esos casos, el riesgo de los pacientes se clasifica de forma más apropiada sobre la base de la importancia pronóstica de la traslocación Por ejemplo, 8% de los pacientes con el cromosoma Filadelfia (t(9;22)) en un estudio también tenían hiperdiploidía alta [95] y el resultado para estos pacientes (tratados sin inhibidores de la tirosina cinasa) fue inferior al observado en los pacientes con hiperdiploidía alta no positivos para el cromosoma Filadelfia.

     Ciertos pacientes de LLA hiperdiploide pueden tener un clon hipodiploide que se duplicó (hipodiploidía enmascarada).[96] Estos casos se pueden interpretar sobre la base del modelo de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos. Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar a aquellos con hipodiploidía.[96]

     La casi triploidía (68 a 80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y desde el punto de vista biológico parecen ser diferentes de la hiperdiploidía alta.[97] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos de casi tetraploidía hospedan una fusión críptica de ETV6-RUNX1.[97-99] Con anterioridad, se pensaba que la casi triploidía y la tetraploidía se relacionaban con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que tal vez no sea así.[97,99]

   • Hipodiploidía (<44 cromosomas)

     Se observa una tendencia marcada hacia un desenlace progresivamente peor con una disminución en el número de cromosomas. Los casos con 24 a 28 cromosomas (casi haploidía) presentan el desenlace menos favorable.[96] Los pacientes con menos de 44 cromosomas tienen un desenlace más precario que los pacientes con 44 o 45 cromosomas en sus células leucémicas.[96]

2. Traslocaciones cromosómicas
   • ETV6-RUNX1 (traslocación críptica t(12;21) antes conocida como TEL-AML1)

     La fusión del gen ETV6 del cromosoma 12 con el gen RUNX1 del cromosoma 21 se puede detectar en 20 al 25% de los casos de LLA de células B precursoras, pero se observa con poca frecuencia en la LLA de células T.[96] La t(12;21) se presenta con más frecuencia en niños de 2 a 9 años.[100,101] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de t(12;21) que los niños blancos.[102]

     Por lo general, los informes indican SSC y SG favorables en niños con la fusión ETV6-RUNX1; sin embargo, el efecto pronóstico de esta característica genética es modificado por los siguientes factores: [103-105]

     • Respuesta temprana al tratamiento.

     • Categoría de riesgo del NCI.

     • Régimen de tratamiento.

     En un estudio sobre el tratamiento de niños recién diagnosticados con LLA, en el análisis multifactorial de factores pronósticos se halló que la edad y el recuento de leucocitos eran factores pronósticos independientes, pero no así la ETV6-RUNX1.[103] Hay una frecuencia más alta de recaídas tardías en los pacientes con fusión ETV6-RUNX1 que en pacientes con otras LLA de células B precursoras.[103,106] Los pacientes con la fusión de ETV6-RUNX1 que recaen parecen tener un mejor desenlace que otros pacientes que recaen.[107] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) pueden representar una segunda manifestación nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (la primera manifestación es la traslocación ETV6-RUNX1).[108]

   • Cromosoma Filadelfia (traslocación t(9;22))

     El cromosoma Filadelfia t(9;22) se presenta en aproximadamente 3% de niños con LLA y lleva a la producción de la proteína de fusión BCR-ABL1 con actividad de la tirosina cinasa (ver la figura 2).

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     Figura 2. El cromosoma Filadelfia es una traslocación entre el oncogén ABL-1 (en el brazo largo del cromosoma 9) y el punto de ruptura de conglomerados (BCR) (en el brazo largo del cromosoma 22), que produce el gen de fusión BCR-ABL. BCR-ABL codifica una proteína oncogénica con actividad de tirosina cinasa.

     Este subtipo de LLA es más común en niños más grandes con LLA de células B precursoras y RGB alto.

     Tradicionalmente, el cromosoma Filadelfia t(9:22) se relacionó con un pronóstico extremadamente precario (en especial para aquellos que presentaban un RGB alto o una respuesta lenta al tratamiento inicial) y su presencia se consideró una indicación para un trasplante de células madre (TCM) alogénico en la primera remisión de los pacientes.[95,109-111] Los inhibidores de la tirosina cinasa del BCR-ABL, como el mesilato de imatinib, son eficaces para pacientes de LLA F+. En un estudio del COG, en el que se usó quimioterapia intensiva y administración simultánea diaria de mesilato de imatinib, se demostró una tasa de SSC a 3 años de 80,5% que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos del período previo al inhibidor de la tirosina cinasa (mesilato de imatinib).[112] Se necesita un seguimiento más prolongado para determinar si este tratamiento mejora la tasa de curación o solo prolonga la SSE.

   • Traslocaciones en el gen MLL

     Las traslocaciones que comprometen el gen MLL (11q23) se presentan hasta en 5% de los casos de LLA infantil y, en general, se relacionan con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[54,113-115] La t(4;11) es la traslocación más común relacionada con el gen MLL en niños con LLA y se presenta en aproximadamente 2% de los casos.[113]

     Los pacientes con la traslocación t(4;11) son habitualmente lactantes con RGB altos; ellos son más propensos que otros niños con LLA a sufrir de una enfermedad del SNC y tener una respuesta precaria al tratamiento inicial.[10] Si bien tanto los lactantes como los adultos con traslocación t(4;11) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con la traslocación t(4;11) parecen tener un mejor desenlace que los lactantes o los adultos.[54,113] Independientemente del tipo de anomalía del 11q23, los lactantes con células leucémicas que tienen anomalías 11q23 tienen un resultado más precario del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas tienen una anomalía del 11q23.[54,113]

     Es interesante señalar que la traslocación t(11;19) se presenta en aproximadamente 1% de los casos de LLA, tanto de linajes tempranos de células B como de células T.[116] El desenlace para los lactantes con la traslocación t(11;19) es precario, pero parece relativamente favorable en los niños mayores con LLA de células T y la traslocación t(11;19).[116]

   • TCF3-PBX1 (traslocación E2A-PBX1; t(1;19))

     La traslocación t(1;19) se presenta en aproximadamente 5% de los casos de LLA infantil y supone la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.[56,57] La traslocación (1;19) se puede presentar como una traslocación equilibrada o desequilibrada, y se relaciona principalmente con el inmunofenotipo de la LLA pre-B (Ig citoplásmica positiva). Los niños negros tienen más probabilidades que los niños blancos de presentar LLA pre-B con la traslocación t(1;19).[51]

     La traslocación t(1;19) se relacionó con un desenlace inferior en el contexto de una terapia de antimetabolitos,[117] pero la importancia pronóstica adversa se invalidó en gran medida mediante tratamientos multifarmacológicos más dinámicos.[57] Sin embargo, en un ensayo realizado por SJCRH en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, la traslocación t(1;19) se relacionó con un riesgo más alto de recaída del SNC.[34]

3. Otras anomalías genéticas
   • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21): iAMP21 con múltiples copias extras del gen RUNX1 (AML1) se presenta en 1 a 2% de los casos de LLA de células B precursoras y se puede relacionar con un desenlace inferior.[118,119]

   • Eliminaciones IKZF1: la aplicación reciente del análisis de micromatriz de alcance genómico amplio de la expresión génica y el número de copias del ADN, complementada con perfiles de transcripción, enfoques de resecuenciación y epigenéticos, identificó un subconjunto específico de pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo alto con un pronóstico muy precario. Estos pacientes tienen una expresión génica distintiva similar a la de los pacientes de LLA positiva para BCR-ABL, pero carecen de esa traslocación. Las eliminaciones en IKZF1 se identificaron en cerca de 30% de los casos de LLA de células B precursoras de riesgo alto y se relacionaron de forma marcada con un resultado muy deficiente.[120-122] Se encontró que un subconjunto de pacientes con eliminaciones de IKZF1 tenían mutaciones de la cinasa JAK (alrededor de 10% de todos los casos de riesgo alto), lo que indica un posible objetivo terapéutico futuro.[123]

   • Mutación de CRLF2 y JAK: la sobreexpresión del CRLF2, un gen receptor de citocina localizado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, se identificó en 5 a 10% de los casos de LLA de células B precursoras.[124,125] Las anomalías cromosómicas que se describen en los casos de sobreexpresión del CRLF2 incluyen las traslocaciones en el locus IgH (cromosoma 14) al CRLF2, y eliminaciones intersticiales en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas determinantes del sexo, lo que resulta en una fusión PDRY8-CRLF2.[124-126] Las anomalías de CRLF2 están muy relacionadas con la presencia de eliminaciones en el IKZF1 y mutaciones del JAK;[125,126] y también son más comunes en niños con síndrome de Down.[125] Los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías de CRLF2 pueden tener una importancia pronóstica adversa, aunque ninguno lo estableció como factor pronóstico independiente del desenlace.[124-126]

4. Polimorfismos genéticos en las vías metabólicas de los medicamentos

   Se informó que varios polimorfismos de los genes que participan en el metabolismo de las sustancias quimioterapéuticas tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[127-129] Por ejemplo, los pacientes con fenotipos mutantes de tiopurina metiltransferasa (un gen que participa en el metabolismo de las tiopurinas, como la 6-mercaptopurina), parecen tener desenlaces más favorables,[130] aunque tales pacientes también pueden tener un riesgo más alto de presentar toxicidades significativas relacionadas con el tratamiento, incluso mielodepresión e infecciones.[131,132]

   Mediante el análisis de los polimorfismos de todo el genoma, se identificaron polimorfismos específicos de un solo nucleótido relacionados con la enfermedad residual mínima (ERM) alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de IL-15, así como los genes relacionados con el metabolismo del etopósido y el metotrexato, se relacionaron significativamente con la respuesta al tratamiento en dos cohortes grandes de pacientes de LLA tratados con los protocolos del SJCRH y el COG.[133] Las variantes polimórficas que incluyen el portador reducido de folato se vincularon con el metabolismo del metotrexato, la toxicidad y el desenlace.[134] Si bien estas relaciones indican que las variaciones individuales del metabolismo de los medicamentos pueden afectar al desenlace, en pocos estudios se intentó hacer un ajuste para estas variaciones; se ignora si la modificación individualizada de las dosis sobre la base de estos hallazgos mejorará el desenlace.

La rapidez con que se eliminan las células leucémicas después de iniciado el tratamiento y el índice de enfermedad residual al final de la inducción se relacionan con el desenlace a largo plazo. La respuesta temprana tiene una importancia pronóstica decisiva debido a que la respuesta al tratamiento está influenciada por la sensibilidad de las células leucémicas a los fármacos y la farmacodinamia y farmacogenómica del huésped.[135] Se utilizaron varias maneras de evaluar la respuesta de las células leucémicas al tratamiento, entre ellas las siguientes:

1. Determinación de la ERM.

2. Respuestas de la médula ósea en los días 7 y 14.

3. Respuesta de la sangre periférica a la profase esteroide.

4. Respuesta de la sangre periférica a la terapia multifarmacológica de inducción.

5. Fracaso de la inducción.

La evaluación morfológica de la leucemia residual en la sangre o la médula ósea es a menudo difícil y relativamente insensible. Tradicionalmente, se usó un límite de 5% de blastocitos en la médula ósea (detectados mediante microscopía óptica) para determinar el estado de la remisión. Esto corresponde a una concentración de 1 en 20 células malignas. Si se desea detectar concentraciones más bajas de células leucémicas en la sangre o la médula ósea, es necesario utilizar técnicas especializadas tales como los ensayos de RCP, que determinan reordenamientos únicos de Ig/genes receptores de las linfocitos T, transcripciones de fusiones producidas por traslocaciones cromosómicas o ensayos de citometría de flujo, que detectan inmunofenotipos específicos de leucemia. Con estas técnicas, es posible detectar de forma sistemática tan solo una célula leucémica en 100.000 células normales y una ERM en concentraciones de una en 10,000 células.[136]

En múltiples estudios se demostró que la ERM al final de la inducción es un factor pronóstico importante e independiente del desenlace en niños y adolescentes con LLA de linaje B.[104,137-139] La respuesta de la ERM discrimina el desenlace en subconjuntos de pacientes definidos por edad, recuento de leucocitos y anomalías citogenéticas.[140] Los pacientes con índices más altos de ERM al final de la inducción tienen pronósticos más precarios que aquellos con índices más bajos o indetectables.[104,136-138,141] Casi todos los grupos utilizan la ERM al final de la inducción como factor determinante de la intensidad del tratamiento posinducción: los pacientes con índices más altos se asignan a tratamientos más intensivos. Los índices iniciales de ERM (por ejemplo en los días 8 y 15 de la inducción) y posteriores (por ejemplo, en la semana 12 del tratamiento) también predicen el desenlace.[104,136,138,140-145]

También se usaron las mediciones de ERM junto con otras características presentes para identificar subconjuntos de pacientes con un riesgo de recaída demasiado bajo. El COG notificó un pronóstico muy favorable (SSC a 5 años de 97% ± 1%) para pacientes con fenotipo de células B precursoras, categoría de riesgo estándar del NCI para la edad y el recuento de leucocitos, estado SNC1 y anomalías citogenéticas favorables (hiperdiploidía alta con trisomías favorables o fusión del ETV6-RUNX1) que tenían índices de ERM inferiores a 0,01% tanto en el día 8 (en la sangre periférica) como al final de la inducción (en la médula ósea).[104]

Hay menos estudios que documenten la importancia pronóstica de la ERM en la LLA de células T. En el ensayo AIEOP-BFM ALL 2000, el estado de la ERM el día 78 (semana 12) fue el factor pronóstico más importante de recaída en pacientes de LLA de células T. A los pacientes con ERM detectable al final de la inducción que tenían ERM negativa el día 78 les fue tan bien como a los pacientes que tuvieron ERM negativa en el momento más temprano del final de la inducción. Por lo tanto, a diferencia de la LLA de células B precursoras, los índices de ERM al final de la inducción fueron irrelevantes en aquellos pacientes cuya ERM fue negativa el día 78 Un índice alto de ERM el día 78 se relacionó con un riesgo significativamente más alto de recaída.[145]

Hay pocos estudios de ERM en el LCR. En un estudio, se documentó la ERM en prácticamente la mitad de los niños en el momento del diagnóstico.[146] En dicho estudio, se determinó que la ERM en el LCR no fue un factor pronóstico cuando se administró quimioterapia intensiva.

Aunque la ERM es el factor pronóstico más importante para determinar el desenlace, no hay datos que muestren de modo concluyente que la modificación de el tratamiento sustentado en la determinación de la ERM mejore significativamente el desenlace de la LLA recién diagnosticada.[140]

Los pacientes con una reducción rápida de células leucémicas a menos de 5% en su médula ósea, en un plazo de 7 o 14 días después de iniciarse una quimioterapia multifarmacológica, tienen un pronóstico más favorable que los pacientes que eliminan las células leucémicas de la médula ósea de forma más lenta.[147]

Los pacientes con una reducción del recuento de blastocitos periféricos a menos de 1.000/µl después de una profase de inducción de siete días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (buena respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyo recuento de blastocitos periféricos permanece por encima de 1.000/µl (respuesta precaria a la prednisona).[17] Una respuesta precaria a la prednisona se observa en menos de 10% de los pacientes.[17,148] La estratificación de tratamientos para los protocolos del grupo de ensayos clínicos Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) se basa parcialmente en la respuesta temprana a la profase de siete días con prednisona (administrada inmediatamente antes de iniciar la inducción multifarmacológica de la remisión).

Los pacientes sin blastocitos circulantes el día 7 tienen un desenlace mejor que aquellos pacientes cuyas concentraciones de blastocitos oscilan entre 1 y 999/µL.[149,150]

Los pacientes con circulación persistente de células leucémicas después de 7 a 10 días de iniciada la quimioterapia multifarmacológica tienen un aumento del riesgo de recaída en comparación con los pacientes que eliminan los blastocitos periféricos en la semana inicial del tratamiento.[151] Se estableció que la tasa de eliminación de los blastocitos periféricos tiene importancia pronóstica para las LLA, tanto de linaje T como de linaje B.[151]

La vasta mayoría de niños con LLA logran una remisión morfológica completa al final del primer mes de tratamiento. La presencia de más de 5% de linfoblastos al final de la fase de inducción se observa hasta en 5% de los niños con LLA.[152] Los pacientes con el riesgo más alto de fracaso de la inducción tienen una o más de las siguientes características:[153,154]

• Fenotipo de células T (en especial, sin una masa mediastínica).

• LLA de células B precursoras con un recuento muy alto de leucocitos.

• Reordenamiento de 11q23.

• Edad avanzada.

• Cromosoma Filadelfia.

En un estudio retrospectivo grande, la SG de los pacientes con fracaso de la inducción fue de solo 32%.[152] Sin embargo, la heterogeneidad clínica y biológica fue marcada. Se observó un desenlace relativamente favorable en pacientes con LLA de células B precursoras entre las edades de 1 y 5 años sin citogenética adversa (traslocación en el MLL o BCR-ABL). Este grupo tuvo una supervivencia a 10 años que superó el 50% y el trasplante de células madre en la primera remisión no se relacionó con una ventaja de supervivencia en comparación con la quimioterapia solamente para este subgrupo. Los pacientes con los desenlaces más precarios (<20% supervivencia a 10 años) incluyeron los individuos de entre 14 y 18 años de edad o que tenían cromosoma Filadelfia o reordenamiento del MLL. Los pacientes con LLA de células B menores de 6 años de edad y los pacientes con LLA de células T (independientemente de la edad) parecieron tener desenlaces mejores si se sometieron al trasplante de células madre tras la remisión completa que los que recibieron tratamiento adicional con quimioterapia solamente.

En los estudios conducidos por el antiguo Children’s Cancer Group (CCG) se asignaba inicialmente el riesgo a los pacientes mayores de un año de edad como de riesgo estándar o de riesgo alto, de acuerdo con el consenso de edad y los criterios del recuento de glóbulos blancos del NCI, independientemente del fenotipo.[1] La categoría de riesgo estándar incluía a pacientes de 1 a menos de 10 años con un RGB inferior a 50.000/µL en el momento del diagnóstico. El resto de los pacientes se clasificaban como de riesgo alto. La asignación final de tratamiento para los protocolos del CCG se fundamentó en la respuesta temprana al tratamiento clasificando a los que respondían temprano y de forma lenta como pacientes de riesgo alto.

En los estudios realizados por el antiguo Pediatric Oncology Group (POG), se definió el grupo de riesgo bajo según el consenso de edad del NCI y los criterios del RGB para el riesgo bajo; además, era necesaria la ausencia de traslocaciones adversas, ausencia de enfermedad del SNC y testicular, la presencia de la traslocación ETV6-RUNX1 o trisomía de los cromosomas 4 y 10. En el grupo de riesgo alto era necesaria la ausencia de traslocaciones favorables y la presencia de compromiso del SNC o testicular, la presencia del reordenamiento del gen MLL, o edad y recuento de glóbulos blancos desfavorables.[104] En la categoría de riesgo estándar se incluía a los pacientes que no satisfacían los criterios de inclusión en ninguna de las otras categorías de grupos de riesgo. En los estudios del POG, los pacientes de LLA de células T se trataban con protocolos diferentes que los pacientes de LLA de células B precursoras. La categoría de riesgo muy alto para el CCG y el POG se definió mediante uno de los siguientes factores que tomaban precedencia sobre todas las demás consideraciones: presencia de t(9;22), médula M3 el día 29, o médula M2 o M3 el día 43, o hipodiploidía (índice del ADN <0,95).[96]

En los protocolos del COG, la estratificación inicial en grupos de tratamiento (con grados variables de riesgo de fracaso terapéutico) de los niños con LLA se basa en un subconjunto de los siguientes factores pronósticos:

• Edad.

• RGB en el momento del diagnóstico

• Inmunofenotipo.

• Presencia de enfermedad extramedular.

Las tasas de SSC son superiores a 85% en los niños que satisfacen criterios buenos de riesgo (1 a <10 años, RGB <50.000/μl e inmunofenotipo de células B precursoras); en los niños que satisfacen los criterios de riesgo alto, las tasas de SSC son de aproximadamente 70%.[3,34,148,155,156] Hay factores adicionales, como anomalías citogenéticas y mediciones de la respuesta temprana al tratamiento (por ejemplo, porcentaje de blastocitos en la médula ósea los días 7 o 14, e índices de ERM al final de la inducción) que, considerados en conjunto con la edad en el momento de la presentación, el recuento de glóbulos blancos y el inmunofenotipo permiten identificar grupos de pacientes con tasas esperadas de SSC que oscilan entre menos de 40% a más de 95%.[3,104]

Los subgrupos de pacientes que tienen un pronóstico precario con los regímenes quimioterapéuticos multifarmacológicos actuales adaptados al riesgo pueden necesitar enfoques terapéuticos diferentes. Por ejemplo, los lactantes con LLA tienen un riesgo mucho más alto de fracaso del tratamiento que los niños mayores.[10,157] En general, los lactantes con LLA se tratan con protocolos separados en los que se usan regímenes más intensificados, aunque la probabilidad de una SSC a largo plazo no parece ser mejor que 50% para los lactantes con traslocaciones en el MLL, incluso con un enfoque terapéutico más intensivo.[9-11,157] (Para información sobre lactantes con LLA, consultar la sección de este sumario sobre Lactantes con LLA).

Los siguientes subgrupos de pacientes se consideran a veces aptos para un TCM alogénico en la primera remisión completa (CR1):[9,158-160]

• Lactantes con traslocaciones en el gen MLL.

• Pacientes con hipodiploidía.

• Pacientes con fracaso de la inducción inicial.

• Otros subconjuntos de pacientes que tienen una probabilidad inferior a 50% de remisión a largo plazo con los tratamientos actuales .

No obstante, debido a sus números pequeños, el riesgo posible de sesgo de selección de los pacientes y la preferencia del centro, no fue posible llevar a cabo estudios para demostrar de forma definitiva que el trasplante en la CR1 es superior a la quimioterapia intensiva para estos pacientes de riesgo muy alto El uso del TCM alogénico en CR1 para pacientes de LLA F+ es menos claro en la era de los inhibidores de la tirosina cinasa.[112]

Desde 2000, la estratificación del riesgo en los protocolos del BFM se basó casi exclusivamente en los criterios de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa mediante mediciones de la ERM en dos momentos: al final de la inducción (semana 5) y al final de la consolidación (semana 12).

Los grupos de riesgo del BFM son los siguientes:[140]

• Riesgo estándar: los pacientes con ERM negativa en ambos momentos se clasifican como de riesgo estándar.

• Riesgo intermedio: los pacientes con ERM positiva en la semana 5 y ERM baja (<10^-3) en la semana 12 se consideran de riesgo intermedio.

• Riesgo alto: los pacientes con ERM alta (≥10^-3) en la semana 12 se consideran de riesgo alto. Los pacientes con respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de riesgo alto, independientemente de la ERM posterior.

El fenotipo, el cálculo de masa celular leucémica, también conocida como factor de riesgo de BFM, y el estado del SNC en el momento del diagnóstico no cuentan en el esquema actual de clasificación de riesgo. Sin embargo, los pacientes con t(9;22) o t(4;11) se consideran de riesgo alto, independientemente de las mediciones de la respuesta temprana.

COG AALL08B1 (Classification of Newly Diagnosed ALL): en el protocolo AALL08B1 del COG se estratifican cuatro grupos de riesgo para pacientes de LLA de células B precursoras (riesgo bajo, riesgo medio, riesgo alto y riesgo muy alto) sobre la base de los siguientes criterios:

• Edad y el recuento de leucocitos en la presentación (usando los criterios de grupos de riesgo del NCI).[1]

• Estado inicial del SNC.

• Anomalías genéticas.

• ERM en la sangre periférica el día 8.

• La respuesta morfológica de la médula ósea y ERM el día 29.

Ya no se realiza la evaluación morfológica de la respuesta temprana de la médula ósea los días 8 y 15 de la inducción como parte de la estratificación del riesgo. Los pacientes con el fenotipo de linfocitos T se tratan en un estudio separado y su riesgo no se clasifica de esta manera.

Para los pacientes de LLA de células B precursoras:

• Las características genéticas favorables se definen como la presencia de hiperdiploidía con trisomías en los cromosomas 4 y 10 (trisomía doble) o la fusión de ETV6-RUNX1.

• Las características desfavorables se definen como estado SNC3 en el momento del diagnóstico, fracaso de la inducción (médula M3 el día 29), edad mayor de 13 años y las siguientes anomalías genéticas desfavorables: hipodiploidía baja (<44 cromosomas), reordenamiento en el MLL y iAMP21. La presencia de cualquiera de estas características desfavorables es suficiente para clasificar al paciente como de riesgo muy alto, independientemente de otras características en el momento de la presentación. Los pacientes con BCR-ABL (LLA F+) se tratan en un ensayo clínico separado.

• La ERM se evalúa mediante citometría de flujo. Una concentración de menos de 0,01% el día 29 se considera riesgo bajo.

En el cuadro 1 se definen los cuatro grupos de riesgo de la LLA de células B precursoras.

DFCI-11-001 (NCT01574274) (SC-PEG Asparaginase vs. Oncaspar in Pediatric ALL and Lymphoblastic Lymphoma): en el ensayo clínico actual llevado a cabo por el Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium, los pacientes de LLA con células B precursoras se clasifican en un principio como de riesgo estándar o de riesgo alto según la edad, el recuento de leucocitos en el momento de la presentación y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC (SNC3). Al completarse el régimen de inducción para la remisión con cinco fármacos (cuatro semanas a partir del diagnóstico), se determina el índice de ERM por medio de un ensayo de RCP. Los pacientes con ERM alta (≥0,001%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una terapia de consolidación posremisión más intensiva. Los pacientes con ERM baja (<0,001%) continúan recibiendo tratamiento según su clasificación inicial del riesgo. La meta de este esquema nuevo de clasificación es determinar si la intensificación de el tratamiento mejorará el desenlace de los pacientes con ERM alta al final de la inducción para la remisión. Los pacientes de LLA de células T se tratan como de riesgo alto, independientemente del estado de la ERM. Todos los pacientes con traslocaciones en el MLL o hipodiploidía (<44 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del índice de la ERM o el fenotipo. Los pacientes F+ se eliminan de la inducción media del estudio y pueden participar en el protocolo del COG para pacientes con LLA F+.

SJCRH: la clasificación de riesgo se basa principalmente en el índice de ERM (evaluado mediante citometría de flujo) tras seis semanas de terapia de inducción para la remisión, de la siguiente manera: riesgo bajo (<0,01%), riesgo estándar (0,01% a <1%) y riesgo alto (≥1%). Los pacientes de LLA temprana de células T precursoras se consideran de riesgo alto.[32]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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15. Stam RW, Schneider P, de Lorenzo P, et al.: Prognostic significance of high-level FLT3 expression in MLL-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 110 (7): 2774-5, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
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17. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Forestier E, Schmiegelow K; on behalf of the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology NOPHO.: The incidence peaks of the childhood acute leukemias reflect specific cytogenetic aberrations. J Pediatr Hematol Oncol 28 (8): 486-95, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
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26. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
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29. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Slack JL, Arthur DC, Lawrence D, et al.: Secondary cytogenetic changes in acute promyelocytic leukemia--prognostic importance in patients treated with chemotherapy alone and association with the intron 3 breakpoint of the PML gene: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 15 (5): 1786-95, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Vaitkevičienė G, Forestier E, Hellebostad M, et al.: High white blood cell count at diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukaemia: biological background and prognostic impact. Results from the NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies. Eur J Haematol 86 (1): 38-46, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, et al.: Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol 10 (2): 147-56, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Bürger B, Zimmermann M, Mann G, et al.: Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture. J Clin Oncol 21 (2): 184-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Pui CH, Campana D, Pei D, et al.: Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730-41, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
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39. Sirvent N, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Overt testicular disease (OTD) at diagnosis is not associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the EORTC CLG Study 58881. Pediatr Blood Cancer 49 (3): 344-8, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
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78. Yang YL, Hsiao CC, Chen HY, et al.: Absence of biallelic TCRγ deletion predicts induction failure and poorer outcomes in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 58 (6): 846-51, 2012.  [PUBMED Abstract]
    
    
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