Aspectos relacionados con la fecundidad

Quimioterapia
Radiación
Estrategias preventivas
Opciones para la procreación
Ensayos clínicos en curso

La radioterapia adyuvante y la quimioterapia introducen mayores riesgos de esterilidad en los pacientes de cáncer. La esterilidad producida por estas terapias puede ser temporal o permanente. La presencia de esta toxicidad está relacionada con varios factores, incluso el género del paciente, la edad en el momento del tratamiento, el tipo de fármaco terapéutico, campo de la radiación, la dosis total, el uso de un solo fármaco en vez de múltiples medicamentos y el período transcurrido desde el tratamiento.

Cuando existe la posibilidad de que se presente algún trastorno ya sea relacionado con el tratamiento o la enfermedad, se debe hacer el esfuerzo de proveer información y educación adecuada en cuanto a la fecundidad y la reproducción. El poder transmitir esta información puede resultar complicado, sobre todo con los pacientes pediátricos más jóvenes. Los niños pueden ser demasiado jóvenes para comprender las implicaciones de un tratamiento para la fertilidad. Además, en algunos casos, los padres pueden decidir proteger a sus hijos de este tipo de información.[1] La literatura actual indica que solo la mitad de los hombres y mujeres en edad reproductiva reciben la información que necesitan del personal de salud, en cuanto a la infertilidad relacionada con el cáncer en el momento del diagnóstico y la planificación del tratamiento.[2] Esta carencia de información es una de las razones más comunes que los hombres dan para no tener que almacenar su esperma en un banco para estos fines.[2] Para abordar este tópico, una herramienta educativa interactiva tanto para pacientes como su familia y médicos, conocida como Banco de la paternidad después del cáncer, se encuentra en desarrollo y se puede verse en CD-ROM o en el Internet.[2]

Con respecto a la quimioterapia, el grado de daño a la capacidad reproductiva del paciente depende del fármaco administrado, la dosis recibida y la edad del paciente en el momento del tratamiento. La edad es un factor importante, y la posibilidad de recuperación gonadal mejora mientras más tiempo el paciente esté sin quimioterapia. El epitelio germinal de los testículos adultos es más susceptible a dañarse que el de testículo prepuberal.[3]Las pruebas hasta hoy día (en su mayoría de estudios adyuvantes) indican que las pacientes mayores de 35 años son las más susceptibles a tener efectos en el ovario debido a la quimioterapia. Los ovarios de la pacientes más jóvenes pueden tolerar dosis mayores.[4] Predecir el resultado para cualquier paciente en particular es difícil ya que el ciclo del funcionamiento ovárico después de la quimioterapia varía.[3] El riesgo relativo de insuficiencia ovárica y lesión testicular a causa de fármacos citotóxicos se ha estudiado y se ha mostrado que los fármacos alquilantes son dañinos a la fecundidad. Se ha mostrado que estos fármacos son gonadotóxicos: busulfán, melfalán, ciclofosfamida, nitrosoureas, cisplatino, clorambucilo, mustina, carmustina, lomustina, citarabina, ifosfamida y procarbacina.[3,5-8] Además de estos fármacos alquilantes, se ha informado que la vinblastina, citarabina, cisplatino y procarbazina son gonadotóxicos tanto en hombres como mujeres.[9] Los regímenes quimioterapéuticos para el tratamiento del linfoma no Hodgkin suelen ser menos gonadotóxicos que los que se usan en el linfoma de Hodgkin.[3] La adición de tratamiento endocrino adyuvante en los pacientes mayores de 40 años tuvo mayores probabilidades de resultar en amenorrea permanente relacionada con la quimioterapia.[10] Los efectos de la quimioterapia en la función testicular también se han estudiado ampliamente en los pacientes con cáncer de testículo. Informes a raíz de una revisión observan que más de la mitad de los pacientes con cáncer testicular de células germinales mostraron trastornos en la espermatogénesis antes de someterse al tratamiento citotóxico. La esterilidad permanente se define, al fin de cuentas, por la dosis de cisplatino en estos pacientes. Cuando se usan dosis menos de 400 mg/m², no suele haber efectos prolongados sobre la función endocrina y la producción de semen. Es de esperarse que dosis más elevadas causen disfunción gonadal endocrina prolongada.[11]

A pesar de que la quimioterapia ocasiona daño al ovario, no parece haber riesgo de toxicidad a las futuras crías de mujeres tratadas con estos fármacos antes del embarazo.[9]

Cuando los testículos son expuestos a la radiación, comienza una reducción en el número de esperma y dependiendo de la dosis, se puede presentar una esterilidad temporal o permanente.[4] Los hombres que reciben radiación a la región abdominal o pélvica todavía pueden recuperar la producción parcial o completa de semen, dependiendo del grado de deterioro causado a los testículos. A diferencia del epitelio germinal, la función de las células de Leydig puede ser más susceptible a deteriorarse por irradiación en la edad prepuberal que en la edad adulta.[3] La radiación testicular con dosis mayores de 20 Gy está relacionada con la disfunción de la células Leydig en los muchachos prepúberes, mientras que la función de células Leydig está generalmente preservada con dosis de hasta 30 Gy en los varones sexualmente maduros.[12] La exposición de los testículos a una dosis de radiación ionizante menor de 6 Gy causa trastornos de espermatogénesis y produce espermatocitos alterados; el período de recuperación depende de la dosis;[4] las dosis mayores de 6 Gy causan esterilidad permanente al eliminar todas las células madres.[13] Para los pacientes con cáncer testicular de células germinales, el uso de técnicas radiológicas modernas (dosis de radiación al campo paraaórtico <30 Gy) y la protección de los testículos, que ofrecen radiación dispersa a los testículos (<30 Gy), el deterioro de la fecundidad inducida por la radiación es poco probable.[11] Los conteos de esperma están por lo general en su punto más bajo entre los 4 y 6 meses postratamiento, generalmente alcanzan la concentración pretratamiento entre 10 y 24 meses, se requiere de períodos más largos cuando se ha utilizado dosis más altas.[9] La irradiación corporal total (TBI) como régimen de condicionamiento para el trasplante de células madre, ocasiona insuficiencia gonadal permanente en aproximadamente 80% de los hombres.[14] Para los hombres, la toxicidad gonadal puede manifestarse mediante 3 análisis: biopsia testicular, ensayos de hormona sérica (concentraciones) y análisis del semen. Cuando la esterilidad masculina es consecuencia de la producción hormonal anormal, el uso de manipulación de hormonas puede producir la recuperación de la producción de semen.[15]

En las mujeres, una dosis de 5 a 20 Gy administrada al ovario es suficiente para deteriorar completamente la función gonadal, sin importar la edad de la paciente; una dosis de 30 Gy provoca la menopausia prematura en 60% de las mujeres menores de 26 años de edad.[16] En un estudio de niñas y adolescentes que habían sido diagnosticadas con cáncer, la supervivencia a 5 años entre las mujeres que estuvieron alguna vez embarazadas fue significativamente menos probable cuando se les comparó con sus hermanas. Las sobrevivientes que recibieron radiación hipotalámica/pituitaria en dosis de 30 Gy o más alta o radiación ovario/uterina en dosis mayores de 5 Gy y aquellas que fueron tratadas con lomustina o ciclofosfamida tuvieron menos probabilidades de haber estado alguna vez embarazadas.[17] La mujeres mayores de 40 años bajo tratamiento presentan una cantidad menor de oocitos y requieren solo entre 5 y 6 Gy para que se produzca una insuficiencia ovárica permanente. El TBI, cuando se utiliza antes de un trasplante de células madre, está relacionado con más del 90% de la insuficiencia gonadal permanente en las mujeres en general y una incidencia de embarazo menor del 3%.[9] Las perspectivas de recuperación de la función ovárica antes de la pubertad es más favorable, sobre todo si la radiación se lleva a cabo en varias fracciones.[14] La medición de la toxicidad gonadal en la mujer es más difícil de evaluar debido a la relativa inaccesibilidad del ovario para la biopsia (que exigiría una laparoscopia). Por lo tanto, los antecedentes menstruales y reproductivos, la medición de las concentraciones de hormonas séricas y la prueba clínica de función ovárica son los criterios que se usan con mayor frecuencia para determinar la insuficiencia ovárica. Varios autores han revisado la literatura referente a la disfunción gonadal en los pacientes que reciben quimioterapia [15] y el efecto de la terapia anticancerosa en la función gonadal.[4]

Entre las mujeres, varios [18] estudios han mostrado que mover los ovarios fuera del campo de radiación (ovarioplejía) —lateralmente hacia la cúspide iliaca o detrás del útero— puede ayudar a preservar la fecundidad cuando se aplican dosis elevadas de radioterapia. Al reubicar lateralmente los ovarios, es posible protegerlos durante la radiación a los ganglios paraaórticos y femorales.[4] La radiación pélvica, sin embargo, todavía provoca la irradiación de 5 a 10% del ovario, aun cuando se trasladan fuera de la zona de irradiación.[16] Para los hombres existen estrategias de prevención similares. Siempre que sea posible se utilizan protectores de plomo para proteger los testículos.[4]

Cuando es factible y pertinente a la necesidad del tratamiento, los profesionales de la oncología deben conversar sobre los bancos de células y tejidos reproductivos con los pacientes, referirlos a un endocrinólogo reproductivo antes de la quimioterapia o de la radioterapia. Los hombres pueden almacenar esperma de la eyaculación de semen, aspirado epididimario, aspirado testicular y biopsia testicular.[19-22] Las mujeres pueden almacenar tejido ovárico, folículos ováricos y embriones.[23,24][Grado de comprobación: II] En la criopreservación de oocitos, que todavía es experimental,[25] las células y los tejidos reproductivos se conservan criogénicamente para su uso futuro en la inseminación artificial de los pacientes que deseen proteger su capacidad reproductiva. Un informe de caso publicado describe un nacimiento vivo, después de una fertilización in vitro de tejido cortical ovárico criopreservado y descongelado que fue introducido en el ovario de una mujer de 28 años que presentó insuficiencia ovárica secundaria a la quimioterapia de alta dosis para el linfoma de Hodgkin.[26][Grado de comprobación: III] En este caso, el tejido ovárico (que contenía muchos folículos primordiales) fueron cultivados después de la administración de un régimen de terapia convencional de segunda línea y antes del tratamiento con quimioterapia de alta dosis. Desde entonces, el trabajo ha seguido impulsando la tecnología en relación con la preservación de los óvulos no fecundados y la criopreservación de tejido ovárico. Se publicaron más datos de las clínicas que preservan óvulos no fecundados, una opción importante para las mujeres sin pareja y fecundas en el momento del diagnóstico y el tratamiento del cáncer. El New York University (NYU) Fertility Center dio cuenta de una tasa de embarazos en curso o nacimientos de 57% mediante la criopreservación de oocitos.[27] Los autores expresan que esta tasa es mejor que la tasa de fecundidad in vitro convencional en los Estados Unidos para la que se usan oocitos frescos en lugar de criopreservados. También informan que esta tasa de éxito fue similar a la de los controles ajustados por edad sometidas a fecundación in vitro convencional en el NYU Fertility Center.[27] Hay probablemente bastante variabilidad en la pericia y las tasas de éxito de los centros de fecundidad que usan estas estrategias más nuevas. Cuando se están investigando opciones para las pacientes, se necesita realizar un análisis crítico.

Es posible que estas opciones no sean apropiadas para todos los pacientes. Para el paciente, la orientación individual es una parte importante del proceso de adoptar su decisión. Suele ser difícil para él considerar bien estas decisiones en el momento en que está luchando con asuntos de vida o muerte. Los pacientes necesitan tomar en cuenta el costo, la tensión nerviosa, el tiempo, las emociones y la posible inclusión de otro individuo en el proceso del embarazo (o sea, una madre portadora). Para muchos pacientes el precio relacionado con la fertilización in vitro y la criopreservación posterior del embrión es prohibitivo. También debe tomarse en cuenta la tasa de fracaso actual de los procedimientos de fertilización in vitro y los posibles efectos adversos del cáncer en los parámetros de esperma.[25][Grado de comprobación: III] Un análisis retrospectivo, de muestra limitada, observó que los oocitos de las pacientes con trastornos malignos tenían peor calidad y exhibían una tasa de fertilización bastante disminuida en comparación con los controles de la misma edad.[25] Lo importante es que los datos sobre el resultado de los embarazos de las sobrevivientes de cáncer [28][Grado de comprobación: III] no han mostrado ningún aumento de malformaciones congénitas mediadas genéticamente, ni repercusión en el peso del recién nacido ni en la proporción de cada sexo. Basándose en las pruebas que hay hasta ahora, los individuos tratados con quimioterapia citotóxica que permanecen fecundos no corren mayor riesgo de tener hijos con anomalías genéticas.[3] Para todos los pacientes que desean ser padres y tienen esterilidad permanente, la adopción debe presentarse como una opción.

Los hombres bajo tratamiento de quimioterapia esterilizante pueden solicitar una criopreservación del semen, pero el uso de este beneficio permanece bajo.[29][Grado de comprobación: III] En un estudio de 15 años con 776 hombres con una variedad de cánceres, la tasa cumulativa de usar el semen criopreservado para la concepción asistida, fue menor de 10% hasta los 8 años. El tener una edad más joven en el momento de la criopreservación y un diagnóstico de cáncer testicular, estuvieron relacionados con una menor utilización.[30][Grado de comprobación: III] A pesar de una tasa de supervivencia espermática precaria después del descongelamiento, la inyección intracitoplásmica de esperma (ICSI) ofrece la posibilidad de un embarazo aún cuando solo esté presente un solo espermatozoide móvil luego de la descongelación.[31][Grado de comprobación: IV] Se debe recomendar la criopreservación del esperma hasta en los pacientes oncológicos adolescentes menores de 15 años (siempre y cuando estos pacientes puedan presentar una muestra de semen), ya que se ha encontrado una tasa de éxito general (la cual se define como la observación de por lo menos un solo espermatozoide móvil después del proceso de descongelación) similar a la observada en adultos.[32][Grado de comprobación: III] Para los hombres que padecen de eyaculación retrógrada después del tratamiento y permanecen fecundos, a veces es posible recoger células de esperma vivientes. Un especialista en esterilidad puede recoger células de esperma de los testículos y de la orina. La extracción del esperma tomado directamente de los testículos implica la extracción del parénquima testicular junto a un procesamiento y aislamiento de las células espermáticas individuales. Esto permite la ICSI en hombres azoospérmicos. Se llevó a cabo un estudio retrospectivo en el cual 15 de 23 hombres que resultaron azoospérmicos después de recibir quimioterapia, tuvieron muestras de esperma testicular que los llevaron a una fertilización exitosa. En el 31% de los ciclos, se suscitó un embarazo. Aun se necesita seguir investigando para determinar si los recién nacidos, como producto de la técnica ICSI están expuestos a un mayor riesgo de defectos congénitos o deformaciones genéticas.[33][Grado de comprobación: III] A veces puede usarse medicación para estimular los nervios que quedan alrededor de la próstata y las vesículas seminales con el fin de convertir la eyaculación retrógrada en eyaculación de corriente normal; en los Estados Unidos, el sulfato de efedrina es lo que más se usa; en Europa, se usa también la imipramina. Los medicamentos farmacológicos también se pueden usar para inducir una eyaculación (es decir, neoestigmina intratecal o fisioestigmina subcutánea). Cuando la medicación no funciona, hay algunas otras técnicas disponibles que pueden recomendarse, como la estimulación vibratoria, electroeyaculación, aspiración directa de líquido del conducto deferente, estimulación perineal con aguja y estimulación del nervio hipogástrico. Hay un examen más detallado de estos tratamientos y de la información relacionada con el tratamiento de la esterilidad y la tecnología reproductiva asistida a su disposición.[13,34]

Los resultados de la fertilidad después del tratamiento a tipos comunes de cánceres tales como (cáncer de mama, leucemia y linfoma, cáncer del cuello uterino, cáncer del ovario, cáncer del endometrio y cáncer de testículo) están disponibles en un informe publicado.[9]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre cuidados médicos de apoyo y paliativos que se realizan en los Estados Unidos para fertility assessment and management y cryopreservation y que actualmente aceptan participantes. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, el medicamento que se utiliza, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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