Manejo de la hipercalcemia

Prevención
Manejo de la hipercalcemia
Hipercalcemia leve
Hipercalcemia de moderada a grave
Inhibición farmacológica de resorción osteoclásica ósea
        Bisfosfonatos
        Calcitonina
        Plicamicina
        Nitrato de galio
Otras terapias para la hipercalcemia
        Glucocorticoides
        Fosfato
        Diálisis
        Inhibidores de la síntesis de la prostaglandina
        Cisplatino
Educación para el paciente y la familia
Atención de apoyo
Manejo psicosocial
        Manejo de la hipercalcemia
Pronóstico
Ensayos clínicos en curso

Los individuos que corren el riesgo de presentar hipercalcemia pueden ser los primeros en reconocer los síntomas. Los pacientes deberán ser asesorados sobre las formas en que la hipercalcemia se manifiesta más frecuentemente y se les deberá proveer de pautas aconsejándoles cuándo buscar intervención profesional. Entre las medidas de prevención se encuentran el asegurar un consumo adecuado de líquidos (3 a 4 litros [100–140 onzas de líquido] diarios si no ha sido contraindicado) y el consumo de sal, control de náusea y vómito, alentar a los pacientes a que caminen y a que se mantengan generalmente en movimiento, poner atención a episodios febriles y usar cautelosamente, o eliminar fármacos que puedan complicar el control. Esto incluye fármacos que inhiben la excreción del calcio urinario o disminuye el flujo de sangre renal, al igual que los medicamentos que contienen calcio, vitamina D, vitamina A, u otros retinoides.[1]

Aunque los intestinos desempeñan una función en la homeostasis normal de calcio, la absorción disminuye por lo general en individuos con hipercalcemia, haciendo innecesaria la restricción de calcio dietético.

El tratamiento sintomático de la hipercalcemia se enfoca primero en corregir la deshidratación y a aumentar la excreción de calcio renal, seguido de un tratamiento específico hipocalcémico con fármacos que inhiben la absorción ósea (por ejemplo, calcitonina, bisfosfonatos, nitrato de galio y plicamicina).[2,3] El tratamiento definitivo es el que trata de manera efectiva la neoplasia subyacente a la hipercalcemia.[4] En un momento, se trataba a la hipercalcemia mediante hidratación intensiva intravenosa isotónica salina seguida de la administración de un diurético. Esta expansión de volumen y natriuresis se realizaba para aumentar la circulación sanguínea renal y optimizar la excreción de calcio. Este enfoque no es muy eficaz en la corrección de la hipercalcemia y puede conllevar complicación por sobrecarga de líquido. Los líquidos intravenosos se deben administrar a fin de corregir la pérdida de agua que ocasiona la calciúresis y la deshidratación a causa del vómito. La administración de diuréticos deberá restringirse a equilibrar la descarga de orina en los pacientes que han sido adecuadamente hidratados.[1]

La magnitud de la hipercalcemia y la gravedad de los síntomas constituyen, por lo común, el fundamento para determinar si un tratamiento es indicado. El tratamiento hipocalcémico inmediato intensivo se garantiza en los pacientes con una concentración de calcio sérico total corregido mayor de 14 mg/dl (>7 mEq/l o 3,5 mmol/l). En los pacientes con concentraciones de calcio sérico total corregidas entre 12 y 14 mg/dl (6–7 mEq/l o 3,0–3,5 mmol/l), las manifestaciones clínicas deberán guiar el tipo de tratamiento y la urgencia con la que se implementa.[2] La respuesta al tratamiento se indica por medio de la resolución de síntomas atribuibles a la hipercalcemia y por medio de la reducción de concentraciones de calcio sérico y por excreción de calcio urinario y de hidroxiprolina.

Por lo general, no se indica el tratamiento intensivo para pacientes con hipercalcemia leve (concentración de calcio sérico total corregido menor de 12 mg/dl [< 6 mEq/l o 3,0 mmol/l]). Las decisiones claras sobre el tratamiento son problemáticas para pacientes con hipercalcemia leve y síntomas coexistentes del sistema nervioso central, especialmente para pacientes jóvenes en los que la hipercalcemia es por lo general mejor tolerada. Es muy importante evaluar otras causas de la alteración de la función del sistema nervioso central antes de atribuirla únicamente a la hipercalcemia.[2]

El tratamiento puede proporcionar una mejoría marcada en los síntomas aflictivos. La poliuria, polidipsia, síntomas del sistema nervioso central, náusea, vómito y estreñimiento tienen una mayor probabilidad de ser controlados con éxito que la anorexia, malestar y cansancio. El control del dolor puede ser mejorado para algunos pacientes que logran normocalcemia.[5][Grado de comprobación: III] Un tratamiento eficaz para la disminución de calcio por lo general mejora los síntomas, aumenta la calidad de vida y puede permitir que los pacientes sean controlados en una situación de atención médica subaguda, ambulatoria o doméstica.

Después de haber logrado la normocalcemia, el calcio sérico deberá ser vigilado en serie con la frecuencia determinada por la duración anticipada de respuesta a cualquier régimen hipocalcémico en particular.

La hipercalcemia leve se define como la concentración de calcio sérico total corregido inferior a 12 mg/dl (< 6 mEq/l o 3,0 mmol/l).

Una de las opciones de tratamiento es la hidratación seguida de la observación del paciente. Debe considerarse esta opción para pacientes asintomáticos a punto de someterse a tratamiento por tumores que tienen la posibilidad de responder al tratamiento antineoplásico (por ejemplo, linfoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma de cabeza y cuello, y mielomatosis).[6]

En pacientes sintomáticos o cuando se espera que la respuesta del tumor se presente de manera lenta, la terapia hipocalcémica deberá ser implementada para controlar los síntomas y estabilizar la condición metabólica de los pacientes. Las intervenciones auxiliares adicionales deberán ser dirigidas al control de la náusea y vómito, alentar la movilidad, atender episodios febriles y al uso mínimo de medicamentos sedantes.[6]

La hipercalcemia de moderada a grave se define como aquella con un calcio sérico total corregido igual a 12–14 mg/dl (6–7 mEq/l o 3,0–3,5 mmol/l).

La rehidratación es el primer paso esencial en el tratamiento de hipercalcemia moderada o grave. Aunque menos de 30% de los pacientes logran normocalcemia con hidratación sola, el reabastecimiento de líquido extracelular, la restauración del volumen intravascular y la diuresis salina son fundamentales en la terapia inicial. La rehidratación adecuada puede requerir 3,000 a 6,000 ml de 0,9% de cloruro de sodio por inyección (solución salina normal) dentro de las primeras 24 horas para restaurar el volumen de líquido. La restauración del volumen normal de líquido extracelular aumentará la excreción de calcio urinario diario en 100 a 300 mg. La mejoría clínica del estado mental, la náusea y el vómito, se hace aparente por lo general en un lapso de 24 horas en la mayoría de los pacientes; sin embargo, la rehidratación es una intervención temporal. Si no se anticipan tratamientos citorreductores (cirugía, radiación o quimioterapia), se deben usar fármacos hipocalcémicos para lograr el control a largo plazo.

Los diuréticos tiacídicos aumentan la absorción tubular de calcio renal y pueden agravar la hipercalcemia. Por lo tanto, los diuréticos tiacídicos están contraindicados en el paciente con hipercalcemia. Los diuréticos del asa (por ejemplo, furosemida, bumetanida y ácido etacrínico) inducen la hipercalciuria al inhibir la reabsorción de calcio en la rama ascendente del asa de Henle, pero no se deben administrar hasta que se restaure el volumen de líquido. De lo contrario, los diuréticos del asa pueden exacerbar la pérdida de líquidos, reduciendo aún más la posibilidad de eliminación de calcio. Debido a que la eliminación de sodio y la de calcio están estrechamente relacionadas durante la diuresis osmótica, los diuréticos del asa reducirán los mecanismos de resorción tubular proximal para obtener calcio, aumentando la excreción de calcio a 400 a 800 mg por día.

Las dosis moderadas de furosemida, (20–40 mg cada 12 horas) aumentan la excreción de calcio urinario inducido por soluciones salinas y son útiles en la prevención o control de la sobrecarga de líquido en los pacientes rehidratados adecuadamente. El tratamiento intensivo con furosemida (80–100 mg cada 2–4 horas) es problemático debido a que requiere la administración simultánea de grandes volúmenes de soluciones salinas para prevenir la deshidratación intravascular.[7][Grado de comprobación: III] Esto, a su vez, requiere una vigilancia hemodinámica intensa (para impedir la sobrecarga de volumen y descompensación cardiaca) y mediciones seriales frecuentes de volumen urinario y electrólitos (para prevenir la hipofosfatemia, hipocaliemia y la hipomagnesemia que resultan peligrosas para la vida).[6,8][Grado de comprobación: IV]

A continuación se describen los tratamientos que pueden inhibir la resorción osteoclastica ósea. La modalidad que más se usa para este propósito es un bisfosfonato (como el pamidronato). El uso de otros fármacos como la calcitonina, mitramicina o el nitrato de galio, es menos común.

Los bisfosfonatos son una de las alternativas farmacológicas más eficaces para el control de la hipercalcemia. Se unen a la hidroxiapatita en un hueso calcificado, haciéndolo resistente a la disolución hidrolítica por medio de fosfatasas, inhibiendo de esta manera tanto la resorción ósea normal como la anormal.[9] El tratamiento con bisfosfonatos reduce el número de osteoclastos en sitios en donde hay resorción ósea activa y pueden prevenir la expansión osteoclástica al inhibir la diferenciación de sus precursores de macrófagos-monocitos.[10][Grado de comprobación: IV] Los bisfosfonatos tienen efectos variables en otros aspectos de la remodelación ósea tales como la nueva formación de hueso y mineralización. Por ejemplo, el etidronato en dosis clínicamente relevantes (300–1,600 mg/por día) inhibe la formación de nuevos huesos y la mineralización.[11][Grado de comprobación: II] Con el uso prolongado del etidronato, se pueden presentar osteomalacia y fracturas patológicas.[12][Grado de comprobación: III] Por lo contrario, el clodronato, el pamidronato y el alendronato son inhibidores 10, 100 y 1,000 veces, más potentes de resorción ósea que el etidronato y son clínicamente útiles en dosis que tienen una menor posibilidad de afectar adversamente una nueva formación ósea y la mineralización.[13][Grado de comprobación: IV];[14-16][Grado de comprobación: II] Muchos bisfosfonatos pueden ser útiles en el tratamiento de la hipercalcemia de neoplasia maligna; sin embargo, el etidronato y el pamidronato son los únicos bisfosfonatos que están aprobados en los Estados Unidos para el tratamiento de la hipercalcemia.

En un estudio aleatorizado doble ciego se hizo la comparación de pamidronato con etidronato en el tratamiento de la hipercalcemia relacionado con el cáncer, el pamidronato administrado una sola vez en un período de 24 horas (dosis intravenosas [IV] de 60 mg), ha mostrado ser más eficaz con respecto a la reducción y duración del calcio sérico de la respuesta hipercalcémica que el etidronato a 7,5 mg/kg de peso corporal por día administrado en un período de dos horas como una infusión intravenosa (IV) diaria por tres días consecutivos.[17][Grado de comprobación: I] Este hallazgo ha llevado a un uso reducido del etidronato.[1]

En el tratamiento de la hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido <13,5 mg/dl, <6,75 mEq/l o <3,37 mmol/l) 60 a 90 mg de pamidronato administrados de forma intravenosa en un período de dos a 24 horas.[18] El comienzo de los efectos del pamidronato aparece en 3 o 4 días, presentando efectos máximos a los 7 a 10 días después de comenzar el tratamiento. Los efectos pueden persistir de 7 a 30 días.[19][Grado de comprobación: I] Se recomienda dejar pasar un período de siete días antes de volver a administrar el pamidronato para evaluar la respuesta completa de la dosis inicial.[18] Entre los efectos adversos se encuentran aumento pasajero de la temperatura de pocos grados (1 °C a 2 °C) que se presentan típicamente de 24 a 36 horas después de la administración y persisten hasta por dos días hasta en 20% de los pacientes. El pamidronato también ha sido utilizado con éxito en niños, con efectos secundarios similares.[20][Grado de comprobación: III] Otros bisfosfonatos (excepto el clodronato) también pueden producir aumento pasajero de la temperatura; la incidencia en el aumento de la temperatura, náusea, anorexia, dispepsia y vómito puede aumentarse por la rapidez de la administración.[21][Grado de comprobación: I];[22][Grado de comprobación: III] Se podría presentar un nuevo ataque de hipofosfatemia e hipomagnesemia; las anomalías que ya estaban presentes en los mismos electrolitos pueden agravarse con el tratamiento. El calcio sérico puede caer por debajo de la escala normal y causar hipocalcemia (por lo general, asintomática). La insuficiencia renal se ha reportado solamente después de una inyección rápida de etidronato y clodronato, pero se deberá evitar una administración rápida con todos los bisfosfonatos.[23][Grado de comprobación: III] La administración intravenosa (IV) de pamidronato ha sido relacionada con respuestas de fase aguda, incluyendo recuentos de linfocitos periféricos transitoriamente menores. Se ha informado de reacciones locales (tromboflebitis, eritema y dolor) en el sitio de infusión.[21]

Se ha explorado el uso de la administración subcutánea (SC) del clodronato. Las experiencias iniciales indican que el clodronato era bien tolerado por vía subcutánea; sin embargo, los aminobisfosfonatos como el pamidronato ocasionaron irritación local.[24] En un estudio subsiguiente, 37 pacientes internos con cáncer terminal, recibieron 45 infusiones con clodronato.[25][Grado de comprobación: II] Se administró 1,500 mg de clodronato en 1 L de solución salina normal mediante una aguja tipo mariposa de ¾ de pulgada con calibre 23 en el espacio SC. Se logró completar todas las infusiones y no hubo necesidad de descontinuar ninguna debido a alguna incomodidad. Los autores concluyeron que sus resultados indicaron que el clodronato SC es un tratamiento eficaz en la hipercalcemia maligna con una tasa reducida de toxicidad. Esta técnica tiene sus ventajas en el cuidado domiciliario del paciente terminal y puede evitar la necesidad de internamiento en el hospital y la administración intravenosa (IV). Además la administración SC en el hospital goza de ventajas para el paciente en los que encontrar un lugar intravenoso, resulta problemático.

La calcitonina y la plicamicina tienen un efecto hipocalcémico más rápido que los bisfosfonatos; sin embargo, el pamidronato tiene varias ventajas sobre las terapias que no se basan en los bisfosfonatos. En comparación con la plicamicina, las tasas de respuestas son mayores entre los pacientes tratados con pamidronato.[26][Grado de comprobación: I] El pamidronato reduce con mayor frecuencia las concentraciones de calcio sérico a índices normocalcémicos que la calcitonina o la plicamicina.[26,27][Grado de comprobación: I] Además, el efecto hipocalcémico del pamidronato está relacionado con la dosis y se sostiene después de la administración repetida; por lo general, persiste más tiempo que los efectos producidos por terapias con base en la calcitonina o plicamicina.[19][Grado de comprobación: I] El pamidronato no tiene los efectos tóxicos renales, hepáticos y de plaquetas relacionados con la plicamicina.

La calcitonina es una hormona peptídica segregada por células especializadas en la tiroidea y paratiroidea. Su síntesis y secreción normalmente aumentan en respuesta a concentraciones altas de calcio ionizado sérico. La calcitonina se opone a los efectos fisiológicos de la hormona paratiroidea en la reabsorción del calcio tubular renal y óseo; sin embargo, no se sabe si la calcitonina tiene una función importante en la homeostasis de calcio. No obstante, la calcitonina inhibe rápidamente la reabsorción de calcio y fósforo del hueso y disminuye la reabsorción de calcio renal. La calcitonina derivada del salmón es mucho más potente y actúa por más tiempo que la hormona humana. La dosis inicial es de 4 IU/kg de peso corporal por dosis SC o intramuscular (IM) cada 12 horas. La dosis y el horario de administración se pueden aumentar de forma escalonada después de 1 o 2 días a 8 IU/kg cada 12 horas y finalmente a 8 IU/kg cada seis horas si la respuesta a las dosis bajas no es satisfactoria. Desafortunadamente, la taquifilaxia se presenta con regularidad. Con el uso repetido, el efecto hipocalcémico beneficioso de la calcitonina disminuye, inclusive en los límites superiores recomendados de dosis y horarios, de modo que su efecto de reducir el calcio dure por tan solo algunos días. En aquellos pacientes que responden a la calcitonina al combinarse esta con bisfosfonatos puede acelerar el comienzo y la duración de la respuesta hipocalcémica, debido a la acción rápida de la calcitonina (entre 2–4 horas).[28][Grado de comprobación: II];[29][Grado de comprobación: IV]

La calcitonina es por lo general bien tolerada; entre los efectos adversos se encuentran náusea leve, dolor transitorio abdominal de calambres y rubor cutáneo. La calcitonina es más útil dentro de las primeras 24 a 36 horas de tratamiento de hipercalcemia grave y se deberá usar en conjunto con fármacos más potentes pero de acción más lenta.

La plicamicina (también llamada mitramicina) es un inhibidor de la síntesis del osteoclasto de RNA. Se ha mostrado que inhibe la resorción ósea in vitro y es clínicamente eficaz en la presencia o ausencia de metástasis óseas. El comienzo de la respuesta se presenta en un plazo de 12 horas después de una sola dosis IV de 25 a 30 μg/kg de peso corporal administrada en forma de infusión corta de 30 minutos o más larga. La respuesta máxima, sin embargo, no se presenta sino hasta 48 horas después de la administración y puede persistir de 3 a 7 días o más después de la administración. Se pueden administrar dosis repetidas para mantener el efecto hipocalcémico de la plicamicina pero no deberán ser administradas con una frecuencia mayor de 48 horas para así determinar el efecto máximo de disminución de calcio producido por dosis previas.[30] Dosis múltiples pueden controlar la hipercalcemia por varias semanas, pero generalmente se presenta una hipercalcemia de rebote sin un tratamiento definitivo contra la neoplasia subyacente.[31] Aunque el tratamiento de una sola dosis para la hipercalcemia es por lo general bien tolerado, produciendo pocos efectos adversos,[32][Grado de comprobación: II] se ha informado de disfibrinogenemia,[33][Grado de comprobación: III] y nefrotoxicidad [34] después de dosis únicas (20–25 μg/kg). La administración intravenosa (IV) rápida está relacionada con náusea y vómito.[31] Las dosis elevadas y repetidas predisponen a una trombocitopenia, un trastorno cualitativo de las plaquetas que puede relacionarse con una diátesis de sangrado, aumento pasajero de transaminasas hepáticas, nefrotoxicidad (menos eliminación de creatinina, aumento de creatinina sérica y nitrógeno de la urea sanguínea, deshechos de potasio y proteinuria), hipofosfatemia, un síndrome que se asemeja a la influenza, reacciones dermatológicas y estomatitis.[31,34];[35][Grado de comprobación: II];[36-39][Grado de comprobación: III]

El nitrato de galio fue elaborado como fármaco antineoplásico que por coincidencia demostró producir un efecto hipocalcémico. El nitrato de galio interfiere con una bomba de protones de adenosina dependiente de la trifosfatasa en la membrana osteoclasto. Esto ocasiona un deterioro en la acidificación del osteoclasto y la disolución de la matriz ósea subyacente.[1] Se ha mostrado que el nitrato de galio es superior al etidronato en el porcentaje de pacientes que alcanzan normocalcemia y en la duración de normocalcemia.[40][Grado de comprobación: I] Entre las desventajas de su uso se encuentran un horario continuo de infusión intravenosa (IV) por 5 días (200 mg/m² del área de la superficie corporal por día) [6] y el potencial de nefrotoxicidad, particularmente cuando se usa simultáneamente con otros fármacos potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglicósidos y anfotericina B).[1]

El nitrato de galio también se ha administrado por inyección SC diaria para prevenir la resorción ósea y mantener la masa ósea en pacientes con mielomatosis.[41][Grado de comprobación: I]

Los glucocorticoides son eficaces como fármacos hipocalcémicos principalmente en tumores que responden a los esteroideos (por ejemplo, linfomas y mieloma) y en pacientes cuya hipercalcemia está relacionada con un aumento de síntesis o consumo de vitamina D (sarcoidosis e hipervitaminosis D).[42][Grado de comprobación: III];[43][Grado de comprobación: II] Los glucocorticoides aumentan la excreción de calcio urinario e inhiben la absorción gastrointestinal de calcio mediada por vitamina D. Sin embargo, la respuesta es por lo general lenta; pueden transcurrir de una a dos semanas antes de que las concentraciones de calcio sérico disminuyan. La hidrocortisona oral (100–300 mg) o su equivalente glucocorticoide pueden ser administrados diariamente; no obstante, las complicaciones relacionadas con el uso de esteroideos por largo tiempo limitan su utilidad incluso entre pacientes que responden.

El fosfato ofrece un tratamiento crónico oral de eficacia mínima para la hipercalcemia leve o moderada. Su utilidad es mayor después de la reducción inicial exitosa de calcio sérico con otros fármacos y se deberá reservar probablemente para los pacientes que son hipercalcémicos e hipofosfatémicos al mismo tiempo. El tratamiento usual es de 250 a 375 mg por dosis administrada cuatro veces al día (1–1,5 g de fósforo elemental por día) para minimizar la posibilidad de presentar hiperfosfatemia.[44] La administración supranormal de fosfato resulta en la disminución de la eliminación de calcio renal y supuestamente disminuye las concentraciones de calcio sérico al precipitar calcio en huesos y tejidos blandos.[45,46][Grado de comprobación: II] La precipitación de calcio fuera del esqueleto en los órganos vitales puede tener consecuencias adversas y es especialmente significativa después de la administración intravenosa (IV).[6];[47,48][Grado de comprobación: III] La administración IV de fosfato produce un declive rápido en las concentraciones de calcio sérico pero se usa rara vez debido a que hay fármacos antirreabsorbentes más seguros y eficaces para tratar la hipercalcemia potencialmente mortal (calcitonina y plicamicina). La hipotensión, la oliguria, la insuficiencia del ventrículo izquierdo y muerte repentina se pueden presentar como resultado de administración intravenosa (IV) rápida. Entre las contraindicaciones para el fosfato se encuentran la normofosfatemia, la hiperfosfatemia y la insuficiencia renal. El fosfato oral se debe administrar en la menor dosis posible para mantener concentraciones de fósforo inferiores a 4 mg/dl una a dos horas después de la administración.

El uso de fosfatos está limitado por la tolerancia individual de cada paciente y la toxicidad; de 25 a 50% de los pacientes no puede tolerar los fosfatos orales.[8] La diarrea inducida por los fosfatos orales puede ser inicialmente ventajosa en los pacientes que han presentado estreñimiento secundario a la hipercalcemia; es el efecto adverso que predomina y que limita la dosis para la terapia oral y con frecuencia previene el escalar a dosis mayores de 2 g fosfato neutral por día.[6]

La diálisis es una opción para la hipercalcemia que se complica a causa de la insuficiencia renal. La diálisis peritoneal con líquido dializado sin calcio puede eliminar 200 a 2000 mg de calcio en 24 a 48 horas y disminuir la concentración de calcio sérico de 3 a 12 mg/dl (1,5–6 mEq/l o 0,7–3 mmol/l). La eliminación de calcio ultrafiltrable puede exceder la de la urea con intercambios de dialisato sin calcio de 2 L cada uno cada 30 minutos.[49] La hemodiálisis es igualmente eficaz.[50][Grado de comprobación: III];[51][Grado de comprobación: IV] Debido a que se pierden grandes cantidades de fosfato durante la diálisis y la pérdida de fosfato agrava la hipercalcemia, el fosfato sérico inorgánico se debe medir después de cada sesión de diálisis y se debe añadir fosfato al dializado durante el siguiente intercambio de líquido o a la dieta del paciente.[52][Grado de comprobación: III] Se recomienda, sin embargo, que el reemplazo de fosfato se limite a la restauración de concentraciones de fosfato sérico inorgánico al índice normal y no por encima de lo normal.[44]

Los inhibidores de la síntesis de prostaglandina tales como los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, pueden tener alguna eficacia en el manejo de la hipercalcemia inducida por cáncer. Las prostaglandinas de serie E median la resorción ósea. A pesar de las pruebas experimentales, sin embargo, la aspirina y otros fármacos no esteroideos han mostrado solo tasas modestas de respuesta clínica en el control de la hipercalcemia. Para los pacientes que no responden o que no pueden tolerar otros fármacos, se puede administrar aspirina para producir una concentración de salicilato sérico igual a 20 o 30 mg/dl o se pueden administrar 25 mg de indometacina en forma oral cada 6 horas.[53-55][Grado de comprobación: II];[56][Grado de comprobación: III]

El calcio sérico se normalizó en una mediana de 34 días (escala: 4–115) en 9 de 13 pacientes con varios tumores sólidos administrándoseles cisplatino a 100 mg/m² de área de superficie corporal de forma intravenosa en un período de 24 horas. Los pacientes volvieron a ser tratados con una frecuencia de hasta cada siete días, si así se estimaba necesario, para mantener concentraciones de calcio sérico menores de 11,5 mg/dl (< 5,75 mEq/l o 2,87 mmol/l). Cuatro de siete pacientes respondieron al tratamiento repetido. Los que respondieron lograron una diferencia estadísticamente significativa en las concentraciones de calcio sérico de la línea de referencia en el décimo día después del tratamiento, lo cual continuó de allí en adelante. Las medidas en serie del tumor revelaron que la respuesta hipocalcémica no tuvo correlación con la reducción del tumor; no hubo respuesta antitumoral que se pudiera detectar en ninguna enfermedad medible o evaluable.[57]

En el futuro, es probable que el manejo farmacológico combine inhibidores osteoclásticos con terapia citotóxica o endocrina.[9]

La hipercalcemia compromete la calidad de vida y puede ser mortal si no se reconoce y se trata a tiempo. A los individuos que corren el riesgo de padecerla y a las personas a cargo de su cuidado, se les debe informar que esta es una posible complicación de su enfermedad. Los pacientes y sus parejas deberán ser asesorados en cuanto a los tipos de síntomas que se pueden presentar, las medidas de prevención, los factores agravantes y cuándo buscar asistencia médica.[58] Se les debe enseñar medidas para disminuir los síntomas de la hipercalcemia como, por ejemplo, el mantenimiento de la movilidad y el asegurar una hidratación adecuada.

A pesar que el manejo farmacológico se desenvuelve de forma alentadora, las implicaciones pronósticas relacionadas con la hipercalcemia siguen siendo relativamente lamentables. Solo los pacientes para quienes es posible una terapia anticancerosa eficaz pueden esperar una supervivencia más duradera.

Es necesario prevenir o reconocer además de controlar los efectos adversos del tratamiento. El exceso de líquidos y el desequilibrio electrolítico se pueden presentar durante la terapia inicial. Las concentraciones de sodio, potasio, calcio, fosfato y magnesio séricos pueden disminuir marcadamente. Las concentraciones electrolíticas se deben observar todos los días y los signos clínicos y síntomas se deben evaluar por lo menos cada cuatro horas cuando se llevan a cabo tratamientos de hidratación o de fármacos hipocalcémicos específicos.

El control de los síntomas de hipercalcemia es crucial. La prevención de lesiones accidentales o autoinflingidas como consecuencia del estado mental alterado del paciente, es una prioridad durante el control agudo. Hasta que no disminuya el calcio sérico, pueden ser necesarias intervenciones farmacológicas adicionales para controlar la náusea, vómitos y estreñimiento.

Se debe evaluar toda exacerbación aguda o grave o la presentación de nuevos dolores en los huesos en busca de fracturas patológicas. Muchas instituciones de atención médica establecen medidas de precaución de fracturas en los pacientes con enfermedad metastásica de los huesos. Entre éstas se encuentran el manejo delicado al mover o trasladar a los pacientes y estrategias para la prevención de caídas. Se recomienda que se hagan ejercicios con pesas así como ejercicios físicos de movilidad máxima.

El apoyo terapéutico en las etapas terminales generalmente consistirá en medidas de alivio tanto para el paciente como para aquellos que le cuidan. Los cambios mentales y de comportamiento pueden ser especialmente perturbadores para los miembros de la familia.

En los pacientes con hipercalcemia, se establece un sistema de manejo que sirva de apoyo ante el delirio, la agitación o durante los cambios mentales del paciente. El tratamiento principal de la hipercalcemia o su etiología subyacente eventualmente conducirán a la resolución de los cambios en el estado mental en la mayoría de estos pacientes. Algunos pacientes presentan cambios clínicamente importantes y perturbadores del estado mental, agitación o delirio que justifican el manejo o el control (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Delirio.) La experiencia clínica avala el uso de los medicamentos neurolépticos tales como el haloperidol (0,5–5,0 mg IV u oral de 2–4 veces al día) solos o en combinación con benzodiacepinas (por ejemplo, 0,5–2,0 mg de lorazepam administrado de forma intravenosa u oral de 2–4 veces al día) son eficaces en el control de la agitación y la confusión. Esto aumenta la tranquilidad del paciente y de la familia y permite que se establezcan tratamientos primarios con mayor facilidad. El uso de benzodiacepinas en estas situaciones se debe reservar para los casos en los que la meta principal de la intervención es la sedación (y no la mejoría del estado mental).

La relación entre el estado mental y las concentraciones del calcio sérico es variable. Algunos pacientes no manifestarán mejoría alguna en el estado mental hasta pasado algunos días, una semana o más, después que las concentraciones de calcio sérico estén en el rango normal; otros mostrarán mejoría, antes que los valores de laboratorio se estabilicen.

Muchas veces, el letargo es un síntoma de presentación de la hipercalcemia. Tales pacientes son percibidos erróneamente como deprimidos por miembros de la familia (y por el personal médico en algunas ocasiones) antes de que la etiología real de los cambios en el estado mental se llegue a conocer. El diagnóstico diferencial es por lo general directo en cuanto a que muchos de estos pacientes carecerán de los síntomas cognitivos o ideacionales de un trastorno del estado de ánimo (desesperación, impotencia, anhedonia, sentimientos de culpa, inutilidad o pensamientos de suicidio) y en cambio tendrán una apariencia principalmente letárgica y apática, mientras que los exámenes formales del estado mental revelarán deficiencias cognitivas. Esta es una distinción importante a tomar ya que la introducción de drogas antidepresivas durante un episodio orgánico confuso, puede empeorar el estado de confusión.

1. Corregir la deshidratación debida a calciuresis y vómitos con hidratación por medio de solución salina isotónica por IV.
2. Prevenir o manejar el exceso de líquidos con aproximadamente 20 mg a 40 mg de un diurético como furosemida cada 12 horas.
3. Tratar la hipercalcemia con uno de los siguientes fármacos:
   • de 60 a 90 miligramos de pamidronato por vía intravenosa (IV) en un período de 2 a 24 horas.
   • cuatro unidades internacionales por kilogramo de calcitonina por vía SC o IM cada 12 horas.
   • entre 25 y 30 μg/kg de plicamicina por vía intravenosa (IV) en un período de 30 minutos.
   • 200 mg/m² de nitrato de galio por día administrado por vía intravenosa (IV) en un período de 24 horas durante cinco días consecutivos.
4. Ofrecer educación para el paciente y su familia:
   • Señales y síntomas de hipercalcemia que se deben mencionar al proveedor de atención médica:
     • Letargo.
     • Cansancio.
     • Confusión.
     • Pérdida del apetito.
     • Náusea o vómitos.
     • Estreñimiento.
     • Sed excesiva.
   • Medidas preventivas:
     • Mantener la movilidad.
     • Asegurar una hidratación adecuada.
5. Ofrecer apoyo terapéutico:
   • Protegerlo de lesiones.
   • Evitar fracturas.
   • Controlar los síntomas relacionados (por ejemplo, náuseas, vómitos y estreñimiento).
6. Manejo de los cambios del estado mental:
   • Haloperidol: 0,5 a 5 miligramos por vía IV u oral de 2 a 4 veces por día para la agitación o la confusión.
   • Benzodiacepinas como el lorazepam: 0,5 a 2 miligramos cada 4 a 6 horas según sea necesario para la sedación.

La hipercalcemia por lo general evoluciona como una complicación tardía de la neoplasia; su aparición tiene un significado pronóstico grave. Todavía no está claro, sin embargo, si la muerte está relacionada con una crisis hipercalcémica (hipercalcemia no controlada o recidivante evolutiva) o con enfermedad avanzada. En la actualidad los fármacos hipocalcémicos disponibles tienen poco efecto en la disminución de las tasas de mortalidad entre los pacientes con hipercalcemia de neoplasia maligna. Aunque hay desacuerdo entre los investigadores que han evaluado la supervivencia entre pacientes con hipercalcemia relacionada con cáncer,[59-62] se ha observado que el 50% de los pacientes con hipercalcemia mueren en un lapso de un mes y el 75% en un lapso de tres meses después que empieza el tratamiento hipocalcémico. En el mismo estudio, se encontró que los pacientes con hipercalcemia que respondieron al tratamiento antineoplásico específico presentaron una ventaja en la supervivencia ligeramente mayor sobre los que no respondieron. Entre otras variables pronósticas que mostraron una correlación con una mejor duración de supervivencia más larga, se incluyen la concentración de albúmina sérica (correlación directa), las concentraciones de calcio sérico después de tratamiento (correlación inversa) y la edad (correlación inversa).[5] En contraste con su modesto efecto en la supervivencia, se observaron tasas de respuesta marcadas pero diferenciales después de los tratamientos hipocalcémicos como un factor del tipo de síntoma. Las mejorías más substanciales se presentaron en los síntomas relacionados con las funciones renales y del sistema nervioso central (náusea, vómito y estreñimiento). Los síntomas de anorexia, malestar y cansancio mejoraron, pero de forma menos completa.[5]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre cuidados médicos de apoyo y paliativos que se realizan en los Estados Unidos para hypercalcemia of malignancy y que actualmente aceptan participantes. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, el medicamento que se utiliza, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. Warrell RP Jr: Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 1997, pp 2486-93. 
   
   
2. Bilezikian JP: Management of acute hypercalcemia. N Engl J Med 326 (18): 1196-203, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Theriault RL: Hypercalcemia of malignancy: pathophysiology and implications for treatment. Oncology (Huntingt) 7 (1): 47-50; discussion 52-5, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Mundy GR: Pathophysiology of cancer-associated hypercalcemia. Semin Oncol 17 (2 Suppl 5): 10-5, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U, et al.: Cancer-associated hypercalcemia: morbidity and mortality. Clinical experience in 126 treated patients. Ann Intern Med 112 (7): 499-504, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Ritch PS: Treatment of cancer-related hypercalcemia. Semin Oncol 17 (2 Suppl 5): 26-33, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Suki WN, Yium JJ, Von Minden M, et al.: Acute treatment of hypercalcemia with furosemide. N Engl J Med 283 (16): 836-40, 1970.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Ignoffo RJ, Tseng A: Focus on pamidronate: a biphosphonate compound for the treatment of hypercalcemia of malignancy. Hosp Formul 26 (10): 774-86, 1991. 
   
   
9. Warrell RP Jr: Etiology and current management of cancer-related hypercalcemia. Oncology (Huntingt) 6 (10): 37-43; discussion 43, 47-50, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Coleman RE: Bisphosphonate treatment of bone metastases and hypercalcemia of malignancy. Oncology (Huntingt) 5 (8): 55-60; discussion 60-2, 65, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. McCloskey EV, Yates AJ, Beneton MN, et al.: Comparative effects of intravenous diphosphonates on calcium and skeletal metabolism in man. Bone 8 (Suppl 1): S35-41, 1987.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Mautalen C, Gonzalez D, Blumenfeld EL, et al.: Spontaneous fractures of uninvolved bones in patients with Paget's disease during unduly prolonged treatment with disodium etidronate (EHDP). Clin Orthop (207): 150-5, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Fleisch H: Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease. Drugs 42 (6): 919-44, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Fenton AJ, Gutteridge DH, Kent GN, et al.: Intravenous aminobisphosphonate in Paget's disease: clinical, biochemical, histomorphometric and radiological responses. Clin Endocrinol (Oxf) 34 (3): 197-204, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Adamson BB, Gallacher SJ, Byars J, et al.: Mineralisation defects with pamidronate therapy for Paget's disease. Lancet 342 (8885): 1459-60, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Boyce BF, Adamson BB, Gallacher SJ, et al.: Mineralisation defects after pamidronate for Paget's disease. Lancet 343 (8907): 1231-2, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Gucalp R, Ritch P, Wiernik PH, et al.: Comparative study of pamidronate disodium and etidronate disodium in the treatment of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol 10 (1): 134-42, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Novartis Pharmaceuticals Corporation.: Aredia: package insert. May 1998. 
    
    
19. Elomaa I, Blomqvist C, Porkka L, et al.: Diphosphonates for osteolytic metastases. Lancet 1 (8438): 1155-6, 1985.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Kerdudo C, Aerts I, Fattet S, et al.: Hypercalcemia and childhood cancer: a 7-year experience. J Pediatr Hematol Oncol 27 (1): 23-7, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ, et al.: Single-dose intravenous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalcemia of malignancy: comparison of 30-, 60-, and 90-mg dosages. Am J Med 95 (3): 297-304, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Burckhardt P, Thiébaud D, Perey L, et al.: Treatment of tumor-induced osteolysis by APD. Recent Results Cancer Res 116: 54-66, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Bounameaux HM, Schifferli J, Montani JP, et al.: Renal failure associated with intravenous diphosphonates. Lancet 1 (8322): 471, 1983.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Walker P, Watanabe S, Lawlor P, et al.: Subcutaneous clodronate. Lancet 348 (9023): 345-6, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Walker P, Watanabe S, Lawlor P, et al.: Subcutaneous clodronate: a study evaluating efficacy in hypercalcemia of malignancy and local toxicity. Ann Oncol 8 (9): 915-6, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Ostenstad B, Andersen OK: Disodium pamidronate versus mithramycin in the management of tumour-associated hypercalcemia. Acta Oncol 31 (8): 861-4, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Ralston SH, Gardner MD, Dryburgh FJ, et al.: Comparison of aminohydroxypropylidene diphosphonate, mithramycin, and corticosteroids/calcitonin in treatment of cancer-associated hypercalcaemia. Lancet 2 (8461): 907-10, 1985.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Thiébaud D, Jacquet AF, Burckhardt P: Fast and effective treatment of malignant hypercalcemia. Combination of suppositories of calcitonin and a single infusion of 3-amino 1-hydroxypropylidene-1-bisphosphonate. Arch Intern Med 150 (10): 2125-8, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Ralston SH, Gallacher SJ, Dryburgh FJ, et al.: Treatment of severe hypercalcaemia with mithramycin and aminohydroxypropylidene bisphosphonate. Lancet 2 (8605): 277, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Parsons V, Baum M, Self M: Effect of mithramycin on calcium and hydroxyproline metabolism in patients with malignant disease. Br Med J 1 (538): 474-7, 1967.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Kennedy BJ: Metabolic and toxic effects of mithramycin during tumor therapy. Am J Med 49 (4): 494-503, 1970.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Perlia CP, Gubisch NJ, Wolter J, et al.: Mithramycin treatment of hypercalcemia. Cancer 25 (2): 389-94, 1970.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Ashby MA, Lazarchick J: Acquired dysfibrinogenemia secondary to mithramycin toxicity. Am J Med Sci 292 (1): 53-5, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Benedetti RG, Heilman KJ 3rd, Gabow PA: Nephrotoxicity following single dose mithramycin therapy. Am J Nephrol 3 (5): 277-8, 1983 Sep-Oct.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Fillastre JP, Maitrot J, Canonne MA, et al.: Renal function and alterations in plasma electrolyte levels in normocalcaemic and hypercalaemic patients with malignant diseases, given an intravenous infusion of mithramycin. Chemotherapy 20 (5): 280-95, 1974.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Purpora D, Ahern MJ, Silverman N: Toxic epidermal necrolysis after mithramycin. N Engl J Med 299 (25): 1412, 1978.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Bashir Y, Tomson CR: Cardiac arrest associated with hypokalaemia in a patient receiving mithramycin. Postgrad Med J 64 (749): 228-9, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Ahr DJ, Scialla SJ, Kimbali DB Jr: Acquired platelet dysfunction following mithramycin therapy. Cancer 41 (2): 448-54, 1978.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Margileth DA, Smith FE, Lane M: Sudden arterial occlusion associated with mithramycin therapy. Cancer 31 (3): 708-12, 1973.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Warrell RP Jr, Murphy WK, Schulman P, et al.: A randomized double-blind study of gallium nitrate compared with etidronate for acute control of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol 9 (8): 1467-75, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Warrell RP Jr, Lovett D, Dilmanian FA, et al.: Low-dose gallium nitrate for prevention of osteolysis in myeloma: results of a pilot randomized study. J Clin Oncol 11 (12): 2443-50, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Mundy GR, Rick ME, Turcotte R, et al.: Pathogenesis of hypercalcemia in lymphosarcoma cell leukemia. Role of an osteoclast activating factor-like substance and a mechanism of action for glucocorticoid therapy. Am J Med 65 (4): 600-6, 1978.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Ralston SH, Fogelman I, Gardiner MD, et al.: Relative contribution of humoral and metastatic factors to the pathogenesis of hypercalcaemia in malignancy. Br Med J (Clin Res Ed) 288 (6428): 1405-8, 1984.  [PUBMED Abstract]
    
    
44. Potts JT: Diseases of the parathyroid gland and other hyper- and hypocalcemic disorders. In: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, et al., eds.: Principles of Internal Medicine. New York: McGraw-Hill, 1994, pp. 2151-71. 
    
    
45. Massry SG, Mueller E, Silverman AG, et al.: Inorganic phosphate treatment of hypercalcemia. Arch Intern Med 121 (4): 307-12, 1968.  [PUBMED Abstract]
    
    
46. Hebert LA, Lemann J Jr, Petersen JR, et al.: Studies of the mechanism by which phosphate infusion lowers serum calcium concentration. J Clin Invest 45 (12): 1886-94, 1966.  [PUBMED Abstract]
    
    
47. Shackney S, Hasson J: Precipitous fall in serum calcium, hypotension, and acute renal failure after intravenous phosphate therapy for hypercalcemia. Report of two cases. Ann Intern Med 66 (5): 906-16, 1967.  [PUBMED Abstract]
    
    
48. Goldsmith RS, Ingbar SH: Inorganic phosphate treatment of hypercalcemia of diverse etiologies. N Engl J Med 274 (1): 1-7, 1966.  [PUBMED Abstract]
    
    
49. Nolph KD, Stoltz M, Maher JF: Calcium free peritoneal dialysis. Treatment of vitamin D intoxication. Arch Intern Med 128 (5): 809-14, 1971.  [PUBMED Abstract]
    
    
50. Cardella CJ, Birkin BL, Rapoport A: Role of dialysis in the treatment of severe hypercalcemia: report of two cases successfully treated with hemodialysis and review of the literature. Clin Nephrol 12 (6): 285-90, 1979.  [PUBMED Abstract]
    
    
51. Schreiner GE, Teehan BP: Dialysis of poisons and drugs - annual review. Trans Am Soc Artif Intern Organs 18 (0): 563-99, 1972.  [PUBMED Abstract]
    
    
52. Stoltz ML, Nolph KD, Maher JF: Factors affecting calcium removal with calcium-free peritoneal dialysis. J Lab Clin Med 78 (3): 389-98, 1971.  [PUBMED Abstract]
    
    
53. Seyberth HW, Segre GV, Morgan JL, et al.: Prostaglandins as mediators of hypercalcemia associated with certain types of cancer. N Engl J Med 293 (25): 1278-83, 1975.  [PUBMED Abstract]
    
    
54. Seyberth HW, Segre GV, Hamet P, et al.: Characterization of the group of patients with the hypercalcemia of cancer who respond to treatment with prostaglandin synthesis inhibitors. Trans Assoc Am Physicians 89: 92-104, 1976.  [PUBMED Abstract]
    
    
55. Brenner DE, Harvey HA, Lipton A, et al.: A study of prostaglandin E2, parathormone, and response to indomethacin in patients with hypercalcemia of malignancy. Cancer 49 (3): 556-61, 1982.  [PUBMED Abstract]
    
    
56. Coombes RC, Neville AM, Bondy PK, et al.: Failure of indomethacin to reduce hypercalcemia in patients with breast cancer. Prostaglandins 12 (6): 1027-35, 1976.  [PUBMED Abstract]
    
    
57. Lad TE, Mishoulam HM, Shevrin DH, et al.: Treatment of cancer-associated hypercalcemia with cisplatin. Arch Intern Med 147 (2): 329-32, 1987.  [PUBMED Abstract]
    
    
58. List A: Malignant hypercalcemia. The choice of therapy. Arch Intern Med 151 (3): 437-8, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
59. Warrell RP Jr, Israel R, Frisone M, et al.: Gallium nitrate for acute treatment of cancer-related hypercalcemia. A randomized, double-blind comparison to calcitonin. Ann Intern Med 108 (5): 669-74, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
60. Blomqvist CP: Malignant hypercalcemia--a hospital survey. Acta Med Scand 220 (5): 455-63, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
61. Mundy GR, Martin TJ: The hypercalcemia of malignancy: pathogenesis and management. Metabolism 31 (12): 1247-77, 1982.  [PUBMED Abstract]
    
    
62. Fisken RA, Heath DA, Bold AM: Hypercalcaemia--a hospital survey. Q J Med 49 (196): 405-18, 1980 Autumn.  [PUBMED Abstract]