Infección

Infección bacteriana
Infecciones micóticas
        Candidiasis
        Infecciones no candidiásicas
Infecciones virales
        Virus herpes
        Infección viral de grupo no herpético

Las funciones múltiples de la barrera protectora relacionadas con la mucosa oral normal afectan directamente el riesgo de infección aguda. La mucosa oral normal reduce los índices de microorganismos orales que colonizan la mucosa al mudar la capa de superficie y también limita la penetración de muchos compuestos en el epitelio mediante el mantenimiento de una barrera química.[1] La función normal de las glándulas salivales fomentan la salud de la mucosa.

En el paciente con inmunidad reducida, la mucositis oral puede complicarse con infecciones. Algunos organismos específicos pueden tener una función en la regulación de las citocinas proinflamatorias a través de los productos metabólicos bacterianos como los liposacáridos. Además, los organismos orales se pueden diseminar sistémicamente en el ambiente de la mucositis oral ulcerativa y de la neutropenia profunda y prolongada.[2-5]

Tanto la flora oral autóctona como los patógenos adquiridos en el hospital se han relacionado con bacteriemia y con infecciones sistémicas. Al reducirse la cantidad absoluta de neutrófilos por debajo de 1.000/mm³ , la incidencia y gravedad de las infecciones se eleva.[6] Los pacientes con neutropenia prolongada corren mayor riesgo de presentar complicaciones infecciosas graves.[7,8] La función salival afectada puede elevar el riesgo de infección de origen oral.

Otros sitios orales, incluso la dentadura, los periápices y periodoncio, pueden también infectarse gravemente durante la mielodepresión que resulta de la dosis alta de quimioterapia.[9-12] Una revisión sistemática de las bases de datos MEDLINE/PubMed y EMBASE en busca de artículos publicados entre el primero de enero de 1990 y el 31 de diciembre de 2008 informó (partiendo de tres estudios) que la prevalencia ponderada de infección y absceso dental en los pacientes sometidos a quimioterapia fue de 5,8% (estándar de error, 0,009; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,8–9,7).[13] El tratamiento odontológico antes del inicio de la terapia citorreductora disminuye sustancialmente el riesgo de estas complicaciones infecciosas.[14-16]

Las características infecciosas del paciente de cáncer mielodeprimido han cambiado durante los tres últimos decenios. Esta epidemiología en evolución ha sido provocada por muchos factores, como el uso de regímenes antimicrobianos profilácticos y terapéuticos, así como una reducción del grado y la duración de la mielodepresión con la terapia del factor de crecimiento.[17] Los organismos grampositivos, incluso las especies viridans streptococcus y Enterococci, se relacionan con la infección sistémica de origen oral. Además, todavía preocupan los patógenos gramnegativos, entre los que figuran la Seudomonas aeruginosa, especies de Neisseria y Escherichia coli.

Los pacientes con enfermedad periodontal crónica que se han sometido a la mieloablación pueden desarrollar infecciones periodontales agudas y sus correspondientes secuelas sistémicas.[3,9-12] No se observa directamente la ulceración extensa del epitelio del surco relacionado con la enfermedad periodontal, pero puede representar una fuente de infección diseminada por una gran variedad de organismos. Es posible que los signos inflamatorios estén ocultos debido a la mielodepresión subyacente. Por lo tanto, los protocolos neutropénicos de higiene bucal que reducen la colonización microbiana de la dentición y el periodoncio resultan importantes durante la mielodepresión. Entre las terapias tópicas se incluyen las siguientes:

• Enjuagues orales con digluconato de clorhexidina al 0,12%.

• Irrigación con fármacos efervescentes (agua oxigenada) que pueden afectar la bacteria anaerobia que coloniza el alveolo periodontal.

• Remoción mecánica suave de la placa, incluso cepillado y limpieza con hilo dental.

Las infecciones de la pulpa y periapicales de origen dental pueden complicar el curso del paciente de quimioterapia.[14] Tales lesiones deben eliminarse antes del comienzo de la quimioterapia. La terapia endodóntica prequimioterapéutica debe concluir por lo menos 10 días antes de la iniciación de la quimioterapia. Los dientes con pronósticos desfavorables deben extraerse, utilizando un intervalo de 10 días como guía. Las pautas de manejo específico están detalladas en la declaración de la Conferencia de Consenso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).[14,15]

Los dispositivos prostéticos removibles que no ajusten bien pueden traumatizar la mucosa oral y aumentan el riesgo de invasión microbiana a los tejidos más profundos. Las tazas para remojar las dentaduras pueden fácilmente colonizarse con una variedad de patógenos, incluso Paeruginosa, E. coli, especies de Enterobacter, especies de Staphylococcus aureus, especies de Klebsiella y Candida albicans. Debe evaluarse las dentaduras antes de la quimioterapia y ajustarlas según sea necesario para reducir el riesgo de trauma. Las soluciones de limpieza deben cambiarse diariamente. Por lo general, las dentaduras postizas no deben emplearse cuando el paciente tiene mucositis ulcerativa y está neutropénico (es decir, un conteo de neutrófilos absoluto <500 ANC/mm³).

La candidiasis es causada característicamente por el sobrecrecimiento oportunista de C. albicans, un habitante normal de la cavidad oral en una gran proporción de individuos. Varias variables contribuyen con su expresión clínica, como la inmunosupresión inducida por medicamentos o por la enfermedad, lesión mucosítica y compromiso salival. Además, el uso de antibiótico podría alterar la flora oral, por tanto, creando un ambiente favorable para el crecimiento micótico.[18]

Una revisión sistemática indicó que la mediana de prevalencia ponderada de infección micótica oral clínica durante la quimioterapia es de 38%.[19] La forma más común de candidiasis oral de que se tiene informe en los pacientes oncológicos son las candidiasis pseudomembranosa y eritematosa.[20,21] La candidiasis pseudomembranosa por lo general puede diagnosticarse sobre la base de su apariencia clínica característica y podría estar acompañada de una sensación de ardor doloroso y cambios en el gusto. La presentación de la candidiasis eritematosa es relativamente no específica y podría necesitarse análisis de laboratorio para confirmar el diagnóstico. Podría estar acompañado de una sensación de ardor en los tejidos afectados.

Los fármacos tópicos antimicóticos orales como el enjuague de nistatina clotrimazole treches se usan con frecuencia pero parecen presentar una eficacia variable en la prevención o en el tratamiento de la infección micótica en los pacientes neutropénicos.[22,23] Los pacientes que portan prótesis dentales (es decir dentaduras postizas completas o parciales) deben quitárselas antes de usar el antifúngico oral. Las dentaduras también pueden limpiarse poniéndolas en remojo toda la noche en una solución antimicótica.

Aunque los fármacos tópicos podrían resultar útil en los casos de candidiasis oral superficial, los fármacos sistémicos se deben usar para los casos de infecciones micóticas persistentes y en pacientes con inmunodepresión significativa. El fluconazol sistémico es sumamente eficaz en la profilaxis y tratamiento de la infección micótica en la población oncológica.[19]

Hay un número creciente de organismos micóticos diferentes que están siendo relacionados con la infección oral en el paciente de cáncer con inmunidad debilitada; estos incluyen infección por especies de Aspergillus, Mucoraceae y Rhizopus.[3,23] La presentación clínica no es patognomónica; las lesiones pueden ser similares a las de otros efectos secundarios orales. La documentación microbiológica es imprescindible. La terapia sistémica tiene que instituirse rápidamente debido al alto riesgo de morbilidad y mortalidad.

Las infecciones víricas del grupo herpes, incluso aquellas producidas por lesiones orales, pueden resultar en diferentes enfermedades que oscilan entre afecciones leves y graves en pacientes que reciben tratamiento oncológico.[24] La gravedad y el impacto de estas lesiones y secuelas sistémicas se relacionan directamente con el grado de compromiso inmunitario del paciente. Las afecciones orales con comorbilidad, como mucositis o enfermedad de injerto contra huésped, pueden agravar drásticamente las lesiones orales e incrementar considerablemente la dificultad del diagnóstico.

En la mayoría de los casos, las infecciones con el virus herpes simplex (VHS), el virus varicela zóster (VVZ) y el virus de Epstein-Barr (VEB) son el resultado de la reactivación de un virus latente, mientras que las infecciones de citomegalovirus (CMV) pueden resultar de la reactivación de un virus latente o de un virus recientemente adquirido. Las infecciones virales pueden causar lesiones a la mucosa oral. La prevalencia de la infección por VHS se encontró más alta cuando había presencia de úlceras que cuando no había presencia de esta.[25]

El Mucositis Study Group (GEM) llevó a cabo una revisión sistemática de la Multinational Association of Supportive Care en la Cancer/International Society of Oral Oncology.[25] Una de las metas de esta revisión era evaluar los estudios que se condujeron desde 1989 que tomó en cuenta la prevalencia de las infecciones virales orales. El informe sobre prevalencia oral del VHS fue de 49,8% (IC 95%, 31,3–68,2%) entre pacientes neutropénicos de cáncer. La prevalencia fue mucho más baja en pacientes con cáncer de la cabeza y el cuello (CCC) que se trataron con radioterapia (0%); sin embargo, se elevó a 43,2% (IC 95%, 0–100%) en los pacientes de CCC irradiados que fueron tratados con radioterapia combinada con quimioterapia. Este hallazgo no es de sorprender ya que los pacientes neutropénicos, principalmente los pacientes con cánceres hematológicos, presentan una mayor inmunosupresión durante el tratamiento de cáncer que la que presentan otros grupos de pacientes oncológicos. Sin embargo, el añadir quimioterapia a la radioterapia convencional aumenta el riesgo de los pacientes con CCC.

Al reconocerse el aumento en el riesgo de reactivación del VHS y VVZ en los pacientes seropositivos de los que se espera una inmunodepresión profunda durante el tratamiento del cáncer, la administración profiláctica de medicamentos antivíricos ha reducido de forma drástica la incidencia de enfermedad, principalmente en pacientes que reciben quimioterapia de dosis alta y bajo tratamiento con trasplante hematopoyético de células madre (THCM). La revisión sistemática del GEM identificó una serie de ensayos aleatorizados controlados que analizaron varios protocolos profilácticos antivirus.[25] Esta concluyó que hubo un beneficio importante en el uso de aciclovir para prevenir la infección oral por VHS (a 800 mg/d).[26][Grado de comprobación: I]. Además, el análisis sistemático puntualizó que se tuvo informes de que la reactivación VHS en un clima similar de prevalencia, se recetó aciclovir o valaciclovir [27] y que la prevención de la reactivación VHS se logró en varios protocolos de dosificación (500 o 1.000 mg/d).[27]

El Centers for Disease Control and Prevention (CDC), el Infectious Diseases Society of America (IDSA), y la American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) han publicado pautas para la prevención de infecciones oportunistas en los pacientes sometidos a un THCM, lo que se ha convertido en un hito en este campo.[28,29] Este importante volumen literario presenta una perspectiva global sobre la prevención de las infecciones víricas. El CDC, IDSA, y la ASBMT concluyeron que el aciclovir como profiláctico se recomienda en todos los seropositivos al VHS que recibirán un aloinjerto. El valaciclovir en vez del aciclovir ha sido clasificado de forma moderada como preventivo eficaz del VHS en el THCM. El foscarnet fue mencionado como uno de los medicamentos que se deben evitar durante la profilaxis rutinaria para el VHS debido a que este presenta un riesgo substancial de toxicidad renal.

Estas pautas se extienden más allá de las revisiones sistemáticas GEM que no lograron mostrar suficientes pruebas (es decir en lo relacionado con las infecciones CMV, VZC y VEB) ya que las pruebas disponibles no son específicas para las infecciones con compromiso oral. Las pautas de estas tres sociedades de los EEUU son congruentes con las recomendaciones de la German Society of Hematology [30] y la European Group for Blood and Marrow Transplantation.[31]

El diagnóstico y el tratamiento temprano siguen siendo la clave del manejo terapéutico. Desafortunadamente, la literatura médica disponible [25] y las pautas del CDC y la ASBMT [28,29] no se refieren a las recomendaciones de tratamiento una vez se diagnostica una infección viral. Como en otras infecciones, el riesgo de diseminación sistémica y la morbilidad y mortalidad, aumentan conforme el grado y duración de la inmunosupresión. Las infecciones pueden ser mortales, dependiendo del grado de inmunosupresión.

Las lesiones herpéticas orales pueden variar entre el herpes labialis sistemático y la estomatitis grave con lo cual se producen ulceraciones dolorosas considerables en toda la boca. La gravedad de las lesiones aumenta drásticamente con grados crecientes de supresión inmunitaria. La incidencia de lesiones orales del VHS recurrente en los pacientes de cáncer mielodeprimidos se ha reducido considerablemente después de la presentación del aciclovir profiláctico y, los regímenes de valaciclovir.[32-34] Por otra parte, la gravedad y la duración de las lesiones reales por VHS se han reducido mediante terapias antivíricas.

Las infecciones intermitentes no son comunes pero pueden ocurrir. Si bien hay una resistencia real a los antivíricos, la infección clínica ante la terapia antivírica es más probable a raíz de una dosificación insuficiente o la absorción gastrointestinal comprometida de aciclovir oral. La presentación de valaciclovir parece haber reducido la incidencia de infecciones orales intermitentes por VHS. La terapia tópica sola por lo general no es eficaz en el paciente inmunodeprimido.

En pacientes que no están recibiendo profilaxis antivírica, las lesiones orales generalmente surgen simultáneamente con la quimioterapia o la quimiorradioterapia durante el período de supresión inmunitaria más significativo (nadir de glóbulos blancos). En forma característica, en pacientes con THCM, esto representa el período de unos pocos días previos al trasplante hasta el día 35 posterior al trasplante. El riesgo de reactivación del VHS continúa siendo mayor al normal hasta el momento de la reconstitución inmunitaria. Patrones similares de riesgo se observan en pacientes que reciben dosis alta de quimioterapia (inmunodepresora).

Las infecciones orales recidivantes por VHS que se manifiestan simultáneamente con mucositis oral inducida por la terapia oncológica pueden fomentar ulceraciones amplias confluentes de la mucosa similares clínicamente a la estomatitis herpética primaria. Como tal, la estomatitis por VHS puede confundirse con mucositis ulcerativa inducida por la terapia oncológica. El llevar a cabo cultivos víricos de las lesiones en pacientes seropositivos al VHS es esencial para el diagnóstico preciso. También puede ser útil llevar a cabo pruebas que producen resultados más rápidos, como la inmunofluorescencia directa, análisis del vial e inmunovaloración específica para el antígeno del VHS o biopsia.

A diferencia de la mielosupresión en los pacientes de cáncer, la incidencia de reactivación del VHS en pacientes sometidos a radiación de la cabeza y el cuello es muy baja.[25] Por tanto, la profilaxis para el HSV en los pacientes programados para recibir radiación a la cabeza y el cuello no es recomendable.

La infección por VVZ clásicamente se propaga por dermátomos, si bien las manifestaciones clínicas pueden modificarse en pacientes con compromiso inmunitario y se observan dermátomos múltiples o una distribución más generalizada de las lesiones. En el caso de los pacientes sometidos a dosis altas de quimioterapia, las lesiones por VVZ orofaciales se observan en general varias semanas después de la interrupción de la quimioterapia. Esto a diferencia del VHS, el cual suele ocurrir entre 2 y 3 semanas después de la discontinuidad de la quimioterapia. Por razones que no están totalmente claras, el período de riesgo aumentado para la reactivación del VVZ esencialmente se extiende desde aproximadamente 3 a 12 meses después del trasplante, con receptores de trasplantes alogénicos en mayor riesgo. Aciclovir, valaciclovir y famciclovir son los medicamentos primarios que se utilizan en el tratamiento.[35]

Las lesiones orales relacionadas con el CMV se han documentado en pacientes con compromiso inmunitario, incluso aquellos que se han sometido a un trasplante de médula.[3]

La apariencia no es patognomónica y se caracteriza por ulceraciones múltiples leves o moderadas con márgenes irregulares. La lesión inicialmente se presenta durante los primeros periodos de regeneración medular (por ejemplo, tres semanas después de interrumpirse la quimioterapia) y se caracterizan por ulceraciones no específicas pseudomembranosas cubiertas por exudado de fibrina con base granulomatosa. Los cultivos superficiales por hisopo pueden producir resultados negativos falsos, quizás debido a la propensión viral de infectar las células endoteliales y los fibroblastos con los resultantes bajos índices de virus libre.

Los cultivos analizados en frascos pueden mejorar la identificación del CMV, pero la tinción inmunohistoquímica específica al CMV de los especímenes de la biopsia sigue siendo el patrón estándar. En la actualidad, ganciclovir es el tratamiento de elección para la infección aguda por CMV. Medidas profilácticas mejoradas han reducido la incidencia de infecciones primarias y recurrentes por CMV.[36][Grado de comprobación: I][37]

El VEB se vincula con el desarrollo del tumor.[38] Por otra parte, la leucoplaquia vellosa oral se ha atribuido a la infección por el VEB en los pacientes inmunodeprimidos, como se ve en los pacientes con infección por HIV y en los pacientes con trasplante de órganos sólidos. La lesión no parece tener sin embargo, significado clínico en los que reciben quimioterapia. En contraste, los pacientes con THCM que tienen el sistema inmunitario débil durante un periodo prolongado pueden correr el riesgo de presentar linfomas en la región de la cabeza y el cuello relacionados con el VEB, especialmente cuando se usan injertos con agotamiento de células T para trasplante autógeno. Como tal, el riesgo de infección con VEB suele surgir característicamente meses después del cese de la terapia mieloablativa utilizada para el condicionamiento del trasplante.

El VEB se ha relacionado con carcinomas nasofaríngeos.[39] Después del tratamiento (quirúrgico o con radioterapia) suele observarse una disminución en el número del valor cuantitativo de anticuerpos contra el VEB; el aumento posterior en títulos puede relacionarse con la recurrencia.

Las infecciones producidas por virus no herpéticos son más comunes en pacientes con compromiso inmunitario, con un riesgo de infección aparentemente creciente con la profundidad y la duración de la supresión inmunitaria. Se han descrito las lesiones orales producidas por el adenovirus y el virus del papiloma humano (VPH) oral.[3] Con frecuencia, los pacientes que presentan lesiones cutáneas en aumento por VPH tienen lesiones orales. Estas lesiones pueden presentarse como lesiones verrucoides hiperqueratóticas o como lesiones planas semejantes a acuminata.

La restauración de la función inmunitaria suele resultar en una digresión y, posiblemente, la desaparición de las lesiones de la mucosa oral. La cirugía láser o la crioterapia se utilizan habitualmente para eliminar lesiones orales por VPH cuando es necesario por razones médicas o estéticas; las inyecciones intralesionales de interferón α pueden resultar eficaces en las lesiones recurrentes. La infección con los virus Coxsackie se pueden presentar pero por lo general se ve como algo poco frecuente. Aunque las infecciones por adenovirus se ven por lo general implicadas como causa potencial de lesiones orales, se desconoce su verdadera incidencia.[3]

1. Squier CA, Kremer MJ: Biology of oral mucosa and esophagus. J Natl Cancer Inst Monogr (29): 7-15, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Lalla RV, Brennan MT, Schubert MM: Oral complications of cancer therapy. In: Yagiela JA, Dowd FJ, Johnson BS, et al., eds.: Pharmacology and Therapeutics for Dentistry. 6th ed. St. Louis, Mo: Mosby Elsevier, 2011, pp 782-98. 
   
   
3. Schubert MM, Peterson DE: Oral complications of hematopoietic cell transplantation. In: Appelbaum FR, Forman SJ, Negrin RS, et al., eds.: Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation. 4th ed. Oxford, UK: Wiley-Blackwell, 2009, pp 1589-1607. 
   
   
4. De Pauw BE, Donnelly JP: Infections in the immunocompromised host: general principles. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds.: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practices of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone, 2000, pp 3079-90. 
   
   
5. Kennedy HF, Morrison D, Kaufmann ME, et al.: Origins of Staphylococcus epidermidis and Streptococcus oralis causing bacteraemia in a bone marrow transplant patient. J Med Microbiol 49 (4): 367-70, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Rolston KV, Bodey GP: Infections in patients with cancer. In: Holland JF, Frei E III, Bast RC Jr, et al., eds.: Cancer Medicine. 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lea & Febiger, 1993, pp 2416-41. 
   
   
7. Giamarellou H, Antoniadou A: Infectious complications of febrile leukopenia. Infect Dis Clin North Am 15 (2): 457-82, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Zambelli A, Montagna D, Da Prada GA, et al.: Evaluation of infectious complications and immune recovery following high-dose chemotherapy (HDC) and autologous peripheral blood progenitor cell transplantation (PBPC-T) in 148 breast cancer patients. Anticancer Res 22 (6B): 3701-8, 2002 Nov-Dec.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Peterson DE, Minah GE, Overholser CD, et al.: Microbiology of acute periodontal infection in myelosuppressed cancer patients. J Clin Oncol 5 (9): 1461-8, 1987.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Graber CJ, de Almeida KN, Atkinson JC, et al.: Dental health and viridans streptococcal bacteremia in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 27 (5): 537-42, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Akintoye SO, Brennan MT, Graber CJ, et al.: A retrospective investigation of advanced periodontal disease as a risk factor for septicemia in hematopoietic stem cell and bone marrow transplant recipients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 94 (5): 581-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Raber-Durlacher JE, Epstein JB, Raber J, et al.: Periodontal infection in cancer patients treated with high-dose chemotherapy. Support Care Cancer 10 (6): 466-73, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Hong CH, Napeñas JJ, Hodgson BD, et al.: A systematic review of dental disease in patients undergoing cancer therapy. Support Care Cancer 18 (8): 1007-21, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Peterson DE: Pretreatment strategies for infection prevention in chemotherapy patients. NCI Monogr (9): 61-71, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Sonis ST, Woods PD, White BA: Oral complications of cancer therapies. Pretreatment oral assessment. NCI Monogr (9): 29-32, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Peters E, Monopoli M, Woo SB, et al.: Assessment of the need for treatment of postendodontic asymptomatic periapical radiolucencies in bone marrow transplant recipients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 76 (1): 45-8, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Myers RA, Marx RE: Use of hyperbaric oxygen in postradiation head and neck surgery. NCI Monogr (9): 151-7, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Böhme A, Karthaus M, Hoelzer D: Antifungal prophylaxis in neutropenic patients with hematologic malignancies. Antibiot Chemother 50: 69-78, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Lalla RV, Latortue MC, Hong CH, et al.: A systematic review of oral fungal infections in patients receiving cancer therapy. Support Care Cancer 18 (8): 985-92, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Nicolatou-Galitis O, Athanassiadou P, Kouloulias V, et al.: Herpes simplex virus-1 (HSV-1) infection in radiation-induced oral mucositis. Support Care Cancer 14 (7): 753-62, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Nicolatou-Galitis O, Velegraki A, Sotiropoulou-Lontou A, et al.: Effect of fluconazole antifungal prophylaxis on oral mucositis in head and neck cancer patients receiving radiotherapy. Support Care Cancer 14 (1): 44-51, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Epstein JB, Vickars L, Spinelli J, et al.: Efficacy of chlorhexidine and nystatin rinses in prevention of oral complications in leukemia and bone marrow transplantation. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 73 (6): 682-9, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Ellis ME, Clink H, Ernst P, et al.: Controlled study of fluconazole in the prevention of fungal infections in neutropenic patients with haematological malignancies and bone marrow transplant recipients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 13 (1): 3-11, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Schubert MM: Oral manifestations of viral infections in immunocompromised patients. Curr Opin Dent 1 (4): 384-97, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Elad S, Zadik Y, Hewson I, et al.: A systematic review of viral infections associated with oral involvement in cancer patients: a spotlight on Herpesviridea. Support Care Cancer 18 (8): 993-1006, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Bergmann OJ, Ellermann-Eriksen S, Mogensen SC, et al.: Acyclovir given as prophylaxis against oral ulcers in acute myeloid leukaemia: randomised, double blind, placebo controlled trial. BMJ 310 (6988): 1169-72, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Warkentin DI, Epstein JB, Campbell LM, et al.: Valacyclovir versus acyclovir for HSV prophylaxisin neutropenic patients. Ann Pharmacother 36 (10): 1525-31, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Centers for Disease Control and Prevention., Infectious Disease Society of America., American Society of Blood and Marrow Transplantation.: Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. MMWR Recomm Rep 49 (RR-10): 1-125, CE1-7, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Sullivan KM, Dykewicz CA, Longworth DL, et al.: Preventing opportunistic infections after hematopoietic stem cell transplantation: the Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America, and American Society for Blood and Marrow Transplantation Practice Guidelines and beyond. Hematology Am Soc Hematol Educ Program : 392-421, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Krüger WH, Bohlius J, Cornely OA, et al.: Antimicrobial prophylaxis in allogeneic bone marrow transplantation. Guidelines of the infectious diseases working party (AGIHO) of the german society of haematology and oncology. Ann Oncol 16 (8): 1381-90, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Apperley J, Carreras E, Gluckman E, et al., eds.: The EBMT Handbook: Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Rev. ed. Paris, France: European School of Haemtology and European Group for Blood and Marrow Transplantation, 2008. Also available online. Last accessed February 27, 2013. 
    
    
32. Leflore S, Anderson PL, Fletcher CV: A risk-benefit evaluation of aciclovir for the treatment and prophylaxis of herpes simplex virus infections. Drug Saf 23 (2): 131-42, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Reusser P: Management of viral infections in immunocompromised cancer patients. Swiss Med Wkly 132 (27-28): 374-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Naesens L, De Clercq E: Recent developments in herpesvirus therapy. Herpes 8 (1): 12-6, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Jubelt B: Valacyclovir and famciclovir therapy in herpes zoster. Curr Neurol Neurosci Rep 2 (6): 477-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Burns LJ, Miller W, Kandaswamy C, et al.: Randomized clinical trial of ganciclovir vs acyclovir for prevention of cytomegalovirus antigenemia after allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant 30 (12): 945-51, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Zaia JA: Prevention of cytomegalovirus disease in hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 35 (8): 999-1004, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Kanegane H, Nomura K, Miyawaki T, et al.: Biological aspects of Epstein-Barr virus (EBV)-infected lymphocytes in chronic active EBV infection and associated malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 44 (3): 239-49, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Kumar S, Wairagkar NS, Mahanta J: Demonstration of Epstein-Barr virus antibodies in serum of patients with nasopharyngeal carcinoma. Indian J Cancer 38 (2-4): 72-5, 2001 Jun-Dec.  [PUBMED Abstract]