Etiopatogénesis

Complicaciones inducidas por la quimioterapia
Complicaciones provocadas por la radiación de la cabeza y el cuello

Las complicaciones orales relacionadas con la quimioterapia y la radioterapia para el cáncer son el resultado de interacciones complejas entre factores múltiples. Los factores contribuyentes más sobresalientes son la lesión letal y subletal de los tejidos orales, atenuación de los sistemas inmunitarios y de otros sistemas de protección, y la interferencia con el proceso normal de curación. Las causas principales pueden, entonces, atribuirse tanto a la estomatotoxicidad directa como a la estomatotoxicidad indirecta. Los efectos secundarios directos comienzan por la lesión primaria de los tejidos orales. Los indirectos son por causa de los efectos secundarios no orales que afectan secundariamente la cavidad oral, como los siguientes:

• Mielosupresión.
• Pérdida de células inmunitarias localizadas en los tejidos.
• Pérdida de constituyentes protectores salivares.

Cada vez se entienden mejor los mecanismos relacionados con las complicaciones orales. Desafortunadamente, no hay fármacos ni protocolos de eficacia universal que eviten los efectos secundarios. Sin embargo, la eliminación de infecciones dentales preexistentes, periapicales, periodontales y de las mucosas; la institución de protocolos integrados de higiene oral y la reducción de otros factores que puedan afectar la integridad de la mucosa oral (o sea, trauma físico de los tejidos orales), pueden reducir la frecuencia y gravedad de las complicaciones orales en el paciente de cáncer (para mayor información, consultar la sección Tratamiento oral y dental previo al oncológico y Tratamiento oral y dental posterior a la terapia oncológica).[1]

Las complicaciones pueden ser agudas (aparecen durante la terapia) o crónicas (aparecen meses o años después de la terapia). Por lo general, la quimioterapia contra el cáncer causa efectos secundarios agudos que se resuelven después de discontinuarse la terapia y recuperarse los tejidos lesionados. En contraste, los protocolos de radiación característicamente, además de causar efectos secundarios orales agudos, también provocan en los tejidos lesiones permanentes que producen riesgos que permanecerán durante la vida del paciente.

Los factores de riesgo de complicaciones orales (ver el Cuadro 2) se derivan del daño directo a los tejidos orales secundario a la quimioterapia y del daño indirecto debido a toxicidad regional o sistémica. Por ejemplo, la toxicidad de la mucosa oral relacionada con la terapia puede verse exacerbada por la microflora oral colonizante cuando la función inmunitaria local y sistémica está afectada simultáneamente. La frecuencia y gravedad de las complicaciones orales están directamente relacionadas con el grado y el tipo de la complicación sistémica.

La mucositis oral ulcerativa se presenta aproximadamente en 40% de los pacientes que reciben quimioterapia y aproximadamente en 50% de estos pacientes, las lesiones son graves, requiriendo intervención médica, como la modificación de la oncoterapia citotóxica. Se estima que el epitelio normal de la mucosa oral se remplaza completamente cada 9 o 16 días. La quimioterapia intensiva puede causar mucositis ulcerativa que surge inicialmente alrededor de dos semanas después de la iniciación de la quimioterapia de dosis altas.[2-4]

La quimioterapia perjudica directamente la reproducción de las células epiteliales basales; también pueden influir otros factores, como las citocinas proinflamatorias y los productos metabólicos bacterianos. La mucosa labial, la mucosa bucal, la lengua, el piso de la boca y el paladar blando se ven afectados más gravemente por la quimioterapia que los tejidos fijos altamente queratinizados, como por ejemplo, el paladar duro y las encías; esto puede deberse a que tienen una tasa más rápida de renovación de células epiteliales entre el tejido mucoso oral de riesgo alto contra el de riesgo bajo. La crioterapia tópica puede mejorar la mucositis a causa de fármacos como el fluorouracilo-5 (FU-5) al reducir la liberación vascular de estos fármacos tóxicos al epitelio oral que se está reproduciendo.[5]

Es difícil predecir si un paciente presentará mucositis basándose estrictamente en la clase de fármacos que se administran. Varios fármacos se relacionan con la propensión a lesionar la mucosa oral:

• Metotrexato.
• Doxorrubicina.
• FU-5.
• Busulfán.
• Bleomicina.
• Los complejos de coordinación de platino, como cisplatino y carboplatino.
• Diana mamaria con inhibidores de la rapamicina (mTOR) (una clase nueva de fármaco terapéutico dirigido contra el cáncer).[6,7]

Hay pruebas anecdóticas que indican que los pacientes que presentan mucositis ante un régimen terapéutico específico durante el primer ciclo, continuarán presentando mucositis durante los ciclos subsiguientes de ese régimen.

Otras complicaciones orales suelen incluir infecciones de la mucosa, la dentición, los periápices y el periodoncio. La incidencia de estas infecciones ha sido comprobada por muchos estudios.[8-11] No se han creado todavía los criterios específicos para determinar el riesgo de brotes infecciosos durante la mielodepresión. Las pautas para la evaluación abordan principalmente tanto el grado como la gravedad de la lesión crónica y si los síntomas agudos se han presentado recientemente (por ejemplo, <90 días). Sin embargo, la periodontitis asintomática crónica podría representar también un foco de complicaciones por infección sistémica ya que las bacterias, las sustancias en la pared de las células bacterianas y las citocinas inflamatorias podrían desplazarse en la circulación por medio de los focos ulcerados del epitelio.[10] Además, una higiene bucal precaria y la periodontitis parecen aumentar la prevalencia de infección pulmonar en los pacientes de riesgo alto.[12]

La resolución de la toxicidad oral, como la mucositis y la infección, coincide generalmente con la recuperación de los granulocitos. Esta relación puede, no obstante, ser temporal y no causal. Por ejemplo, la curación de la mucosa oral en el trasplante de células madre hematopoyéticas depende solo parcialmente de la tasa de injerto, especialmente de neutrófilos.

La irradiación de la cabeza y el cuello puede producir una amplia gama de complicaciones orales (consultar la lista de Complicaciones orales de la radioterapia a continuación). La mucositis oral ulcerativa es una toxicidad prácticamente generalizada a raíz de este tratamiento; hay semejanzas clínicas considerables, así como diferencias en comparación con la mucositis oral producida por la quimioterapia.[2] Además, el carácter tóxico de la mucositis oral puede aumentar mediante el uso de radiación a la cabeza y el cuello junto a la quimioterapia.

La radiación a la cabeza y el cuello puede también provocar lesiones que dan como resultado la disfunción permanente de la vasculatura, el tejido conjuntivo, las glándulas salivales, los músculos y los huesos. La pérdida de la vitalidad ósea se presenta:

• Secundaria a una lesión de los osteocitos, osteoblastos y osteoclastos.
• A partir de una hipoxia relativa debido a una reducción en el suministro vascular.

Estos cambios pueden conllevar a una necrosis de los tejidos blandos y a una osteonecrosis que resulta en una exposición del hueso, infección secundaria y dolor grave.[11]

Complicaciones orales de la radioterapia

• Complicaciones agudas:
  • Mucositis oral.
  • Infección:
    • Micótica.
    • Bacteriana.
  • Disfunción de las glándulas salivales:
    • Sialadenitis.
    • Xerostomía.
  • Disfunción del gusto.

• Complicaciones crónicas:
  • Fibrosis y atrofia de la mucosa.
  • Xerostomía.
  • Caries dentales.
  • Necrosis de los tejidos blandos.
  • Osteonecrosis.
  • Disfunción del gusto:
    • Disgeusia.
    • Ageusia.
  • Fibrosis muscular/cutánea.
  • Infecciones:
    • Micóticas.
    • Bacterianas.

A diferencia de la quimioterapia, sin embargo, la lesión por irradiación es específica al sitio anatómico; la toxicidad está localizada en los volúmenes de tejidos irradiados. El grado de lesión depende de los factores relacionados con el régimen de tratamiento, incluso el tipo de radiación utilizada, la dosis total administrada, y el tamaño y fraccionamiento del campo de irradiación. Las lesiones provocadas por la irradiación también difieren de las modificaciones producidas por la quimioterapia en que el tejido irradiado tiende a manifestar lesiones permanentes que ponen al paciente en riesgo continuo de padecer secuelas orales. Los tejidos orales entonces se dañan más fácilmente en el futuro por fármacos tóxicos y exposición a la radiación, y los mecanismos de reparación fisiológica normales se ven afectados como resultado del daño celular permanente.

1. Larson PJ, Miaskowski C, MacPhail L, et al.: The PRO-SELF Mouth Aware program: an effective approach for reducing chemotherapy-induced mucositis. Cancer Nurs 21 (4): 263-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Sonis ST: Mucositis as a biological process: a new hypothesis for the development of chemotherapy-induced stomatotoxicity. Oral Oncol 34 (1): 39-43, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Lalla RV, Brennan MT, Schubert MM: Oral complications of cancer therapy. In: Yagiela JA, Dowd FJ, Johnson BS, et al., eds.: Pharmacology and Therapeutics for Dentistry. 6th ed. St. Louis, Mo: Mosby Elsevier, 2011, pp 782-98. 
   
   
4. Schubert MM, Peterson DE: Oral complications of hematopoietic cell transplantation. In: Appelbaum FR, Forman SJ, Negrin RS, et al., eds.: Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation. 4th ed. Oxford, UK: Wiley-Blackwell, 2009, pp 1589-1607. 
   
   
5. Rocke LK, Loprinzi CL, Lee JK, et al.: A randomized clinical trial of two different durations of oral cryotherapy for prevention of 5-fluorouracil-related stomatitis. Cancer 72 (7): 2234-8, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Pilotte AP, Hohos MB, Polson KM, et al.: Managing stomatitis in patients treated with Mammalian target of rapamycin inhibitors. Clin J Oncol Nurs 15 (5): E83-9, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. de Oliveira MA, Martins E Martins F, Wang Q, et al.: Clinical presentation and management of mTOR inhibitor-associated stomatitis. Oral Oncol 47 (10): 998-1003, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Sonis ST, Peterson DE, McGuire DB, eds.: Mucosal injury in cancer patients: new strategies for research and treatment. J Natl Cancer Inst Monogr (29): 1-54, 2001. 
   
   
9. Akintoye SO, Brennan MT, Graber CJ, et al.: A retrospective investigation of advanced periodontal disease as a risk factor for septicemia in hematopoietic stem cell and bone marrow transplant recipients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 94 (5): 581-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Raber-Durlacher JE, Epstein JB, Raber J, et al.: Periodontal infection in cancer patients treated with high-dose chemotherapy. Support Care Cancer 10 (6): 466-73, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Myers RA, Marx RE: Use of hyperbaric oxygen in postradiation head and neck surgery. NCI Monogr (9): 151-7, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Paju S, Scannapieco FA: Oral biofilms, periodontitis, and pulmonary infections. Oral Dis 13 (6): 508-12, 2007.  [PUBMED Abstract]