El selpercatinib demora la progresión de los cánceres de pulmón y de tiroides medular que presentan alteraciones en el gen RET
, por Edward Winstead
El selpercatinib se dirige a las proteínas RET anormales, mientras que el cabozantinib y el vandetanib se dirigen a varias proteínas relacionadas con el cáncer, incluso las proteínas RET. En un nuevo estudio de investigación, se indica es probable que la mayor "selectividad" del selpercatinib produzca menos efectos secundarios que el cabozantinib y el vandetanib.
Por años, el medicamento de terapia dirigida selpercatinib (Retevmo) ha sido una opción de tratamiento para algunas personas con cáncer de pulmón o cáncer de tiroides cuyos tumores tienen cambios específicos en un gen llamado RET.
Pero había pocas investigaciones que comparaban el selpercatinib con otros tratamientos estándar para los tumores con cambios en RET. Ahora hay dos estudios clínicos nuevos que lograron precisamente eso. En un estudio, participaron personas con cáncer de pulmón; en el otro, participaron personas con cáncer de tiroides medular.
En ambos estudios, en comparación con otros tratamientos, el tratamiento con selpercatinib prolongó la vida de las personas antes de que el cáncer empeorara, es decir, la supervivencia sin progresión.
El selpercatinib ya se aprobó para tratar algunos tumores de pulmón y de tiroides, y para otros tumores sólidos con cambios (alteraciones) en RET, como mutaciones en el propio gen y reordenamientos que fusionan partes del gen con otro gen.
Estas mutaciones y fusiones a veces producen proteínas anormales que estimulan el crecimiento celular y causan la formación de tumores. El selpercatinib, que es una pastilla que los pacientes toman por vía oral, bloquea la actividad de las proteínas RET anormales y de las proteínas de fusión que contienen partes del gen RET.
En el estudio sobre cáncer de pulmón LIBRETTO-431, el tratamiento con selpercatinib duplicó con creces la mediana de supervivencia sin progresión en las personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado que contenía fusiones de RET, en comparación con la supervivencia de las personas que recibieron quimioterapia con pembrolizumab (Keytruda) o sin este.
Y en el estudio sobre cáncer de tiroides medular LIBRETTO-531, el selpercatinib fue superior a otras dos terapias dirigidas según varias mediciones, incluso la supervivencia sin progresión, en las personas con cáncer de tiroides medular avanzado que tenían mutaciones en RET.
Los resultados de ambos estudios se presentaron el 21 de octubre en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) en Madrid, que se publicaron al mismo tiempo en la New England Journal of Medicine (NEJM).
Debido al efecto de las alteraciones en RET en el tratamiento, varios investigadores señalaron que los hallazgos subrayan la importancia de analizar los tumores de las personas con cáncer de pulmón y cáncer de tiroides medular en el momento del diagnóstico para detectar las alteraciones en RET.
Para el cáncer de pulmón, el selpercatinib es superior a la quimioterapia con pembrolizumab o sin este
Las alteraciones en RET son raras: ocurren en menos del 1 % de la mayoría de los cánceres. Alrededor del 2 % de las personas con CPCNP tienen tumores con fusiones de RET (tumores positivos para RET).
El objetivo del estudio sobre cáncer de pulmón era definir el tratamiento de primera línea más eficaz para las personas con CPCNP avanzado que presentan una fusión de RET. Eli Lilly, el fabricante de selpercatinib, patrocinó el estudio.
Los 261 participantes del estudio se asignaron al azar para recibir tratamiento inicial con selpercatinib o quimioterapia, que es una opción de tratamiento estándar inicial. Los participantes del grupo de quimioterapia podían recibir pembrolizumab si sus médicos lo recomendaban. El estudio se diseñó para que al menos el 80 % de los participantes del grupo de quimioterapia recibieran pembrolizumab.
Sin embargo, según la publicación de los investigadores en la NEJM, no se exigió porque en estudios anteriores se había indicado que los inhibidores de puntos de control, como el pembrolizumab, "quizás tengan una eficacia limitada" para los pacientes con CPCNP que presentan una fusión de RET.
Tras una mediana de seguimiento de alrededor de 19 meses, la mediana de supervivencia sin progresión de los participantes que recibieron selpercatinib fue de 24,8 meses, en comparación con 11,2 meses para los del grupo de quimioterapia.
Los tumores se achicaron en el 84 % de los pacientes del grupo de selpercatinib, en comparación con el 65 % de los pacientes del grupo de quimioterapia, informaron los investigadores.
A partir de estos resultados, el selpercatinib se debería tener en cuenta como tratamiento inicial estándar para el CPCNP avanzado con fusión de RET, afirmó el doctor Herbert H. Loong, de la Universidad China de Hong Kong (CUHK), quien presentó los hallazgos del estudio sobre cáncer de pulmón en la reunión de la ESMO.
Durante el debate de los resultados en la reunión, Benjamin Besse, doctor y licenciado en Medicina del Centro Oncológico Gustave Roussy en Francia, explicó que la mediana de supervivencia sin progresión fue la misma (11,2 meses) para los participantes que recibieron quimioterapia con pembrolizumab y sin este.
El resultado indica que “la inmunoterapia no aporta mucho a esta población”, afirmó.
El selpercatinib tal vez achique los tumores en el encéfalo
El selpercatinib se diseñó para cruzar la barrera hematoencefálica y llegar a los tumores en el encéfalo. En estudios anteriores, se observó que el medicamento quizás era eficaz, en particular, para tratar tumores que se diseminaron al encéfalo, como suele ocurrir en el CPCNP.
En el nuevo estudio se comprobó que el selpercatinib achica los tumores encefálicos de las personas con CPCNP. En este estudio, 29 participantes tenían metástasis encefálicas medibles. Durante el estudio, estas metástasis se achicaron en el 82 % de quienes recibieron selpercatinib, en comparación con el 58 % de quienes recibieron quimioterapia.
El tiempo que transcurrió hasta que los tumores se diseminaron al encéfalo fue mayor en el grupo de selpercatinib que en el grupo de quimioterapia. Estos hallazgos indican que, en ocasiones, el selpercatinib previene o demora la formación de nuevos tumores en el encéfalo, señaló el doctor e investigador del estudio Alexander Drilon, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering.
Al igual que en estudios anteriores sobre el medicamento, los efectos secundarios más comunes del selpercatinib incluyeron hipertensión, sequedad en la boca y diarrea. Los médicos pudieron controlar la mayoría de estos efectos secundarios ajustando la dosis de selpercatinib, lo que permitió que la mayoría de los participantes continuaran recibiendo el tratamiento.
Los efectos secundarios del tratamiento llevaron a los médicos a disminuir la dosis para el 51 % de los participantes del grupo de selpercatinib, frente al 29 % de los del grupo de quimioterapia. Debido a los efectos secundarios, se abandonó el tratamiento en el 10 % de los participantes del grupo de selpercatinib y el 2 % de los del grupo de quimioterapia.
Los resultados confirman la eficacia del selpercatinib para el cáncer de tiroides medular
En los Estados Unidos, el cáncer de tiroides medular representa cerca del 2 % de los cánceres de tiroides. Alrededor del 25 % de las personas con cáncer de tiroides medular tienen una forma hereditaria de la enfermedad.
Las alteraciones en RET están presentes en casi todos los cánceres de tiroides medular hereditarios y hasta la mitad de las formas esporádicas de la enfermedad; es decir, cánceres que no son el resultado de una mutación hereditaria.
En el pasado, el cáncer de tiroides medular avanzado era mucho más difícil de tratar que otros tipos de cáncer de tiroides.
En el estudio LIBRETTO-531, se incluyó a 291 participantes con cáncer de tiroides medular con mutación en RET que no era posible extirpar mediante cirugía o que se había diseminado a otras partes del cuerpo.
Los participantes del estudio se asignaron al azar para recibir tratamiento inicial con selpercatinib o con uno de otros dos medicamentos, es decir, cabozantinib (Cabometyx) o vandetanib (Caprelsa). Estos medicamentos, que se llaman inhibidores de multicinasas, bloquean la actividad de varias proteínas relacionadas con el cáncer, incluso las proteínas RET anormales.
El cabozantinib y el vandetanib son inhibidores de RET que no son muy selectivos y causan efectos secundarios que a veces hacen que los pacientes interrumpan el tratamiento. En vista de estas limitaciones, Julien Hadoux, doctor y licenciado en Medicina, y sus colegas decidieron probar si el selpercatinib, que se diseñó para dirigirse solo a las proteínas RET, sería más eficaz que el cabozantinib o el vandetanib. Este estudio también fue patrocinado por Eli Lilly.
Luego de una mediana de seguimiento de alrededor de 1 año, la mediana de supervivencia sin progresión fue de 16,8 meses en el grupo de cabozantinib o vandetanib. Debido a que el cáncer aún no había empeorado en muchos pacientes que recibían selpercatinib, los investigadores no pudieron determinar una mediana de supervivencia sin progresión para el grupo.
Fue más probable que los participantes del grupo de selpercatinib respondieran al medicamento (es decir, que los tumores se achicaran) que los del grupo de comparación. Las tasas de respuesta al tratamiento fueron del 69 % en el grupo de selpercatinib y del 39 % en el grupo de comparación.
Las respuestas de los pacientes al selpercatinib fueron "más frecuentes, más profundas y más duraderas" que las que se observaron en las personas tratadas con cabozantinib o vandetanib, comentó el doctor Hadoux en la reunión de la ESMO.
En el grupo de selpercatinib, 23 pacientes (12 %) tuvieron una respuesta completa, lo que significa que no presentaban indicios del cáncer. En el grupo de control, 4 pacientes (4 %) tuvieron una respuesta completa.
Dirigirse con más precisión a RET produce menos efectos secundarios
Al igual que en el estudio de cáncer de pulmón, los efectos secundarios más comunes del selpercatinib en el estudio de cáncer de tiroides incluyeron presión arterial alta, sequedad en la boca y diarrea.
Los efectos secundarios del tratamiento llevaron a los médicos a disminuir la dosis en el 39 % de los pacientes del grupo de selpercatinib y en el 77 % de los pacientes del grupo de cabozantinib o vandetanib. El tratamiento se interrumpió debido a efectos secundarios en alrededor del 5 % de los pacientes del grupo de selpercatinib y en el 27 % de los pacientes del grupo de cabozantinib o vandetanib.
Es probable que una mayor “selectividad” del selpercatinib para dirigirse a RET produzca menos efectos secundarios que el cabozantinib y el vandetanib, escribió el equipo de investigación.
Aunque algunos oncólogos ya usan el selpercatinib para los pacientes con cáncer de tiroides medular, los resultados del estudio "cambiarán la práctica clínica", señaló Laura Locati, doctora y licenciada en Medicina, del Istituto Nazionale dei Tumori (INT) en Milán, después de la presentación de los resultados en la reunión de la ESMO.
"Con el selpercatinib tenemos, por primera vez, un tratamiento muy activo en términos de tasa de respuesta y respuesta prolongada, y muy pocos efectos secundarios en comparación con el tratamiento habitual", añadió la doctora Locati.
¿Qué sigue en la terapia dirigida a RET?
En los Estados Unidos, las pruebas genéticas de tumores para detectar alteraciones en RET son una práctica estándar para las personas con cáncer de tiroides medular, señaló la doctora Jaydira del Rivero, del Centro de Investigación Oncológica del NCI, que estudia los cánceres endocrinos.
Según los nuevos resultados, continuó la doctora del Rivero, el selpercatinib se debería considerar el tratamiento estándar de primera línea para los pacientes con cáncer de tiroides medular que presentan alteraciones en RET.
Los resultados, añadió la doctora del Rivero, demuestran la transición “a enfoques personalizados para el tratamiento del cáncer de tiroides”.
El panorama de posibles tratamientos de los cánceres con alteraciones en RET sigue evolucionando. Los investigadores estudian el pralsetinib (Gavreto), otro inhibidor de RET muy selectivo. En los Estados Unidos, el pralsetinib se aprobó para el tratamiento del CPCNP con fusiones de RET y para el cáncer de tiroides medular con alteraciones en RET. En un estudio reciente, se observaron en el medicamento oral características de seguridad similares a las del selpercatinib y se demostró que puede tratar las metástasis encefálicas.
Mientras tanto, se están creando inhibidores de RET de última generación. Quienes trabajan en estos medicamentos, indican que un objetivo de esta investigación es crear tratamientos para los cánceres que dejaron de responder a otras terapias, incluso los inhibidores de RET de primera generación.