Iniciativa de Respuestas Excepcionales: Preguntas y respuestas
1. ¿Cuál es la finalidad de la Iniciativa de Respuestas Excepcionales?
El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) emprendió la Iniciativa de Respuestas Excepcionales (Exceptional Responders Initiative o ERI) a fin de entender la base molecular de respuestas excepcionales al tratamiento, principalmente el administrado por quimioterapia, en los pacientes con cáncer. Quienes responden excepcionalmente son pacientes que tienen una respuesta única a los tratamientos que no son efectivos en la mayoría de los otros pacientes.
Para esta iniciativa, se identificaron a aquellos que tuvieron una respuesta excepcional entre los pacientes inscritos en estudios clínicos en fase inicial en los que menos de 10 % de los pacientes respondieron a los tratamientos en estudio; los pacientes que fueron tratados con fármacos que no fueron efectivos en general para sus enfermedades; pacientes que fueron tratados en estudios clínicos en fase posterior de sustancias únicas o de combinaciones; y, aun pacientes que fueron tratados con terapias convencionales.
En este estudio se obtuvieron tejido canceroso (y tejido normal, cuando fue posible) y datos clínicos de un grupo de quienes tuvieron una respuesta excepcional y fueron analizados detalladamente. La finalidad fue determinar si algunas características moleculares del tejido canceroso pueden predecir las respuestas a los mismos fármacos o a fármacos similares. El estudio incluye también una encuesta opcional de medicinas complementarias y alternativas, cambios de estilo de vida y padecimientos médicos adicionales y sus medicamentos que puedan ayudar a aclarar la respuesta excepcional
2. ¿Pueden los investigadores y los médicos presentar casos para su revisión o consideración?
No. Para el 21 de noviembre de 2017, los objetivos de reclutamiento del estudio se habían satisfecho y el estudio está ya cerrado para inscripciones. Ya se han recibido muestras de tejido de más de 100 casos y el análisis molecular se está llevando a cabo ahora.
3. ¿Cuáles fueron los requisitos para poder entrar a este estudio?
Los pacientes que tienen respuestas excepcionales son los que satisfacen los siguientes criterios:
- Haber recibido un tratamiento en el que menos de 10 % de los pacientes presentaron una respuesta completa o una respuesta parcial prolongada (que duró 6 meses por lo menos) según los datos del estudio clínico o una extensa experiencia histórica en el contexto del tipo de tumor del paciente.
- Haber logrado una respuesta completa o una respuesta parcial de una duración de 6 meses por lo menos según lo definen los criterios en RECIST (Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos) para tumores sólidos, o de acuerdo a criterios de respuesta definidos en donde no se usan de ordinario los RECIST.
- Haber mantenido una respuesta completa o parcial tres veces más larga por lo menos que la duración mediana de la respuesta que se reporta en recursos de literatura para ese tratamiento.
También se incluyeron otros requisitos:
- Si el paciente vive aún, debe haber dado su consentimiento apropiado para investigaciones futuras en el tejido de su tumor. Si el paciente ha fallecido, su tejido puede usarse para análisis genómico, a menos que un documento anterior de consentimiento indique que el tejido no puede usarse para otras investigaciones.
- Que la muestra del tejido del tumor se haya tomado antes de la administración del medicamento que generó la respuesta excepcional. En forma ideal, se prefiere que esto sea justamente antes del tratamiento, pero se aceptará cualquier tipo de tejido extraído con anterioridad. La cantidad de tejido necesita ser una biopsia de aguja gruesa o más grande; biopsias con aguja fina no proveerán suficiente tejido para el análisis.
- Si están disponibles, se podrían someter las muestras de sangre u otras muestras biológicas a la secuenciación genómica de línea germinal (no cancerosa) para ayudar a aclarar si las anomalías moleculares que se observan en el tumor se ven también en el tejido normal (de línea germinal).
- Cuando sea posible se recogerán los antecedentes de tratamiento del tumor, siempre que este no haya incluido el medicamento que generó la respuesta excepcional.
4. Para ser elegible, ¿necesitó el paciente haber recibido tratamiento en un estudio clínico?
No. El Estudio de Respuesta Excepcional no requirió que los pacientes fueran tratados en un estudio clínico. Si el paciente recibió tratamiento en un estudio clínico, el porcentaje general de los pacientes que respondieran a la terapia debería ser de 10 % o menos de todos los pacientes (p. ej., menos de 10 % tuvieron una respuesta completa, o menos de 10 % tuvieron una respuesta parcial que duró 6 meses por lo menos). El estudio aceptó también casos de pacientes que fueron tratados con cualquier tratamiento (con excepción de tratamientos locales como cirugía y radioterapia), pero el caso debía haber tenido una respuesta documentada a ese tratamiento que no se esperaría se presentara en más de 10 % de pacientes tratados en forma similar (es decir, los mismos síntomas de la enfermedad y el mismo fármaco). Puesto que era necesario que se documentara una respuesta, esto no se aplicó en general a tratamientos adyuvantes.
5. ¿Se llevó a cabo un estudio inicial de viabilidad?
Como estudio de viabilidad, los expertos del Programa de Evaluación de Terapias de Cáncer del NCI (CTEP) buscaron en la base de datos estudios en fase 2 que cubrieron un período de 10 años (2002 a 2012) casos que habían experimentado respuestas excepcionales. Se identificaron cerca de 100 casos para demostrar que sí existían los tipos de casos necesarios para su inclusión en la Iniciativa de Respuestas Excepcionales, y que había la cantidad suficiente para poner en marcha esta iniciativa.
Los investigadores piensan que, si se obtienen buenos resultados de la secuenciación del exoma y una secuenciación profunda aplicada y secuenciación del ARNm, si es posible, de cerca de 100 casos proveerán la información suficiente acerca de la probabilidad de obtener descubrimientos prometedores. Las regiones del exoma del genoma son las regiones donde se codifican las proteínas. El tamaño de la muestra se basó en intervalos de confianza de 95 % (es decir, el cálculo es confiable en un 95 %) para diferentes medidas de viabilidad y éxito. Los investigadores han establecido también la flexibilidad suficiente para agregar más casos a través de otros medios, en caso de ser necesario. No se espera que los resultados satisfagan criterios estadísticos rigurosos pero que indiquen si es prometedora esta forma de investigación.
6. ¿Cómo se harán las pruebas moleculares?
Se aislarán el ADN y el ARN de tejidos enviados a la Iniciativa de Respuestas Excepcionales y se llevarán a cabo la secuenciación del exoma completo o la secuenciación del ARN mensajero. La secuenciación de todo el exoma se usa para analizar los exones de miles de genes en forma simultánea por medio de técnicas avanzadas de secuenciación. El exoma comprende solo 1 % del genoma humano, pero aun así incluye hasta un 85 % de las mutaciones relacionadas con enfermedades. Como instrumento de investigación, la secuenciación del exoma es una poderosa técnica de investigación que permite estudiar variaciones genéticas comunes y poco comunes que desempeñan una función en las enfermedades complejas en los seres humanos.
Los casos que tengan suficiente ácido nucleico se someterán a análisis adicionales (p. ej., secuenciación exhaustiva dirigida, secuenciación del microARN, análisis del activador de metilación, genotipificación de nucleótido único de polimorfismo o secuenciación genómica completa). Cada caso estará acompañado de comentarios con información clínica y demográfica, así como de suficiente información relacionada con el seguimiento, a fin de establecer la correlación de los perfiles moleculares con la respuesta al tratamiento. Se tendrán en cuenta tanto las muestras retrospectivas como las prospectivas.
7. ¿Hubo algún caso en particular que puso en marcha esta iniciativa?
Sí. En el caso que generó esta iniciativa, se detectaron mutaciones en los genes llamados TSC1 y NF2 que causan deficiencia en el funcionamiento (los genes son defectuosos y no producen una proteína activa) en un paciente con un tipo de cáncer de vejiga. Esta persona tuvo una respuesta completa que se prolongó por más de 2 años en un estudio clínico de everolimus, una sustancia que dirige su acción a la vía molecular regulada por los genes TSC1 y NF2. Por separado, los investigadores realizaron la secuenciación de los tumores de otras 96 personas con cáncer de vejiga de alto grado, y encontraron cinco mutaciones adicionales del gen TSC1. A continuación, realizaron la secuenciación de los tumores de 13 pacientes con cáncer de vejiga que habían recibido everolimus, y encontraron que en tres de los cuatro pacientes con mutaciones en el gen TSC1 se había detectado una reducción tumoral en respuesta a la administración de everolimus, mientras que en ocho de los nueve pacientes cuyos tumores empeoraron, no se encontró dicha mutación. Este ejemplo demuestra cómo los pacientes con respuestas excepcionales podrían ayudar a identificar anomalías moleculares novedosas, o ya conocidas, que tienen la probabilidad de predecir la respuesta a sustancias con blancos en vías biológicas de importancia.
En talleres y discusiones posteriores, fue obvio que todo lo que habían visto los médicos eran unos pocos pacientes con respuestas excepcionales.
8. ¿Cuándo estarán disponibles los datos de la caracterización molecular?
El procesamiento de los tejidos para obtener ácidos nucleicos se realizará en el centro Biospecimen Core Resource y se espera que demore aproximadamente 30 días. La caracterización por secuenciación del exoma completo (WES) que se realizará en el Centro de Secuenciación y Caracterización del Genoma (Genome Sequencing and Characterization Center), se espera que lleve 120 días. Treinta días después de que la información relevante se incluya en el centro de datos, la información estará disponible por medio de un mecanismo de acceso controlado. El acceso controlado se ofrecerá mediante la base de datos de Genotipos y Fenotipos (dbGaP). Los investigadores podrán solicitar acceso por medio de un formulario llamado Data Access Request al comité Exceptional Responders Data Access Committee a través de la base de datos dbGAP.
9. ¿En dónde puedo obtener más detalles sobre esta iniciativa?
El número del estudio es NCT02243592. Hay más información disponible en el resumen del protocolo y por medio de la División de Tratamiento y Diagnóstico de Cáncer.